1、中药联合得肤宝与达力士治疗白疕（血热证）的临床疗效及安全性评价陕西省中医医院皮肤科2014年02月10日1. 研究背景及立项依据1.1 研究背景银屑病是一种有遗传背景、与免疫反应有关的、常见的慢性炎症性皮肤病，可伴有多系统损害，少数患者可发生脓疱、关节炎或红皮病，病程慢性，易于复发，常常罹患终生。银屑病在世界各地不同人群中患病率各有差异，白人发病率较亚洲人种高，欧美发达国家患病率达 1%-3%123，在中国、日本等亚洲国家银屑病患病率相对较低 4，2007-2008 年我国 6 省市流行病学调查发现我国银屑病患病率达 0.47%，男女患病率接近 5，由于我国人口基数大，近年来人均寿命延长，患病
2、率虽然较西方国家低，但并不意味患病人数少，随着我国人口不断增加及城市化的进展，采用递推的方法计算，目前我国银屑病患者至少有 400600 万人，并呈逐年上升趋势发展。由于本病可累及皮肤、毛发、指趾甲等部位，临床表现多种多样，严重影响了患者的生活质量、身心健康及社会适应性，增加了患者及社会的经济负担，尽管多年的研究取得一定的成绩，但本病的防治至今仍未突破，所以目前银屑病仍然是我国重点防治的皮肤病之一，仍然是皮肤科研究工作者的难题。银屑病的病因及发病机制尚未阐明，近年来，越来越多的研究证明：银屑病是一种系统系疾病，可与自身免疫病、代谢综合征、心血管疾病、肿瘤及心理/精神类疾病并存。多数学者认为本病
3、与遗传、环境、免疫、感染等诸多因素相关，是在一定的遗传背景下，由 T 淋巴细胞介导的复杂免疫反应所致，涉及天然免疫、适应性免疫等复杂环节。治疗上就寻常性银屑病而言，西医主张根据病情严重度选择外用药、紫外线、维 A 酸类药物、免疫抑制剂、生物制剂等，这种治疗模式长期应用存在诸多风险，并且依然不能解决病情反复发作的问题，所以目前依然缺乏安全、疗效确切、改善复发的治疗方法。在这种现状下，中医药作为一种有效治疗手段，可以减缓皮损和瘙痒，并且安全性好、复发率低。近年来，越来越多的学者及临床医生开始重视中医或中西医结合疗法在银屑病中的治疗作用。得肤宝是一种新型复方制剂，由钙泊三醇和二丙酸倍他米松组成，钙泊
4、三醇是一种维生素 D 衍生物，具有诱导分化及抑制角化细胞的繁殖的作用，可使银屑病皮损的增生和分化异常得以纠正，二丙酸倍他米松是一种局部作用皮质类固醇，具有抗炎、止痒、血管收缩和免疫抑制的作用 67；达力士软膏为维生素 D 衍生物卡泊三醇的外用配方，临床上应用多年，能抑制表皮角质形成细胞增生和诱导其分化，具有较好的疗效及安全性 89。1.2 立项依据1.2.1 银屑病的中医药研究概况传统中医学称银屑病为“白疕” 、 “松皮癣” 、 “干癣”等，认为其发病多为内外因共同作用，内因多与血热或血虚有关，外因多与风、湿、燥相关，治疗上多从血论治。赵炳南认为本病的发病内因主要责之血热是，外因方面主要是由于
5、外受风邪或夹杂燥热之邪客于肌肤，并采用中药“内外合治”系统观察寻常型银屑病200例，其中血热型171例，血燥型29例，临床痊愈126例( 63. 0%) ，基本痊愈71例( 35. 5%) ，显效3例 ( 1. 5%)13；禤国维 16 治疗寻常型银屑病主要以清热、活血、祛风为治则，从血论治，从血热、血瘀、血虚论治，善用清热凉血，强调活血化瘀 14；王玉玺认为北方银屑病患者素体阳虚者甚多，阳虚则易感寒湿之邪，故北方患者多出现阳虚寒湿证，寒湿之邪侵犯人体必挟风邪，导致风寒束表，外寒内蕴伏热，营卫失调，毛孔闭塞，腠理不通的病机，在治疗上应遵循温补肾阳，祛寒除湿，宣肺气，发腠理，通表里，透皮肤的治疗
