1、流感肺炎的诊断与治疗 首都医科大学附属北京地坛医院 陈志海 主任医师 教授 流感及流感肺炎 流感是人类历史上感染率最高的瘟疫之一，流感病毒以其“高变异性，容易产生新型病毒株”为特点。 新发传染病往往因出现重症病例，尤其是重症肺炎病例才被重视 20世纪人类四次流感大流行 第一次流感大流行 -“ 西班牙流感 ” 1918 1919年，首发于美国，数月内传遍全世界，两年内共出现了三次流行高潮，临床发病率高达 40%以上， 20-50岁的成人中发病率和死亡率最高。并出现多种类型的肺炎并发症，导致 2000万 5000万 人死亡。 第二次流感大流行 -“ 亚洲流感 ” 1957 1958年 ，首发于我国
2、贵州，其后散播至世界各地。全球受影响的人数占总人口的 10%至 30%，但死亡率较 1919年的流感低，约为总人口的 0.25%。流行毒株为 H2N2。 20世纪人类四次流感大流行 第三次流感大流行 -“ 香港流感 ” 1968 1969年，流感从香港开始，全球的死亡人数达 70万人，其中美国就占 3万多人。流行毒株为 H3N2。 第四次流感大流行 -“ 俄罗斯流感 ” 1977年 1月， “ 俄罗斯流感 ” 开始在美国在校学生及征募的新兵中爆发流行。至 1978年冬，其他许多国家也纷纷出现感染流行。引发此次流感流行的致病病毒为 1950年流行的 H1N1病毒株的变异体。 到目前为止，由 19
3、77年的病毒株进化出的甲型病毒 H1N1与从 1968年的流行株中产生的甲型病毒 H3N2已流行了 20多年，而且仍然在引起流感流行。 21世纪第一次流感大流行 2009年甲型 H1N1流感 甲型 H1N1流感 (原人感染猪流感 ) 是由变异后的新型甲型 H1N1流感病毒所引起的急性呼吸道传染病。 通过飞沫、气溶胶、直接接触或间接接触传播 临床主要表现为流感样症状，少数病例病情重，进展迅速，可出现病毒性肺炎，合并呼吸衰竭、多脏器功能损伤，严重者可以死亡。 禽流感病毒 目前有 血清学证据感染人类的亚型包括 H4、 H5、 H6、 H7、 H9、H10、 H11 H5N1， H7N2， H7N3，
4、 H7N7， H9N2均属于高致病性禽流感病毒 （ HPAI） 致病性最强的首推 H5N1 H7N9对禽类属于低致病性，但对人类致病性很强。 人感染 H5N1禽流感 截至 2013年 3月 12日，全球报告 H5N1病例 622例，其中 371例死亡 人感染 H7N9禽流感病毒 2013年 3月 31日，我国首次报告人感染H7N9病例。病毒基因序列研究表明：这是一个基因重组病毒 HA来与浙江鸭的禽流感 H7N3相似 NA与韩国野鸟的禽流感 H7N9相似 6个 内部片段 来自 H9N2亚型禽流感病毒 H1N1流感病毒更易与人上呼吸道上皮细胞（唾液酸 -2,6型受体为主）结合 H5N1更容易感染人
5、的下呼吸道上皮细胞（唾液酸 -2,3型受体为主）。 H7N9禽流感病毒可以同时结合唾液酸 -2,3型受体（禽流感病毒受体）和唾液酸 -2,6型受体（人流感病毒受体） 流感病毒的结合受体 H7N9感染人的能力低于 H1N1， 但强于 H5N1 H7N9的 8个基因片断中没有人类流感基因片断，而甲型H1N1流感病毒的 8个基因片断中有一个是人类流感基因片段，很容易导致人类传播。 H7N9病毒基因研究显示， H7N9的一个受体结合位点上有一个氨基酸的点突变，导致 H7N9结合人的受体，特别是人的上呼吸道上皮细胞能力比 H5N1增强了。 本市 2012年 412月流感病原学监测 重症流感的临床表现 起
6、病：流感样症状 发热、咳嗽、少痰、头痛、肌痛 重症病例 原发流感肺炎：多在病程 5 7天出现，高热 39 以上，呼吸困难、咯血痰，发生 ARDS 继发细菌肺炎：在流感肺炎同时或随后发生 MODS：脓毒症和休克、 MODS 实验室检查 血常规 WBC不高或降低、淋巴细胞减少、血小板降低 生化检查 CK、 Lac、 LDH、 ALT、 AST、 Myo、 CRP等升高 呼吸道标本 甲型流感 M抗原检测阳性 PCR 甲型流感通用引物阳性 亚型特异 HA和 NA引物阳性（ H7N9， H1N1或 H5N1) 胸部影像特征 双肺多叶的实变影或磨玻璃影 病变进展较快 H1N1入院第 1日 H1N1入院第
