1、0舌下特异性免疫治疗预防儿童特应性皮炎恶化的研究 临床试验方案 研 究 单 位： 课 题 负 责 人： 版 本 号： 修 订 日 期： 申 办 单 位： 11 研究目的研究舌下特异性免疫治疗（SLIT）预防儿童特应性皮炎恶化的作用，主要体现在：（1）SLIT对儿童特应性皮炎的临床疗效；（2）预防轻度特应性皮炎与中度特应性皮炎的恶化。（3）SLIT预防单一过敏性疾病（特应性皮炎）患者合并发展其他过敏性疾病，或者发展成其他过敏性疾病。（4）SLIT预防过敏体质的患者发展对新的过敏原致敏。2 研究背景I 型变态反应性疾病是一类全身性疾病，通常累及多个器官，常见的有变应性鼻炎、过敏性哮喘、特应性皮炎（
2、湿疹）、过敏性结膜炎等。长期以来，过敏性疾病主要采用对症药物进行治疗，患者需要长期用药。这给患者及社会带来沉重的经济负担，更值得关注的是，在长期的药物使用过程中，药物疗效下降，需要不断增加剂量。长期使用激素类药物可能影响儿童骨骼发育。目前的研究表明，过敏性疾病存在其自然进程。过敏性疾病自然进程至少存在3种形式：（1）正常的过敏进程：从特应性皮炎(湿疹)到过敏性哮喘，再到过敏性鼻炎；（2）相反的过敏进程，从过敏性哮喘到特应性皮炎（湿疹）；（3）单纯的呼吸道过敏进程，从过敏性鼻炎到过敏性哮喘，没有任何湿疹。过敏自然进程不局限于儿童，能发生在任何年龄段。如果不能有效干预，过敏性疾病可能恶化，并发展其
3、他合并症，严重影响患者的健康。单纯药物的使用并不能从根本上改变过敏性疾病的自然进程，并且随着时间的推移，由于反复发作，患者还容易出现呼吸道病理性损伤等。世界卫生组织（WHO）推荐采用综合治疗方案（对症药物治疗加上特异性免疫治疗）来治疗过敏性疾病。变应原特异性免疫治疗（Allergen Specific immunotherapy, ASIT）是WHO推荐的唯一可从根本上改变过敏性疾病自然进程的对因治疗方法。ASIT的给药途径主要有皮下注射和舌下含服两种。舌下特异性免疫治疗（Sublingual immunotherapy, SLIT ）自1986年问世以来，作为一种更为安全、有效、方便的新2型
4、给药途径，得到越来越广泛认可。考虑到特应性皮炎的特应性因素以及变应原特异性免疫治疗对过敏性疾病自然进程的干预作用，免疫治疗可能对变应原致敏诱发的特应性皮炎恶化具有预防作用。不仅如此，免疫治疗通过干预过敏性疾病的自然进程，还可能预防单一的特应性皮炎发展成多种过敏性疾病共存，或者过度成其他的过敏性疾病。免疫治疗通过阻断过敏性疾病的自然进程还可能预防过敏体征的患者发展对新变应原的致敏。然而，目前免疫治疗预防过敏性疾病的恶化以及对过敏性疾病自然进程的干预作用研究较少，国内未见相关报道。我们将从几个方研究SLIT对特应性皮炎恶化的预防作用与SLIT对过敏性疾病自然进程的干预作用：（1）SLIT对儿童特应
5、性皮炎的临床疗效；（2）预防轻度特应性皮炎与中度特应性皮炎的恶化。（3）SLIT预防单一过敏性疾病（特应性皮炎）患者合并发展其他过敏性疾病（过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎），或者发展成其他过敏性疾病。（4）SLIT预防过敏体质的患者发展对新的过敏原致敏。本研究所涉及研究药品“粉尘螨滴剂”（国药准字S20060012，商品名畅迪，生产厂商：浙江我武生物科技股份有限公司）经过中国国家食品药品监督管理局（SFDA）正式批准上市，现已经顺利完成、IV期临床研究。该药品包括5种规格，分别为畅迪1，2，3，4，5号。3 缩写词表表 1 缩略词表AE 不良事件ADR 不良反应ANOVA 协方差分析CR