6、原则 15；李元文认为寻常型银屑病的辨证治疗可分为2个阶段：急性期血热毒盛，治宜清热凉血解毒，慢性期血虚血瘀血燥，治宜养血活血润燥兼以解毒，急性期宜加用活血化瘀的药物，慢性期则病久入络，治疗时更宜注重活血化瘀，病久入络，治疗需用通络散邪之法 16。1.2.2 本课题的设计思路及工作基础1.2.2.1 设计思路银屑病的临床表现各不相同，程度各异，治疗上目前只是针对银屑病复杂发病机制的某一环节，选用具有抗炎、免疫抑制、调节细胞角化等作用的外用制剂以及激素类药物进行局部治疗以及光（化学）疗法和系统疗法，各种疗法的组合为银屑病的治疗提供了许多个性化的治疗方式，但是，目前现有的治疗方法似乎还不足以完全控
7、制银屑病，每种治疗药物及方法都有其优点和缺点，长期外用激素会破坏表皮的防御功能和遗留色素沉着或色素减退斑，其他类型外用药物相对价格昂贵，因此相对患者的依从性较差，而且经济负担较重。大量临床流行病学调查证实历史悠久的直达病所作用迅速的中药外治在治疗银屑病方面具有独特的优势，而且疗效确切。通过疏通经络、调和气血、解毒化瘀、扶正祛邪等作用，改善皮肤局部症状，使之恢复正常，起到以外治内，祛邪扶正，治愈疾病的作用。而且，外治可以弥补内治的不足，避免了药物有效成分的降解，提高针对性，提高疗效，而且可以为小儿和服药不方便的患者提供治疗手段，更重要的一点是可以降低对患者肝肾功能的损害，中药大都性质温和、刺激性
8、小、用药灵活、作用迅速，不良反应少，具有简便验廉，使用安全，方法多样，适应证广，易于推广的特性，日益受到临床医生的重视，并且易于根据疾病的临床类型、严重程度、皮损的类型和部位、患者的性别和年龄等，为患者制定一个合理的治疗目标和计划，因此开发以中内医外治为主的综合治疗方案治疗寻常型银屑病是势在必行的。1.2.2.2 工作基础银屑病是我科国家临床重点专科、国家中医药管理局“十二五”重点专科优势病种之一，我科长期致力于本病的疗效提升及复发防治，具有丰富的临床经验。基于银屑病的常见性、难治性及易复发性，在临床上工作中常采用传统中医、中西医结合的方法来提高疗效及控制复发，我们发现中药内服联合中药浴的治疗
9、方法对延缓银屑病皮损复发具有明显的优势，在控制皮损面积、斑块浸润程度及瘙痒程度等方面疗效较好，银屑病成为我科优势病种，自 2013 年 3月起，我科将收治的寻常型银屑病患者纳入中医临床路径管理，分为血热证、血瘀证及血燥证三型，应用中药内服联合药浴，内外合治，取得满意的疗效。钙泊三醇倍他米松乳膏为新型复方制剂，其治疗银屑病的临床疗效及安全性报道尚不多见，卡泊三醇软膏为目前银屑病治疗的一线外用药疗效及安全性较为确切，本课题拟设计并实施开放性随机对照试验，对中医药联合得肤宝与达力士局部序贯疗法治疗寻常型银屑病的近期、远期疗效及安全性进行评价。参考文献：1 Weinstein R,Porter SB,
10、 Gelfand JM, et al.Prevalence and treatment of psoriasis in the United Kingdom.A population-based studyJ.Arch Dermatol, 2005,141:1537-1541.2 Raychaudhuri SP. Chandran V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritisJ.J Autoimmun, 2010,34:14-321.3 Farber EM. Raychaudh