7、2日 人感染禽流感 H7N9的胸部 CT（病程第 7日） 胸部影像学检查 发生肺炎的患者肺内出现片状影像 重症患者病变进展迅速，呈双肺多发磨玻璃影及肺实变影像，可合并少量胸腔积液 发生 ARDS时，病变分布广泛 流感的诊断和治疗图 临床表现 流行病学 实验室检查 一个单位、地区出现大 量 上呼吸道感染病人 医院 门急诊上呼吸道 感染病人 明显增加 血常规 1.白细胞总数不高或减少 2.淋巴细胞相对增加 疑似诊断流感 排除其他疾病 疾病初期及恢复期双份 血清抗流感病毒抗体 滴度升高 4倍或以上 1.分泌物中找到病毒颗粒 2.呼吸道上皮细胞流感 病毒抗原阳性 回顾性确诊流感 1.早期抗病毒治疗 2
8、.对症治疗 3.休息 早期确诊流感 或 治疗 治疗 1.急性起病 2.全身中毒症状明显 3.可伴有轻微上呼吸道症状 中华结核和呼吸杂志 ,2002,(2):66-68 重症流感的 治疗 一般处理 隔离 对症治疗：吸氧、解热药、止咳祛痰药 抗病毒治疗 控制炎症：糖皮质激素 脏器支持 呼吸支持 循环支持 中药治疗 传播 流感是一种具有高度传染性的病毒性疾病，在咳嗽、喷嚏或交谈时通过感染性飞沫进行传播。 业已明确：在感染后数小时内，病毒即会在新宿主体内开始复制。 流感的潜伏期较短，约为 2天 ；在此期间，病毒携带者可向周围传播病毒。 早期抗病毒治疗是流感肺炎治疗的关键 病毒通过咳嗽或打喷嚏时产生的液
9、滴和微小飞沫进行传播 病毒经由鼻、口、眼部位进入体内 感染 病毒滴度在发生感染的 2天内急剧增高并达到峰值。 病毒复制的持续时间越长，可能造成的破坏越大。 流感的临床症状是病毒复制的直接结果，导致宿主细胞的死亡和细胞因子的释放。 病毒复制峰值 病毒滴度 症状严重程度 时间（天） 症状快速出现 病毒滴度及症状严重程度抗流感病毒治疗 抗体 恢复期血浆 IVIG M2离子通道阻滞剂 金刚烷胺 金刚乙胺 神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦 扎那米韦 帕拉米韦 抗流感病毒 神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦（ Oseltamivir）：口服 扎那米韦（ Zanamivir）：雾化吸入 帕拉米韦（ peramivir）：
10、静脉输注 离子通道 M2阻滞剂 金刚烷胺（ Amantadine）和金刚乙胺（ Rimantadine）对甲型流感病毒的耐药率较高 不建议单独使用 已上市的神经氨酸酶抑制剂 奥司他韦， 1999年 FDA批准上市，口服胶囊制剂 - 口服制剂，起效较慢 ； 扎那米韦， l999年 FDA批准上市，雾化吸入剂 -幼儿和老年患者顺应性差，对呼吸道粘膜刺激较大 。 帕拉米韦三水合物， 2010年日本上市， 2013年中国上市，注射剂； -唯一静脉注射药物，可快速起效，最强的抗病毒作用，减少病毒复制，控制病情发展，减少疾病危害 表 1 神经氨酸酶抑制剂的药物特点的比较（用于甲型、乙型流感） 药物 奥司他
11、韦 扎那米韦 帕拉米韦 给药途径 口服 吸入 静脉注射 清除半衰期 （ 小时 ） 7.7 3 7.7-20.8 IC50 0. 45 mol/L 0. 95 mol/L 0. 34 mol/L 代谢途径 在肝脏羧基化 肾脏排泄 肾脏排泄 肾脏排泄 适应症 1岁患者的治疗 13岁患者的预防 12岁患者的治疗 普通流感的用法 预防： 75mg， qd 7d 治疗： 75mg,bid 5d 治疗： 10mg,q12h 5d 300mg-600mg,qd 5-10d 重症流感的用法 150mg,bid 300mg-600mg,qd 治疗剂量调整 Ccr30mL时 75mg,qd 肝功能异常不需调整 肾
