1、制药工艺验证培训,培训纲要,第一课 第一部分：cGMP达标要求 第二部分： 原料药cGMP标准 第三部分： 验证要求,第一部分,cGMP达标要求Reqirements for cGMP Compliance,遵守cGMP要求,质量保证系统标准操作规程员工培训内审,标准操作规程,质量体系 校正 OOS 工艺偏差 稳定性项目 员工培训 内审 召回,文件控制 验证 清洗 维护 员工职责 仓储 销售,从开发到验证,开发报告用途目的产品开发历史讨论结论,验证报告用途目的方案数据结论,验证基本内容,设施确认 设备仪器确认 原料确认 分析方法验证 清洗验证 工艺验证,Specifications标准,原料
2、包材 中间检验和标准 成品检验和标准,Change Control改变控制,技术转移 场所变更 设备变更 规模变更 标准变更 工艺变更,Protocols方案,开发 验证 确认 稳定性试验,产品注册：DMF、NDAANDA,制作合格文件 预见问题进行准备 及时答复,准备FDA现场检查,系统为基础的检查原则 质量体系 设施和设备 物料 生产 包装和贴签 实验室控制,6大体系的共同特点,书面批准的规程 能够证明一直遵守书面规程 关键性的缺陷要有不合格状况来确认 员工培训资历 改变控制 意外偏差调查记录,为了满足FDA检查，工厂和6个体系必须处于“state of control受控状态”,常见的c
3、GMP问题,实验室控制 设备清洗 记录报告 工艺控制 原料 水系统,工艺验证 重新加工再加工 质保系统 稳定性 书面规程 改变控制,一些未能通过FDA检查的原因,不充分或没有方案 缺乏沟通 规程不详细 人员培训不足,FDA现场检查中最关心的领域,实验室控制 工艺控制 验证 文件,第二部分,原料药cGMP标准 （指ICH中Q7A部分）,第三部分,验证要求 Validation Requirements,新验证指南,关于药品、API在获准进入市场之前所作的确认2004.March,新验证指南,一致的批 批准前检查活动挑战性试验 批准后检查活动 最初的批次生产完成 原料药,Validation Ma
4、ster Plan 验证主计划,术语定义 组成部分 支持系统 参考文件 Protocol方案,验证主计划,术语定义 Validation验证qualification确认,验证主计划的组成要素 设施确认,空气控制 空气流动 蒸气 饮用水,真空 锅炉 气压 清洗,验证主计划的组成部分,设备确认DQIQ OQ PQ,验证主计划的组成要素,分析方法验证,验证主计划的组成要素,原料确认 API生产用水关键辅料供应商证明和资格,验证主计划的组成部分,工艺验证,验证主计划的组成部分,清洗验证清洗检验方法擦试、冲洗取样清洗规程清洗、消毒剂,验证主计划的支持系统,人员的培训 内部审计 改变控制 再验证 年度产
5、品的审核,制作验证主计划的参考文件,美国FDA指南新验证指南 March 2004联邦法典，21，210和211 April 2003工艺验证通用原则 May 1987,制作验证主计划的参考文件,ICH指南分析方法验证Q2AQ2BQ3AQ3BQ3CQ7A,验证行动计划设施确认,HVAC系统 原料储罐 空气压缩机 给水系统 清洗及微生物控制,验证行动计划设备/仪器的确认,校准、维护、操作、清洗规程 罐、混合机、搅拌机、磨粉机、压片机、灌封机 天平、HPLC、GC、分光光度计、溶出度仪、层流和通风罩,验证行动计划分析方法验证,选择性 峰纯度 准确度 精密度 重复性 重现性,检测限 定量限 线性 范
