1、1注射用洛铂在原发性肝癌 TACE 治疗中的专家共识（ 2016 版）中国医师协会介入医师分会1 背景原发性肝癌是肝脏最常见的恶性肿瘤，其中肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC ，以下简称肝癌）约占原发性肝癌的 90%，其发病率在实体瘤中处第五位，是第三位的致死性恶性肿瘤 1-2。2014 年最新的全球癌症统计数据显示，肝癌每年的新发病例和死亡病例中，发展中国家分别占 83.7%和 83.4%3。而中国更是发展中国家肝癌发病的重灾区，每年新发肝癌人数占全球人数一半以上 4。因此，肝癌是一种严重威胁我国人民生命健康的疾病。由于起病隐匿，80% 以上的肝癌患者确诊
2、时已是中晚期。根据国际权威的巴塞罗那肝癌临床分期(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)，能够早期发现并接受外科手术切除或肝移植的患者不足 20%。文献报道，即使符合米兰标准的 HCC 肝移植术后 1 年也有 10% 的复发率，HCC 直径大于 5cm 合并门脉癌栓肝移植术后 1 年的复发率更是高达 50%5。外科切除和射频消融治疗小肝癌（3cm ）术后 4 年的累计复发率分别为 56% 和 57.1%6。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE ）利用 HCC 主要由肝动脉供血的特点，通
3、过导管经肝动脉途径向肿瘤供血动脉注入化疗药物和栓塞材料，达到肿瘤缺血坏死和局部高浓度药物化疗的目的，具有疗效肯定，创伤小、可重复治疗等优点，是目前中晚期 HCC 首选的治疗方法 7-8。随机对照研究表明 TACE 能够使无法手术切除的 HCC 患者生存获益 9-10。临床试验 Meta 分析证实：TACE 可获得 15%55% 的有效率，能够将 HCC 患者的整体生存期延长 4 个月，并可明显延缓肿瘤进展，减少血管侵犯 11-13。得益于高效低毒的抗肿瘤药物不断的发展更新，TACE 术中化疗药物的选择逐渐增多，如：抗生素类、植物类、铂类等，疗效也得以进一步提升 14，第三代铂类药物洛铂就是其中
4、之一。洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，通过形成Pt-GG 和 Pt-AG 链内交叉连接来阻碍 DNA 的复制和转录过程，从而干扰肿瘤细胞周期的运行，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强、与其他铂类无交叉2耐药性及毒副作用低等优点 15-18。注射用洛铂是一种我国完全拥有自主知识产权的新型铂类抗肿瘤药物，自 2004 年上市以来已经积累了 110，000 多例肝癌患者的临床用药经验。为进一步规范、指导临床医生使用注射用洛铂，更好的为肝癌患者服务，中国医师协会介入医师分会组织全国专家，结合我国多个肝癌诊疗规范和指南制定本专家共识，以供临床实践中参考应用。2 依据2.1 洛铂具有明确的抗肝癌细胞活性体外
5、细胞实验表明洛铂对肝癌细胞株 HepG2、SMMC27721 和 Bel27402有良好的抑制作用 19。洛铂以时间依赖性方式，将 SMMC27721 阻滞在 G1 和G2/M 期； P21、P27 分子可能通过抑制 CDK4 的活性，使细胞周期阻滞在 G1期；cyclinB/CDK1、CDC25C 表达的显著下调，以及 CDK1 磷酸化水平的降低，与 G2 期阻滞有关。洛铂对肝癌细胞克隆形成的抑制作用呈现明显的剂量依赖性；在增殖抑制作用、诱导凋亡和克隆形成分析等指标上，洛铂对于多种肝癌细胞系均表现出明显的抗癌活性 20；不同的国人肝癌细胞系对洛铂的敏感性呈现明显的异质性。总体而言，洛铂对肝癌
6、细胞的敏感性高于顺铂，是治疗肝癌的有效药物。2.2 洛铂毒副作用低肝癌多合并肝硬化，部分患者肝功能失代偿。洛铂几乎不经肝脏代谢，因此不会进一步加剧肝实质的损伤。且洛铂与其他药物间的相互作用较小，可以与阿霉素/表阿霉素，5-氟尿嘧啶，丝裂霉素等化疗药物联合用药。2.3 洛铂具有良好的溶解度和 pH 值与奥沙利铂和卡铂相比，洛铂具有更好的水溶性，其溶解度高达26mg/ml。洛铂可以完全溶解于 4.5ml 欧乃派克和 0.5ml 水中，且易与碘油等药物乳化形成“油包药”微粒，便于术中经导管注射并有利于药物在病灶中充分沉积。洛铂 PH 值 6-8，接近人体正常生理 PH 值，经肝动脉导管注射不会引起动
7、脉刺激性痉挛，给药方便。以上研究结果为洛铂应用于肝癌介入治疗提供了理论依据基础。32.4 TACE 使用洛铂可显著提高生存期和降低复发率2009 年石明等 21报道了洛铂、表柔比星、丝裂霉素联合用药方案与表柔比星单药方案 TACE 治疗 HCC 患者的临床对比研究结果，单药方案的中位生存期为 5 个月，联合用药方案的中位生存期为 15.9 个月，优于单药方案组。2010年，Zhou B 等 22对肝癌原位肝移植术后复发的 28 例患者进行随机对照研究，证实洛铂栓塞化疗组有较高的有效率和较长的生存期。Wang N 等 23报道，173例肝癌患者分组研究，其中洛铂 TACE 组 90 例，总体有效
8、率为28.8%； 3、6 、9、12 个月的生存率分别为 94.4%、86.7%、80.0%、74.4%，优于吡柔比星组，后者的总体有效率为 14.9%；3、6、9、12 个月的生存率分别为90.4%、 80.7%、73.5%、 60.2%。2012 年张鹏等 24对 20 例不能手术切除的肝细胞癌患者进行洛铂联合盐酸表柔比星、丝裂霉素肝动脉热灌注化疗，然后行常规肿瘤供血动脉栓塞术，获得 55.0%的总有效率。AFP 下降大于 50% 者 8 例，其中 2 例恢复到正常水平，并得出肝动脉热灌注以洛铂为主的多种化疗药物联合肿瘤供血动脉栓塞术治疗肝细胞癌安全有效的结论。进一步证实了洛铂应用于肝癌