12、衰 （ 5天疗程不需调整 ） CRRT剂量不需调整 对哮喘 、 COPD患者无效 ，有催发哮喘的危险 帕拉米韦 帕拉米韦具有独特的亲脂性侧链的环戊烷结构，有 3个可以和流感病毒神经氨酸酶（ neuraminidase，NA）的 9个亚型结合牢固 的化学基团， 解离速度低，增强了对 NA的抑制作用。 环戊烷结构延长了半衰期，增强了抗病毒活性。 参考文献： 塩野義製薬株式会社 . 非臨床試験概括 評価 EB/OL. (2010-05-28). http:/www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/340018_6250405A1024_1_002_1F. 帕拉米韦药效学
13、 帕拉米韦的 IC50值为0.5411nmol/L，远低于奥司他韦的 114nmol/L和扎那米韦的 214nmol/L； 临床前药效学研究 帕拉米韦对甲型流感病毒 NA活性的强抑制作用 帕拉米韦对乙型流感病毒NA活性的强抑制作用 帕拉米韦的 IC50值为6.817nmol/L，远低于奥司他韦的 2879nmol/L和扎那米韦的 1446nmol/L； 对各型流感病毒均具有极强抑制作用； 抗病毒作用达其他同类产品 1600倍； H1N1-A/PR/8/34H1N1-A/WS/33H3N2-A/Kumamoto/Y5/67H3N2-A/HongKong/8/68H3N2-A/Victoria/3
14、/75H3N2-A/Osaka/7522/97H1N1-A/Kadoma/3/2006H1N1-A/SendaiH/1049/2007H3N2-A/Kadoma/1/2003H3N2-A/SendaiH/F494/2007H3N2-A/SendaiH/F570/2007帕拉米韦 1.8 1.4 0.66 0.57 0.54 0.72 1.8 2 11 3.3 2.9奥司他韦 9 5.7 1.3 1.6 1 2.1 8.3 9.1 14 4.6 3.9扎那米韦 3.8 2.6 4.2 3.9 2 5.6 7.3 9.1 14 7.4 4.60246810121416半数抑制浓度IC50/(nmo
15、l.L-1) 帕拉米韦对 季节性甲型 流感 病毒 NA活性 的抑制作用 B/Maryland/1/59 B/Lee/40B/HongKong/5/72B/Kadoma/1/2005B/SendaiH/1051/2007帕拉米韦 17 15 14 6.8 15奥司他韦 28 59 51 39 79扎那米韦 22 40 36 14 300102030405060708090半数抑制浓度IC50/(nmol.L-1 )帕拉米韦对 季节性 乙 型 流感 病毒 NA活性 的抑制作用 2007 日本国内 期 观察帕拉米韦对 单纯型甲型、乙型流感病毒感染症 的临床疗效 日本国内 期 观察帕拉米韦 对重症的甲
16、型、乙型流感病毒感染症患者的临床疗效 . 观察帕拉米韦对有产生严重并发症的 高危人群（伴有慢性呼吸疾病、糖尿病或正在服用免疫抑制剂等） 的甲型、乙型流感病毒感染症患者的临床疗效 国际多中心 期 中国国内 / 期 中国国内 期 2011 多个临床研究项目验证 成人 患者（ 18岁以上） ： 1） 一般用量为 300mg，单次静脉滴注，滴注时间丌少于 30 分钟。 2）严重并发症的患者，可用 600mg，单次静脉滴注，滴注时间 丌少于 40分钟。 3）症状严重者，可每日一次， 15天连续重复给药。另外可以根 据年龄和症状等酌情减量。 帕拉米韦临床应用剂量 儿童患者（出生至 kg17岁）： 通常情况下可以采用帕拉米韦 1日 1次，每次 10mg/kg， 30分钟以上单次静脉滴注，也可以根据病情，采用连日重复给药，丌超过 5天。每天给药量的上限为 600mg以内。