6、围 耐用性,验证行动计划原料确认,API杂质描述 供应商/生产商确认 生产用水,验证行动计划工艺验证,挑战性试验 定义清晰且具体的生产程序 过程控制 确定关键参数、物料、设备、工艺变量 稳定性数据 杂质描述,验证行动计划包装验证,清晰定义具体的包装和贴签程序 过程检查 确定关键参数 在包装容器的稳定性试验 杂质描述,验证行动计划清洗验证,设备和设施 除去残留 除去清洗剂残留 没用可见残留 使用ICH指南中的残留标准,验证行动计划再验证,什么时间？ 为什么？ 怎么做？,为达cGMP验证标准,保持QA系统符合要求 按照计划监控和更新QA系统 遵守新的法规和指南 沟通 在科学框架内使用常规去理解,制
7、药工艺验证培训,刘志锋,第二课 培训纲要,第一部分：工艺验证的定义、范围、历史 第二部分：工艺验证的通用要求 第三部分：原料药工艺验证 第四部分：验证的变更控制 第五部分：清洗验证,第一部分：工艺验证的定义、范围、历史,FDA关于工艺验证的定义工艺验证（Process Validation)就是建立一套文件化的系统，确保某具体的工艺能够稳定的生产出符合预设标准和质量的产品（FDA工艺验证指南总则1987）,验证范围,1.DQ、IQ、OQ、PQ 2.公用工程和辅助装置的确认与校正 3.分析仪器的确认与校正 4.分析方法的验证 5.产品的放大与中试 6.生产工艺验证关键工艺步骤 7.关键部分的计算
8、机系统验证 8.接触产品设备的清洗和消毒规程验证 9.有计划的进行产品和工艺的回顾性验证 10.无菌产品相关的无菌验证,实施验证的历史（一）,1.开始于19751980 无菌产品的工艺验证 “不能只通过无菌检查来保证产品的安全性” 2.发展期20世纪80至90年代 设备和关键性公用工程系统的确认 工艺验证 分析方法的验证和微生物检测方法的验证,实施验证的历史（二）,3.当前趋势 清洁验证 回顾性验证和再验证 验证的计划和管理VMP OOS和偏差处理 计算机系统 取样,第二部分,工艺验证的通用要求,工艺验证（PV）的定义与目的,定义：用文件证明生产工艺系统在其正常操作环境下能够实现预定功能 工艺
9、验证的目的 1.为系统控制提供文件化依据 2.评价生产方法 3.保证工艺产品达到标准 4.保证可靠性 5.保证产品均一,工艺验证的前提条件,HVAC、水系统、公用工程系统已经过验证合格 生产设备已完成仪器的校正、IQ、OQ 检验方法已通过验证 原辅料、内、外包装材料供应商已通过质量审计 人员已经过相关培训 标准规程、操作过程已建立,工艺验证的意义,优化操作参数 建立操作的工艺限度控制 QA和GMP部门负责检查产品特性 对设备操作参数的运行可靠性做最后的判断,验证方法,前验证 同步验证 回顾性验证 再验证,前验证（简略）,同步验证（简略）,回顾性验证收集数据至少包括的内容,主要的原辅料检验结果
10、所有的中间体、半成品及成品质量检验结果 生产过程控制检查结果 偏差调查及整改措施 设备的确认及校验情况 客户的投诉 稳定性考察,关键工艺步骤的验证,并不是所有的工艺步骤都需要验证 要将验证的重点放在关键工艺步骤上 关键步骤包括： 任何改变产品形状的步骤 所有影响产品均一性的步骤 所有影响鉴别、纯度或规格的步骤 包括延长储存的步骤,工艺验证方案的基本要求,1.重现性和规模 2.进行“最差情况”下的挑战性研究 3.验证方案应尽可能的简捷、具体 4.提供的检验报告应包括所有的信息 5.尽可能的确定关键变量和变化范围 6.具体的取样方法 7.可靠的检验方法 8.明确操作人员并进行培训 9.验证方案可以
11、采取多种形式,工艺验证应考虑,工艺生产能力 产品均一性 产品纯度 产品质量 可以适当分组,工艺验证方案的具体内容,目的 工艺描述和关键文件清单 关键工艺变量清单 研究方法 检测方法和标准 可接受标准 附件,工艺验证方案应具有以下要素,1.工艺描述 2.研究概述 3.所有的具体设备设施及其校验状态 4.需监测的变量 5.使用的物料 6.产品的生产特性、需监测的方面及检测方法 7.可接受的限度 8.时间表 9.人员职责 10.记录和评价结果的详细方法,简化的验证方案：一张纸的验证方案,目的 相关生产方法 试验次数 工艺变量 工艺范围 试验细节 取样方法 需检查或测量的性能参数 可接受标准,验证标准
