1、制药HVAC系统 验证/确认,谭宏宇 褚弘斌,,制药HVAC系统验证/确认,目 录一、GMP对HVAC系统要求 （一）GMP对生产环境洁净度基本要求1、洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求（A/B/C/D级）,并达到“静态”和 “动态”标准；2、应当对微生物进行动态监测、评估无菌生产的微生物状况；3、应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏度；4、无菌药品生产分为最终灭菌产品生产和非最终灭菌产品生产两类；5、对非无菌药品生产洁净区环境规定为D级；6、有温湿度、风速、压差、自净时间等验证/确认要求； （二）新、老版GMP相关参数比较及变化1、区域风速和换气次数比较2、HVAC洁净区控制项
2、目比较3、增加的新标准内容及要求,二、HVAC系统净化的目的 三、HVAC系统构成及原理（目录）,（一）HVAC系统构成1、系统总体构成3、空调净化组合机构成 4、空气过滤5、系统控制及净化参监控系统 （二）HVAC系统净化原理及方式1、HVAC系统送回排风净化方式2、全新风与空气循环回用方式洁净度比较3、HVAC系统与气流方式4、HVAC系统的压差要求5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制6、洁净/无菌区域空气压差及控制7、换气次数设置计算,四、HVAC系统验证/确认（目录）,（一）HVAC系统验证/确认涵盖系统全过程 （二）HVAC系统监控要点 （三）HVAC系统验证/确认内容1、设计确认（
3、DQ)2、安装确认（IQ）3、运行确认（OQ) 4、性能确认（PQ) （四） HVAC系统主要检测项目确认1、洁净区空气洁净度级别确认2、 HEPA完整性确认3、压差测试4、单向流（层流）风速测试5、室内换气次数确认检测6、自净时间确认检测7、室内气流流型确认检测五、环境气体消毒确认,前 序,HVAC通称为供热通风和空气调节，在GMP中称为空调净化系统（简称HVAC系统），是制药工厂非常重要的保证系统，它对药品能否实现安全有效目标具有重要影响。,药品生产要求及特点,要按合适的“洁净”级别条件生产和贮存 要降低污染、交叉污染及混淆、差错等 要持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品 要防止有
4、害物质对人员和环境产生危害,一、GMP对HVAC系统要求,根据药品生产要求和外部环境状况配置空调净化系统，对洁净区进行布设使用评估。应使生产和贮存（藏）区域有效通风，实现对生产全过程空气环境微粒及微生物、温湿度、压差、气流组织、自净时间和有害气体等净化参数的控制，保证药品生产环境符合要求。 生产特殊性质药品，生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品，生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品，必须采用或应当使用专用和独立的厂房、生产设施和设备专用设施（如设独立的空气净化系统）。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间
5、也应当保持适当的压差梯度。,1、洁净区的设计必须符合相应的洁净度要 求，达到“静态”和“动态”标准;无菌药品生产所需的洁净区可分为4个级别，即A级、B级、C级和D级。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s；生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准;,（一）我国GMP对生产环境洁净度基本要求,一、GMP对HVAC系统要求,中国GMP各级别空气悬浮粒子的划分标准,为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。 A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的尘粒为限度标准。 B级区
6、（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。 对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。 对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。 测试方法可参照ISO14644-1（空气洁净度等级划分）；以上标准与欧盟GMP标准相同; 培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,一、GMP对HVAC系统要求,中国GMP洁净区微生物监测的动态划分标准,单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数 4项标准与欧盟标准相同,2、应当对微生物进行动态监测、评估无菌生产的微生物状况,（一）我国GMP