6、F 病例报告表Dp 户尘螨Df 粉尘螨EC 中心伦理委员会FAS 全分析集3GCP 药物临床试验质量管理规范ICH 国际协调会议LOCF 最接近一次观察的结转M 中位数PPS 符合方案集SAE 严重不良事件Safety Set 安全分析集SCORAD 特应性皮炎评分标准SFDA 国家食品药品监督管理局sIgE 特异性免疫球蛋白 EsIgG4 特异性免疫球蛋白 G，亚型 4SIT 特异性免疫治疗SCIT 皮下特异性免疫治疗SLIT 舌下含服特异性免疫治疗SOP 标准操作规程VAS 视觉模拟评分法WHO 世界卫生组织4 研究方案4.1 研究周期入组期（12 个月）：2013 年 3 月至 2013
7、 年 12 月治疗期（24 个月）：2013 年 3 月至 2015 年 12 月4.2 研究分组 2-12 岁轻中度特应性皮炎患者(粉尘螨为主要过敏原)，患者表现为单一过敏性疾病、不合并其他过敏性疾病，男女不限，分组情况如表 2 所示。4表 2 患者分组情况组别 疾病类型 亚组 治疗方案轻度(100 例)对照组 特应性皮炎中度(100 例) 药物治疗轻度(100 例)实验组 特应性皮炎(湿疹)中度(100 例) 药物治疗+SLIT4.3 患者选择4.3.1 诊断标准定义特应性皮炎(国内既往又称为遗传过敏性皮炎、异位性皮炎)是一种常见的过敏性皮肤病。往往开始于婴幼儿，并可波及至儿童和成人。临床
8、特点是皮肤湿疹样皮疹，伴剧烈瘙痒，反复发作，严重影响患者的生活质量。诊断依据依据中华医学会皮肤性病学分会免疫学组于2008年制定的中国特应性皮炎诊疗指南。临床特点1. 分期：根据皮疹发生、发展和分布的特点，可将特应性皮炎分为婴儿期、儿童期和青少年成人期三个阶段。婴儿期(1个月2岁)，表现为婴儿湿疹(有渗出型和干燥型两种皮疹)，主要分布于两面颊、额部和头皮；儿童期(212岁)，多由婴儿期演变而来，也可以不经过婴儿期，其皮损表现为湿疹型和痒疹型，多发生于肘窝、腘窝和小腿伸侧；青少年成人期(12岁以上)，皮损形态与儿童期类似，多为局限性干燥性皮炎损害，主要发生在肘窝、腘窝、颈前等，也可发生在面部和手
9、背。2. 分型：根据特应性皮炎是否合并全身过敏性疾病，可分为单纯型和混合型：(1)单纯型仅表现为皮肤受累，无其他系统受累，又分为内源型和外源型，前者缺乏变应性证据，后者变应原特异性IgE阳性或血中IgE水平或外周血嗜酸粒细胞数增加等，内源型临床容易漏诊；(2)混合型除了累及皮肤外，还有其系统受累如过敏性哮喘和过敏性鼻炎等。5诊断标准目前国内外有多个诊断标准，指南推荐使用Williams诊断标准(见表3)。表3：特应性皮炎Williams诊断标准4.3.2 入选标准 （1）212 岁（含 2 岁和 12 岁）确诊为特应性皮炎的自愿患者，男女不限；（2）筛选及入组时的皮炎症状 SCORAD 客观评
10、分的记分在 040 分之间（含 40 分） ；（3）粉尘螨皮肤点刺试验结果根据组胺当量判定为阳性，至少+或+以上，血清检测表明主要对粉尘螨过敏，且血清检测级别2 级；（4）患者（法定监护人）有能力理解和签署知情同意书，在任何评估前获得患者的知情同意书； （5）能够依从本临床研究方案。4.3.3 排除标准（1）非尘螨主要变应原过敏者，即对春秋季花粉、德国小蠊、猫或狗动物皮毛等变应原皮肤点刺试验的反应强度大于尘螨变应原，且结果在+以上；（2）合并其他可能干扰结果评估的皮肤病患者；（3）入组前 1 周内曾服用抗组胺药物或使用外用药物治疗者。（4）入组前 4 周内曾系统使用糖皮质激素或白三烯拮抗剂或免
11、疫抑制剂者（5）入组前 4 周内曾进行 UV 治疗者；6（6）有免疫抑制疾病（如恶性肿瘤或有恶性肿瘤病史、HIV 感染史等）、自身免疫性疾病或肺结核病史者；（7）并发严重肝病（ALT 及/或 AST 在正常值上限 1.5 倍以上） 、肾功能降低（血清肌酐超过正常值上限） 、或其它严重疾病者；并发有其他过敏性疾病患者（过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎） 。（8）同时服用 受体阻滞剂者；（9）入组前 3 个月内参加过其他药物试验者；（10）入组前 3 年内曾行尘螨脱敏治疗者；（11）严重精神紊乱者；（12）研究者认为任何不适合参加临床研究的情况。 4.3.4 剔除标准 (1) 未用药或不能执行