11、uri SP. The prevalence of psoriasis in the worldJ.J Eur Acad Dermatol Venereol,2001, 15:16-17.4 Koo J., “Population-based epidemiologic study of psoriasis with emphasis on quality of life assessmentJ.,“ Dermatol Clin, vol. 14, pp. 485-496, 1996.5王婷琳,沈佚葳,丁晓岚,等.中国六省市银屑病流行病学调查J.中国皮肤性病学杂志, 2010, 24: 598
12、-601.6黄岚,黄琼,马莉,等.钙泊三醇倍他米松软膏外用治疗寻常型银屑病的疗效、安全性及对患者生活质量的影响J.中国新药与临床杂志 ,2013,32(6): 460-463.7何健,胡白,张弛.外用钙泊三醇倍他米松软膏和 0.05%他扎罗汀凝胶治疗斑块型银屑病的比较J. 安徽医药 , 2012,16(12): 1851-1852.8李会绒.卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病 100 例疗效观察J.吉林医药,2012,33(9):1885.9常宝珠,陈旭,任发亮,等.0.005% 卡泊三醇软膏治疗寻常型银屑病文献回顾等J. 中国中西医结合皮肤性病学杂志,2012,11(6):341-344.10北京
13、中医医院.赵炳南临床经验集.第二辑M.北京:人民卫生出版社,2006.11程喜平,查旭山.禤国维教授治疗寻常型银屑病经验介绍J.新中医,2006,38(6):7-8.12张婷婷,闫景东,杨素清.王玉玺教授从“风”论治银屑病的经验J. 时珍国医国药,2013, 24(2):460-461.13姜颖娟,徐晶玉,孙占学.李元文教授治疗皮肤性病经验J.北京中医药大学学报 (中医临床版), 2008,15(5):26-28.14赵辩.中国临床皮肤病学M,第四版 .南京:江苏科学技术出版社,2013.2. 研究目标、研究内容及技术路线2.1 研究目标通过随机对照方法对中药内服及中药浴联合得肤宝与达力士局部
14、序贯疗法治疗寻常型银屑病，评价评价其近期临床疗效及安全性，同时观察本疗法在预防寻常型银屑病复发方面的疗效，以期优化寻常性银屑病的中医药治疗方案，丰富传统疗法在银屑病防治过程中的作用，提高银屑病患者的生活质量，改善预后。2.2 研究内容(1) 应用计算机随机、西药阳性药物对照的方法设计临床试验；(2) 对中药内服及中药浴联合得肤宝与达力士局部序贯疗法治疗寻常型银屑病疗效及安全性评价；(3) 对临床试验中痊愈及显效患者进行随访，评价远期疗效；3. 研究方案3.1 研究设计类型 随机对照试验3.1.1 随机方法 运用 SAS 统计软件，按照试验组和对照组 1：1 的随机比例产生随机分组表，该表交由专
15、人妥善保管，将分组结果封藏在不透光的信封中，按照纳入病例的先后顺序分配到试验组和对照组。3.1.2 对照方法 采用基础治疗对照。3.1.3 样本量估算 78.99，取 79 例（根据查阅文献结果粗略n1=n2=1641.1+(sin-11-sin-12)2估计试验组有效率约为 90%，对照组有效率约为 70%，以 =0.05，=0.1 ，查表得 u/2=1.96，u =1.282） ，其中试验组与对照组各 79 例，共 178 例。3.2 研究对象3.2.1 诊断标准 根据中国临床皮肤病学对寻常型银屑病的诊断标准 14；3.2.2 辨证分型标准 根据中医外科学对白疕血热证的辨证标准；血热证 主