9、TACE 治疗安全有效，为本共识提供了更多的临床参考依据。3 适应证和禁忌证3.1 适应证（1）外科手术不能切除，或虽能手术切除，但患者不愿接受外科手术；（2）巨块型肝癌，肿瘤占整个肝脏的比例70%；（3）多发结节型肝癌；（4）肝癌手术前的减瘤治疗，以降低肿瘤分期，为手术切除创造机会；（5）肝功能 Child-Pugh 分级 A、B 级；（6）门静脉主干未完全阻塞，或虽然门静脉主干完全阻塞，但肝门有较多代偿性侧支血管形成；（7）外科手术失败，或切除术后复发的肝癌患者；（8）肝癌破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成的门静脉高压出血；（9）肝癌切除术后的预防性肝动脉灌注化疗；（10）肝癌肝移植术后复发
10、。3.2 禁忌证肝癌患者有以下情况：（1）肝功能 Child-Pugh C 级；（2）严重凝血功能4障碍，且无法纠正；（3）门静脉主干完全由癌栓阻塞，侧支血管形成少或门静脉高压伴离肝血流；（4）严重感染；（5）肿瘤全身广泛转移，预计患者生存期3 个月；（6）患者恶液质、多器官功能衰竭；（7）肿瘤占全肝的比例大于70%（若肝功能基本正常，可采用少量碘油乳剂分次栓塞） 25-26。4 使用方法(1) 动脉内灌注化疗药物后再进行动脉栓塞(栓塞剂中加或不加化疗药物） ；(2) 动脉栓塞前后分别进行化疗药物灌注（“ 三明治” 疗法） ；(3) 化疗药物与颗粒性栓塞剂混合在一起进行栓塞；(4) 单纯用碘油
11、化疗药物乳剂进行动脉栓塞或加用颗粒性栓塞剂。注射用洛铂 30mg/m2，其中以 50% 剂量先用于肿瘤供血动脉灌注化疗，另外 50%剂量与碘化油充分乳化后经导管注射到肿瘤供血动脉，最后使用栓塞颗粒行肿瘤供血动脉近端栓塞。注射用洛铂 50 mg+注射用水 2ml +造影剂 8ml 混悬，或注射用洛铂 50 mg+表柔比星 50mg +注射用水 2ml +造影剂 8ml 混悬后 +碘油 510ml 充分混匀，肿瘤供血动脉注射后以栓塞颗粒栓塞肿瘤供血动脉近端。5 介入术后处理 介入术后给予患者护肝、营养支持、止吐、镇痛等对症治疗 35d；酌情使用抗生素，静脉应用制酸药 35d；对于介入治疗后肿瘤坏死
12、所致发热，可用酚咖片或吲哚美辛等解热药物对症退热。6 小结综上所述，洛铂是我国拥有自主知识产权的第三代铂类药物，使我国肝癌患者有了更好的治疗选择。目前的临床资料显示，洛铂溶解度好、能形成稳定的“油包药”混悬颗粒、长时间放置不分层，是最适合 TACE 治疗的铂类制剂；并且 TACE 使用注射用洛铂可显著提高肝癌患者的生存期，同时并不明显增加术后并发症的发生率。但仍需多中心大样本随机对照临床研究来进一步证实其在 TACE 治疗中的安全性和有效性，专家委员会将随着研究结果的不断增多，5适时更新本共识。参与制定专家单 鸿 常 钢 崔进国 顾建平 何晓峰 黄 明 李 肖李 选 陆骊工 欧阳强 向 华 翟
13、仁友 郑传胜 庞鹏飞执笔专家单鸿 庞鹏飞参考文献1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015; 136(5):E359-86.2. Fitzmaurice C, Dicker D, Pain A, et al. The Global Burden of Cancer 2013. JAMA Oncol. 2015; 1(
14、4):505-27.3. McGuire S. World Cancer Report 2014. Geneva, Switzerland: World Health Organization, International Agency for Research on Cancer, WHO Press, 2015. Adv Nutr. 2016; 7(2):418-9.4. McGlynn KA, Petrick JL, London WT. Global epidemiology of hepatocellular carcinoma: an emphasis on demographic
15、 and regional variability. Clin Liver Dis. 2015; 19(2):223-38.5. Schwartz M, Roayaie S, Llovet J. How should patients with hepatocellular carcinoma recurrence after liver transplantation be treated? J Hepatol. 2005; 43(4):584-9.6. Pompili M, Saviano A, de Matthaeis N, et al. Long-term effectiveness
16、of resection and radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma 3 cm. Results of a multicenter Italian survey. J Hepatol. 2013; 59(1):89-97.7. Llovet JM, Real MI, Montaa X, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepat
17、ocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 359(9319):1734-9.8. Liapi E, Geschwind JF. Combination of Local Transcatheter Arterial 6Chemoembolization and Systemic Anti-Angiogenic Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer. 2012; 1(3-4):201-15.9. Llovet JM,