7、对生产环境洁净度基本要求,一、GMP对HVAC系统要求,（一）我国GMP对生产环境洁净度基本要求,3、应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。 4、无菌药品生产按其最终去除微生物方法不同，分为最终灭菌产品生产和非最终灭菌产品生产两类。 5、对非无菌药品生产洁净区环境规定为D级。 6、温湿度要求。药品生产无特殊时，洁净室的温度范围可控制在1826，相对湿度控制在45%65%。A级和B级洁净区：2024，相对温度控制在45%60%；C级和D级洁净区：1826，相对温度控制在45%65%。,一、GMP对HVAC系统要求,1、区域风速和换气次数比较,冻干半压塞瓶的传输(B+A)；小瓶轧盖
8、: C+A；欧盟允许C+A，最低D+A,（二）新、老版GMP相关参数比较及变化,2、HVAC-洁净区控制项目比较,（二）新、老版GMP相关参数比较及变化,一、GMP对HVAC系统要求,（二）新、老版GMP相关参数比较及变化,对无菌药品实施全面质量风险管理与监测,3、增加的新标准内容/要求,一、GMP对HVAC系统要求,洁净区级别划分 静态-动态的变更，送风量加大 A区风速：国际上已统一为0.45米/秒20% 无菌生产区：将无菌万级修改为A/B； 洁净区功能的调整 冻干半压塞瓶传输(B+A)；轧盖(C+A，欧盟最低：D+A) 可能时，将更衣间进、出分开，避免交叉 无菌药品生产的监控要求 对C、D
9、级，按质量风险管理监测 受影响大的剂型：冻干、生物制品、无菌粉针,4、增加新标内容与国际国家标准的比较,国际制药工程协会（ISPE）与欧美标准的对比表,（二）新、老版GMP相关参数比较及变化,一、GMP对HVAC系统要求,国际标准化组织ISO14644-1空气洁净度等级划分,一、GMP对HVAC系统要求,各国等洁净区悬浮粒子分类系统对照表,二、HVAC系统净化目的,通过物理化学等方法，对空气中的微粒和依附于尘埃粒子上、混分于空气中的微生物（含部分病毒及质体）及污害气体进行净化处理，实现药品生产“净化”要求。对于无菌制剂：生产过程符合GMP是无菌保证的关键.,三、HVAC系统构成及原理,（一）H
10、VAC系统构成,1、系统总体构成,2、系统基本组成,（1）欧盟、WHO级区示意图,（一）HVAC系统构成,2、系统基本组成,（2）常规系统组成示意简图,HVAC系统的设计布设随药品要求而不同，一般可分为无菌制剂HVAC系统 设计、口服制剂HVAC系统设计和原料药HVAC系统设计等。,（一）HVAC系统构成,3、空调净化组合机构成,组合式空调净化机组简构,（一）HVAC系统构成,三、HVAC系统构成及原理,3、空调净化组合机构成,组合式空调净化机组简构 主要由初效空气过滤器、表冷器、风机组、加热器、加湿器、除湿器、中效空气过滤器、风管风阀和控制系统等组成，根据功能要求一般由614个功能段组成。
11、热源（加热器）,冷源（表冷器）,风机组,风管风阀,熏蒸等设施等略,（一）HVAC系统构成,三、HVAC系统构成及原理,3、空调净化组合机构成,加湿和除湿 加湿装置：常用的加湿方式有喷干蒸汽加湿和加热蒸发式、喷雾蒸发式（超声波加湿等）,还有红外加湿等. 除湿装置：常用的除湿方式有冷却除湿、升温降湿吸收和吸附三类。吸附转轮除湿技术先进，可以处理高温高湿空气，除湿率高，设备一般运行温度范围为 -2050，相对湿度范围为：1%100%；同时可以处理冷却除湿无法处理的低温低湿空气；露点温度可以做到-80，但其投资大，运行费用高。见转轮除湿工作原理简图。,（一）HVAC系统构成,三、HVAC系统构成及原理
12、,转轮除湿工作原理简图,3、空调净化组合机构成,（一）HVAC系统构成,三、HVAC系统构成及原理,4、空气过滤,空气中粒状污物主要由小于10um固液微粒组成，0.5um的微粒约占90%(质量占不到1%),超过1um的微粒不到2%（质量占约为97%）。 农村空气中粒状物浓度1015万粒/立方，城市空气中粒状物浓度2030万粒/立方。 一名健康坐着工作的工人每分钟可释放近10个万微粒（粒径0.3um），一名发热工人每分钟可释放近百万个上述粒径微粒（包括细菌病毒等）；人头及皮肤上有几万个到几百万个微生物，指夹污垢中有几千万个到几十亿个微生物，洁净室内人员穿无菌服后，每人静止时发菌量一般为几百个/分