16、症：新出皮疹不断增多，迅速扩大；皮损潮红。次症：舌质红，舌苔薄白或黄；脉弦滑或数；溲黄。具备主症和 1 项及以上次症即可辨为该证型。3.2.3 纳入标准(1) 符合西医寻常型银屑病诊断标准；(2) 符合上述血热证中医辨证分型标准者；(3) 18 岁年龄70 岁，男女不限；(4) 受试者或监护人已签署知情同意书；(5) 治疗前血、尿、大便常规，肝、肾功能检查均在正常范围。3.2.4 排除标准(1) 关节型、脓疱型及红皮病型银屑病者；(2) 辨证不明确或不属于上述血热证银屑病者；(3) 试验前 2 周内曾接受系统性治疗(阿维 A、糖皮质激素、免疫抑制剂等)或光疗(UVB，PUVA)的患者；(4)
17、已知对试验药物中任何成分过敏者；(5) 妊娠或哺乳期妇女；(6) 合并心血管、脑血管、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病及精神病患者；(7) 患者拒绝签署知情同意书，或估计依从性较差，随访可能性差者；3.3 干预措施3.3.1 试验组第一阶段 (共 2 周)(1) 内服药物：半枝莲 12g，荆芥 10g，防风 10g，白鲜皮 12g，地肤子 15g，蛇床子 12g，紫草20g，蒲公英 20g，蝉蜕 10g，野菊花 20g，地丁 20g，萆薢 12g热重者加水牛角、丹皮，夹瘀者加三棱、莪术，兼血燥者加当归、鸡血藤。用法：水煎温服，150ml/次，2 次/日(2) 外用药物：中药浴药物：生地榆 30
18、g，白鲜皮 30g，威灵仙 30g，野菊花 30g，蒲公英30g，地肤子 30g，用法：水煎药浴，隔日 1 剂；早晨外用得肤宝 1 次+晚上外用达力士 1 次。第二阶段 (共 2 周)(1) 内服药物： 血热证：半枝莲 12g，荆芥 10g，防风 10g，白鲜皮 12g，地肤子 15g，蛇床子 12g，紫草 20g，蒲公英 20g，蝉蜕 10g，野菊花 20g，地丁 20g，萆薢 12g 血瘀证：生槐米 10g，生首乌 10g，生地 20g，丹皮 10g，三棱 6g，莪术6g，白芍 20g，土茯苓 30g 血燥证：当归 10g，白芍 20g，生地 20g，川芎 10g，首乌 30g，黄芪 20
19、g，荆芥 10g，防风 10g，白蒺藜 30g，生甘草 6g用法：水煎温服，150ml/次，2 次/日(2) 外用药物：中药浴：血热证：生地榆 30g，白鲜皮 30g，威灵仙 30g，野菊花 30g，蒲公英 30g，地肤子 30g 血瘀证：蒲公英 30g，威灵仙 30g，红花 30g，半枝莲 30g，紫草 30g，三棱20g，莪术 20g 血燥证：当归 30g，黄精 30g，地骨皮 30g，制首乌 30g，鸡血藤 30g，白鲜皮 30g水煎药浴，隔日 1 剂；周一至周五外用达力士早晚各 1 次+周六、日外用得肤宝早晚各 1 次。第三阶段 (共 2 周)(1) 内服药物： 血热证：半枝莲 12g
20、，荆芥 10g，防风 10g，白鲜皮 12g，地肤子 15g，蛇床子 12g，紫草 20g，蒲公英 20g，蝉蜕 10g，野菊花 20g，地丁 20g，萆薢 12g 血瘀证：生槐米 10g，生首乌 10g，生地 20g，丹皮 10g，三棱 6g，莪术6g，白芍 20g，土茯苓 30g 血燥证：当归 10g，白芍 20g，生地 20g，川芎 10g，首乌 30g，黄芪 20g，荆芥 10g，防风 10g，白蒺藜 30g，生甘草 6g用法：水煎温服，150ml/次，2 次/日(2) 外用药物：中药浴：血热证：生地榆 30g，白鲜皮 30g，威灵仙 30g，野菊花 30g，蒲公英 30g，地肤子 3