12、,连三批试验的结果最低必须符合放行标准（而不是法定标准），最好能符合验证标准 验证可接受标准,三个标准的比较,法定标准,放行标准,验证标准,验证偏差,偏差调查与处理结果 如果有偏差，结果仍然被接受，必须有记录 如果有偏差，结果不能被接受，要找出工艺或检验原因 所有的偏差、解决方法应详细的记录,工艺验证报告,用BPR将工艺记录下来 对生产和最终检测结果详细总结 任何附加工作或相对于验证方案的偏移都应和解释一起记录在验证方案中 将结果和预设目标进行对照审核 在完成所有的修正或重复工作后，由负责验证的小组人作出接受拒绝验证结果的决定,常规再验证,再验证时间表 定期确认维护的控制 通常用于关键系统 高
13、压消毒柜（每年一次） 热空气烘箱 HVAC（过滤器每年一次） 无菌灌装（每六个月一次）,第三部分,原料药工艺验证,原料药工艺验证的规模要求,化学合成部分的验证规模一般为商业批量的80120 微粉处理的验证规模一般为商业批量的20200,原料药关键步骤和关键工艺参数,关键工艺步骤： *有相变的步骤 *引起化学反应的步骤 *改变温度或PH值的步骤 *多批原料的混合及引起表面积、粒度、锥密度或均匀性变化的步骤 *除去关键杂质的步骤 *引入关键杂质的步骤 关键工艺参数 包括配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压力、反应时间等,离心工艺的验证,离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能 通过增加取样,检测
14、每台离心机的工艺参数 一般离心后每机湿料至少取一个样品,检测各个项目,以证明每机离心滤饼中残留溶剂、有机杂质、无机杂质等达到要求,干燥过程的验证,通过相同位置的多次取样，测定干燥失重，用干燥失重数据来确定最佳干燥时间范围,混合时间及混合均匀性的验证,混合机的投料量可以是混合机实际容积的2080，要考察锥密度问题 通过不同时间间隔的多次取样，用过筛法测定粒度分布：应符合正态分布；或做锥密度,第四部分,验证的变更控制,变更控制,1级主要变更需要重点检测，可能还需要适当的再验证来调节变更 2级中等变更在变更后需对前几批产品进行额外检测，但不需要验证 3级次要变更不需额外检测，也不需任何验证,变更要求
15、的验证,重大的变更要求验证（原料、质量规格、分析方法、设施设备、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更等） 能够改变产品性能的变更要求验证,API工艺验证后的变更控制,下列情况需要验证： 工艺过程、合成路线、主要原料或溶剂、重要的工艺参数发生变化 主要设备更换或大修 批量大小变化 生产场地改变,第五部分,清洗验证,清洗验证方案,清洗验证方案描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洁程度、要监测和控制的参数、以及分析方法 方案要指出得到的样品的种类、如何取样、标记和清洁标准 取样程序能定量的测出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触表面，由于设备的设计和/或工艺限制，很难触及时，擦拭取