18、Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology. 2003; 37(2):429-42.10. Lo CM, Ngan H, Tso WK,et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carc
19、inoma. Hepatology. 2002; 35(5):1164-71.11. Wang W, Shi J, Xie WF. Transarterial chemoembolization in combination with percutaneous ablation therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Int. 2010; 30(5):741-9.12. Marelli L, Stigliano R, Triantos C, et al. Treatment outcome
20、s for hepatocellular carcinoma using chemoembolization in combination with other therapies. Cancer Treat Rev. 2006; 32(8):594-606.13. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology. 2011; 53(3):1020-2.14. Si Y, Hu X, Du H, et al. Transarterial chemoembolization for
21、 patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a retrospective study of a 5-year experience in a single institution. Hepatogastroenterology. 2013; 60(126):1405-8.15. Saris CP, van de Vaart PJ, Rietbroek RC, et al. In vitro formation of DNA adducts by cisplatin, lobaplatin and oxaliplatin in c
22、alf thymus DNA in solution and in cultured human cells. Carcinogenesis. 1996; 17(12):2763-9.16. Harstrick A, Bokemeyer C, Scharnofkse M, et al. Preclinical activity of a new platinum analogue, lobaplatin, in cisplatin-sensitive and-resistant human testicular, ovarian, and gastric carcinoma cell line
23、s. Cancer Chemother Pharmacol. 1993; 33(1):43-7.17. McKeage MJ. Lobaplatin: a new antitumour platinum drug. Expert Opin Investig Drugs. 2001; 10(1):119-28.18. Wu Q, Qin SK, Teng FM, et al. Lobaplatin arrests cell cycle progression in human 7hepatocellular carcinoma cells. J Hematol Oncol. 2010; 3:43
24、.19. 钱军 , 秦叔逵 , 杨爱珍, 等. 不同铂类药物对人肝癌细胞株抑制作用的实验研究. 临床肿瘤学杂志, 2009, 14( 5): 414-7.20. Wang Y, Zheng WL, Ma WL. Lobaplatin inhibits the proliferation of hepatollular carcinoma through p53 apoptosis axis. Hepat Mon. 2012; 12(10 HCC):e6024.21. 石 明, 陈继安 , 林小军, 等. 肝动脉栓塞化疗不同化疗方案治疗不可切除肝癌的前瞻性随机对照研究. 中国肿瘤临床, 2009
25、, 36(1): 9-13.22. Zhou B, Shan H, Zhu KS, et al. Chemoembolization with lobaplatin mixed with iodized oil for unresectable recurrent hepatocellular carcinoma after orthotopic liver transplantation. J Vasc Interv Radiol. 2010; 21(3):333-8.23. Wang N, Lv YZ, Xu AH, et al. Application of lobaplatin in
26、trans-catheter arterial chemoembolization for primary hepatic carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev. 2014; 15(2):647-50.24. 张鹏 , 李晓冰 , 任虎虎, 等. 经皮肝动脉栓塞化疗联合洛铂热灌注化疗治疗不能手术切除的肝细胞癌的近期疗效观察. 中国肿瘤临床，2013, 40(5): 284-6.25. 中华医学会中华放射学杂志编委会介入放射学组. 肝癌介入治疗规范化条例(草案). 中华放射学杂志，2001,12(35): 887-91.26. 王建华，周康荣. 肝癌综合性介入治疗规范化方案(草案). 临床放射学杂志，2002,21(7): 497-500.