12、脱敏给药程序的患者； (2) 无任何记录者； (3) 失随访者。 4.3.5 终止标准 (1) 在服药过程中，患者出现重度或严重不良反应（危及生命，或严重影响正常的一般性工作和生活），应终止试验；(2) 医生认为患者有必要终止本项研究。 4.4 过敏原检查 在治疗前和治疗结束后，分别对患者进行过敏原检测。 4.4.1 过敏原皮肤点刺试验方法诊断前对前臂掌侧皮肤常规处理，再进行皮肤点刺试验。在点刺试验时，必须同时用阴性对照和阳性对照进行对照试验。将阳性对照、阴性对照、变应原点刺液滴在已清洁的前臂掌侧皮肤上，每两滴间距离不小于 2cm 以防止反应红晕、风团互相融合。点刺时，绷紧皮肤，将点刺针垂直点
13、在每一液滴中，轻7压刺破皮肤，1 秒钟后将针提起弃去，使针尖下面有少量试液进入皮肤。皮肤上的残留试液，在 2-3 分钟后拭去。 4.4.2 点刺结果评定点刺后 15 分钟后读出试验结果，此间需严格观察反应情况。 根据点刺液及阳性对照所致丘疹面积比判定反应级别： 比值为阳性对照丘疹 0-25%或与阴性对照相同者为（）；比值为阳性对照丘疹 26%-50%者为（）； 比值为阳性对照丘疹 51%-100%者为（）； 比值为阳性对照丘疹 101-200%者为（）； 比值为阳性对照丘疹 200%以上者为（）。 4.4.3 点刺注意事项 （1）试验前 3 天必须停服所有抗组胺药； （2）试验前 24 小时,
14、必须停用全身性强的松10mg； （3） 试验前 1 天,不能在将行点刺试验的臂部使用可的松油膏。4.4.4 血清 sIgE 检测在治疗前、治疗 1 年和治疗后进行血清粉尘螨 sIgE、sIgG4。其中治疗前UniCap 的血清粉尘螨 sIgE 检测结果作为入组依据4.5 给药方案4.5.1 给药方法和给药剂量 入组患者中试验组给予舌下含服“粉尘螨滴剂+抗过敏药物” 进行治疗，对照组只使用药物治疗。粉尘螨滴剂的免疫治疗分为递增阶段及维持剂量阶段两个阶段。服药方法为将药物含于舌下 1-3 分钟后吞咽（儿童患者应由家长帮助操作） ，服药后 5 分钟可正常饮水或进食。药物治疗特应性皮炎参考 2008
15、年制定8的中国特应性皮炎诊疗指南。脱敏治疗用药具体方法如表 4：表 4 40 严重. 疗效判断标准治疗前积分 治疗后积分 症状/体征指标改善百分率 = 100%治疗前积分痊愈：症状/体征指标改善百分率90%；显效：症状/体征指标改善百分率60%，90%；好转：症状/体征指标改善百分率20%，60%；无效：症状/体征指标改善百分率20%或继续加重。有效率(显效病例数痊愈病例数)全部病例数100%。A.4 对症用药记分研究者需对对症用药进行记分。每使用一剂盐酸左西替利嗪、艾洛松（糠酸莫米松乳膏）或百多邦（莫匹罗星软膏）则对症用药量记 1 分；在每使用 116次 6 天疗程的克拉霉素记 2 分。A5
16、 VAS 评分VAS是基于精神物理学和生理学方面研究人体对生理现象和疾病痛苦的感性指标，能够将主观感觉与客观表现更好地联系起来。VAS评分是患者对特应性皮炎症状改善的综合评价程度的一项指标。方法是使用一把10 cm 长的移动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0” 分端和“10”分端，0 分代表无任何皮炎症状， 10分代表最大程度的皮炎症状和不适。使用时将有刻度的一面背向患者，让患者在标尺上指出代表自己症状程度的相应位置，医师根据其指出的位置评出分数。A.6 不良反应在整个免疫治疗过程中，记录每次不良反应，包括不良反应的表现和分级。免疫治疗不良反应分级A.7 依从性评价记录患者脱落的时间以及原因。A.8 并发症情况每次随访记录患者并发症情况，包括过敏性鼻炎/结膜炎、特应性皮炎/湿疹。各种17并发症的诊断参考中华医学会相应指南。