16、样就无法实施，则用淋洗法,清洗验证的标准与分析方法要求,残留物的限度是否切实可行 最有害的残留物来确定 可根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度 应采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析法,清洗验证的要求,至少做连续3批的验证 在出现以下情况时应对设备进行清洗验证。 1.新增设备使用前 2.新产品进行工艺验证的同时 3.更换产品之前 在出现以下情况是应对清洗进行再验证： 1.设备大修后；2.静止超过一定时间后，重新使用前；3.清洗方法发生重大变化；4.生产工艺发生重大变化，会引入新的杂质；5.对清洁程序的监控的数据有负面趋势,清洗验证可接受的标准,标
17、准依据：清洗验证可接受的唯一依据是ICH关于清洗验证指南；具体执行的标准可根据设备、产品的特点定出验证可接受的标准 以分析方法能检测到的水平10PPM 以生物活性的限度11000为标准,原料药清洗验证建议的标准,建议原料药的清洗验证标准采用目测法与11000法为验证标准 取样方法最好采用擦拭法 当擦拭法不适用时用淋洗法，限度可定为10PPM或11000,清洗验证方案举例（一）,封面内容：方案抬头至少包括以下内容：方案名称、文件编号、生产厂家、出厂日期、结晶罐型号、本公司设备编号、使用部门、位置。起草批准及日期：包括方案起草部门、方案审核、方案批准人的签名及日期 验证方案目录对设备进行简要概述，
18、应包括：设备名称、生产厂家、出厂日期、出厂编号、容积、本公司设备编号、房间号、主要技术参数、验证目的并说明是什么性质的验证，如新设备使用前验证、更换产品验证等,清洗验证方案举例（二）,引言：1.概述：对XX罐设计、安装位置、环境、操作、主要控制参数的描述。如：设备名称、生产厂家、出厂日期、出厂编号、容积、总内表面积、本公司设备编号、房间号2.验证目的：说明本次验证目的是为更换产品前验证或其他方面的验证3.人员职责：列出参加验证人员名单，对验证中所涉及到的各相关部门的具体人员职责予以明确规定,清洗验证方案举例（三）,文件控制：列出所使用到的相关文件及存放地点 清洗验证部位的确定：明确清洗的范围，
19、该方法应能清洗到产品接触的所有所有可能的地方。建议将设备示意图附在清洗方法后，用彩笔标出能清洗的设备及管道，便于清洗及检查,清洗验证方案举例（四）,验证的时间进度 取样位置：在图纸中用彩笔准确的标出取样部位 取样方法：详细介绍取样工具、表面取样、淋洗水取样的取样方法并予以确认,清洗验证方案举例（五）,检测方法：详细介绍总残留量检测、微生物残留、目测检查的检查方法 清洁程序和方法：清洁程序 详细描述各清洁步骤，包括：拆卸、预洗检查、清洗、淋洗、干燥、储存、装配，并附相应清洗记录 清洗方法：1.用纯化水在规定条件下的清洗；2.用清洗剂在规定条件下的清洗；3.用酸或碱液在规定条件下的清洗,清洗验证方
20、案举例（六）,可接受标准：详细列出目测检查、化学残留可接受限度、微生物残留可接受标准的具体标准 验证结论及评价：根据验证结果做出相应结论，并对验证过程进行评价，定出下次验证时间 附件：将验证中所使用的图纸、图表、记录、报告作为附件收录，以作为对验证结果的支持。附件应包括：验证过程中对所出现的偏差进行相应处置的报告 人员培训：对具体实施验证的人员进行培训，以确保能够正确按验证方案要求进行各项验证操作，并保持培训记录,清洗验证方案举例（七）,验证实施：根据验证方案要求开展各项验证工作，并保持各项验证记录 出具验证报告：验证结束后，根据验证结果及时出具验证报告，并报给验证工作负责人批准。验证报告至少包括下列内容：,清洗验证报告,XXX结晶罐清洁验证报告 编号：XXXXXX 封面内容：包括文件名称、编号、起草人、审核人、批准人及日期 验证的目的 清洗验证的范围 验证的时间（起始结束） 可接受的标准及验证的结果 结论,清洁验证的微生物要求,细菌总数计数的限度是接触药品的表面：25cfu/25非接触药品表面：100cfu/25,