21、0g 血瘀证：蒲公英 30g，威灵仙 30g，红花 30g，半枝莲 30g，紫草 30g，三棱20g，莪术 20g 血燥证：当归 30g，黄精 30g，地骨皮 30g，制首乌 30g，鸡血藤 30g，白鲜皮 30g水煎药浴，隔日 1 剂；外用达力士早晚各一次。3.3.2 对照组第一阶段：早晨外用得肤宝 1 次+晚上外用达力士 1 次；第二阶段： 周一至周五外用达力士早晚各 1 次+周六、日外用得肤宝早晚各一次；第三阶段：外用达力士早晚各一次。3.4 观察指标包括一般资料（年龄、性别等） 、影响疗效的因素（如病程、合并疾病、治疗前用药等） 、安全性指标（如血、尿、粪常规、肝、肾功能等） 。3.5
22、 疗效测量指标主要疗效评价指标采用银屑病面积和严重程度指数(Psoriasis area and severity index, PASI)评分标准，包括皮损面积、红斑、鳞屑、浸润程度，受试者于各访视点完成病例报告表的填写，评价受试者临床症状的严重程度。次要疗效评价指标采用皮肤病学生活质量指数(DLQI)量表或儿童皮肤病学生活质量指数(CDLQI)及中医证候积分，试者于各访视点独立完成病例报告表的填写，评价受试者生活质量及中医证候的改善情况。所有受试者于初诊、治疗第 2 周、4 周、6 周复诊，记录皮损面积，红斑、鳞屑、浸润程度、计算 PASI 评分；记录中医各项证候变化、计算分值；填写DLQ
23、I 或 CDLQI 量表，计算分值；安全性检查治疗前后各 1 次，询问用药依从性，记录合并用药及不良反应。3.6 疗效评价方法主要通过 PASI 评分变化进行判定，治疗改善率计算方法：治疗改善率（治疗前 PASI 评分- 治疗后 PASI 评分）/治疗前 PASI 评分100%。临床痊愈：皮损全部消退，瘙痒症状消失，总治疗率90%；显效：皮损大部分消退，瘙痒明显减轻，60%总治疗率90%；进步：皮损部分消退，瘙痒症状有所改善，20%总治疗率60%；无效：皮损消退不明显，瘙痒未见减轻或临床症状反见恶化，总疗效率20%。3.7 随访治疗结束后，对主要测量指标、次要测量指标及治疗改善率进行统计分析，
24、对痊愈及显效受试者进行 6 个月随访，分别于治疗结束后第 1、3、6 月复诊，记录其临床症状、中医证候、生活质量评分的变化，监测血常规、尿常规，肝功能、肾功能，记录合并用药情况，分析其结果。3.8 统计方法3.8.1 统计内容包括病例分布（如各组数据分布、脱落率等） 、可比性分析（如一般资料特征、合并疾病及合并用药情况等） 、有效性分析（如主要、次要测量指标变化等）。3.8.2 统计学方法计量资料用均数、标准差、最大值、最小值、中位数、可信区间等表示；计数资料用率、构成比等表示。采用 SAS6.12 软件进行统计分析，计量资料以 表示，组内治疗前后比SX较符合正态分布时采用配对 t 检验，计数
25、资料采用配对设计的卡方检验；不符合正态分布采用配对设计的秩和检验；治疗后组间比较符合正态分布时采用两独立样本 t 检验，计数资料采卡方检验，不符合正态分布采用成组设计两样本比较的秩和检验；重复测量数据采用两因素多水平的重复测量设计方差分析。所有统计检验均采用双侧检验，P0.05 具有显著意义；4. 年度计划及预期结果2014.04.-2014.05. 完成随机对照入选病例的设计和编码，完成临床试验药物及材料的准备；2014.06-2014.12. 完成 178 例寻常型银屑病患者的入选工作；开始临床试验的观察和随访，并进行相关临床资料的搜集；2015.01-2015.03. 完成 178 例寻常型银屑病患者的临床试验及痊愈及显效患者的随访；2015.04-2015.06. 完成课题研究资料的整理总结和相关统计分析，培养研究生 2 名，发表学术论文 2-3 篇。