13、钟，躯体一般活动时的发菌量近千/分钟。,（一）HVAC系统构成,空气微粒物组成及污染,空气过滤是药品生产质量的保证,控制空气中粒状污物是无菌药品生产重要措施，无菌药品生产过程符合GMP是无菌保证的关键。 空气净化过滤是药品生产质量的重要保证条件。 空气过滤原理 空气过滤器是通过滤器过滤介质（网膜）完成对微粒的过滤。过滤空气的机理包括拦截、扩散和惯性效应，静电积附、筛分和重力沉积等。 PDF(技术报告第40号)对此作了阐述。,4、空气过滤,（一）HVAC系统构成,4、空气过滤,（1）初效空气过滤器-过滤器型号表中国标准：GB/T14295- 2008 空气过滤器 结构：板式、折叠式、袋式 作用：
14、过滤以上尘埃粒子 材质：无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等 JG/T22-1999一般通风用空气过滤器性能试验方法 初始阻力：50Pa 过滤效率：对5微米粒子，过滤效率80%E20% 型号：C1C4欧洲标准EN779 初效过滤器等级：G1G4；常用G3G4； 初始阻力（ G3、 G4袋式型号不同） ： 3080Pa（随风增大，建议最大终阻力250 Pa） （K公司） 过滤效率（平均计重）： G3- 80%；G4- 9095% （K公司） 其它：略,（一）HVAC系统构成,4、空气过滤,（2）中效空气过滤器中国标准：GB/T14295- 2008 空气过滤器 材质：有机玻璃纤维、无纺布 结构
15、：板式、折叠式、袋式 作用：过滤1-5um尘埃粒子 质量标准：同初效 初始阻力：80Pa 过滤效率：对1微米粒子，过滤效率70%E20% 型号：中效Z1Z3；高效GZ，亚高效YG欧洲标准EN779 中效过滤器等级：F5F9；常用F7F8； 过滤效率（袋式、平均计重）：F7- 80%-90%，F8、F9-90%-95% （ K公司） 初始阻力：F760170Pa，F8、F9-95225Pa；建议最大终阻力600 Pa（ K公司） 其它：略,（一）HVAC系统构成,4、空气过滤,（3）高效过滤器/超高效过滤器（HEPA/ULPA） 中量标准：GB/T1554-2008 结构：有隔板、无隔板 作用：
16、过滤0.5um粒径以上尘埃粒子 材质：玻璃纤维 类别：HEPA：A/B/C（阻力190Pa/220Pa /250 Pa）;ULPA：D/E/F（阻力250 Pa） 密封：液槽、垫欧洲标准：有隔板EN779 ；无隔板EN1822 HEPA等级：H10H15; ULPA等级：U15U17; 结构：有隔板、无隔板 标准H13阻力:0.45 m/s约115pa, 0.75 m/s约195pa 耐温（）： 70 、120、250、350 （K公司） 密封：液槽 效率：99.995% at 0.3um 0.45m/s99.95% at MPPS 0.45m/s（最易穿透粒径）,（一）HVAC系统构成,K1
17、9 0.90 m/s/205Pa 过滤效率：99.995% at MPPS 0.35m/s；99.997% at 0.3um 0.35m/s； 99.95% at MPPS 0.45m/s；99.995% at 0.3um 0.45m/s； 连续运行温度： 70； 耐湿性：100% RH 厚度：66,洁净室用高效过滤器MD(A)-H13 (低阻型)例 主要应用： 洁净室的末端送风口，FFU，洁净设备等安装形式。,（一）HVAC系统构成,4、空气过滤,5、系统控制及净化参数监控系统 净化监测控制项目：常有温度、湿度、微粒、压差和风速等。 设备设施控制项目：常有电流、电压、运行显示等,（一）HVA
18、C系统构成,三、HVAC系统构成及原理,净化原理：通过物理化学等方法对系统空气“净化处理” ，使空气中的微粒和依附于尘埃粒子上、混分于空气中的微生物及环境条件得到净化处理，从而达到“净化”标准。,净化方式 ：经HEPA气体过滤器向洁净区供洁净空气，维持洁净区的洁净度等级。,（二）HVAC系统净化原理及方式,HVAC系统布设在实际中将根据药品生产工艺要求，灭菌方式，制剂（无菌制剂、口服制剂、外用制剂、原料药、实验室等），生产特点，环境条件，经济因素，运行方式及非GMP因素等确定净化方式。 目的是使其产品成为符合标准要求的洁净空气。为了实现各区域功能间不同工艺净化参数要求，实现有效监控，HVAC系
19、统的布设逐步由集中转向分散（模块布设），将空调净化主机的功能段功能强化在模块内（对局部区域或功能间调整）。,（二）HVAC系统净化原理及方式,（二）HVAC系统净化原理及方式,1、HVAC系统送回排风净化方式（1）（功能区间全新风、无回风布设直流形）,（二）HVAC系统净化原理及方式,1、HVAC系统送回排风净化方式（2 ）（空气循环回用+补充新风布设）,（二）HVAC系统净化原理及方式,1、HVAC系统送回排风净化方式（3 ）（功能间单独调温、调湿布设）,（二）HVAC系统净化原理及方式,1、HVAC系统送回排风净化方式（4 ）,带排湿热蒸汽排风的无菌室空气净化系统,（二）HVAC系统净化原
20、理及方式,2、全新风与空气循环回用方式洁净度比较,典型无菌区过滤器布设-隔离器RABS布设,（二）HVAC系统净化原理及方式,（二）HVAC系统净化原理及方式,3、HVAC系统与气流方式（置换和稀释） 对于气流组织，应当能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如有烟雾试验的录像）引 GMP附录一第33条 湍流-将脏空气稀释（低于100区域使用） 单向流（层流）- 将脏空气置换（高于100区域使用）,对于气流组织，应当能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如有烟雾试验的录像）引 GMP附录一第33条 湍流：将脏空气稀释（低于100区域使用） 单向流（层流）：将脏空气置换（高于100区域使用
21、）,3、HVAC系统与气流方式,（二）HVAC系统净化原理及方式,（二）HVAC系统净化原理及方式,用发烟管测试风流方向，当烟雾气流方与设定气流同向时确认为合格；验证现场要有真实、可见的单向流气体；无菌药品灌装关键控制点空气流向要求有验证资料,3、HVAC系统与气流方式（层流/紊流）,（二）HVAC系统净化原理及方式,洁净室的气流组成方式（层流用混合风）,3、HVAC系统与气流方式-隔离器RABS布设,（二）HVAC系统净化原理及方式,4、HVAC系统的压差P要求 SFDA GMP第48条：洁净区与非洁区之间，不同洁净区之间的压差应当不低于10Pa; WHO-2007：9.9条不同级别的相邻房
22、间之间的压差应为1015Pa(指导值) ; CGMP-2004 ：无菌操作间对邻毗非无菌操作间应始终保持正压（如至少12.5 Pa）,以防止污染。EUGMP: 1015 Pa ； 洁净空气压差能抵御较低级别区域的空气污染，应有预警报监控系统。,（二）HVAC系统净化原理及方式,4、HVAC系统的压差P要求 洁净/无菌区域的空气压差与控制 压差的参考数值P 12.5Pa理由。 确保污染控制的可靠性； 使空调系统周期运行费用缩到最小。,4、HVAC系统的压差P要求,（二）HVAC系统净化原理及方式,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制 气锁间- 形式由产品及工艺确
23、定,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制对气锁的要求 气锁应设送、回或排风管。进入气锁的风量和从气锁排出的风量应相同，通过门的渗漏建立起压差。送风从高洁净侧进，回风在“脏”侧排出。可以用调节洁净间尾端高效过滤器的送风量来加大换气次数，对进入洁净间的人员“风淋”。 注意：气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制对气锁室压差的正确理解,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制梯度气锁适用场合 有洁净度要求，但无隔
24、离粉尘防止外泄的要求， 梯度式气锁从无菌生产的操作间向外，即空气由内向外流动（如注射剂）；,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制梯度气锁适用场合,有隔离的要求，但无洁净度要求，应设在隔离有危害物厂房的前端；常用于B-C，在C-D及C-其它低级别区也可采用。,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制正压气锁室及应用 正压气锁常用于“污染操作”（如脱衣，物料脱污染/出气锁室）和多粉尘埃区域采用; 不要求测试压差的厂房，如原料药中间体间和实验室等，通常不需要气锁。有危害品暴露的建筑，则用正压气锁或负压气锁来隔离有害物质； 有低湿度要求的
25、生产区，气锁室应采用低湿度送风； 隔离洁净区，正常的正压气锁关门时，洁净区间压差应为1015 Pa。如是保护非洁净区，压差可小一些，但应当可测试。此压差可比二个区间压差高出58 Pa. 这类气锁的送风量应比回风量大，否则因空气渗漏，可导致压差为零; 以正压气流隔离是十分可靠的，因为穿过门缝的气流和气锁内气流的速度是不同的，穿过门缝的气流要延伸到很远的地方;,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制无菌药品使用的正压式气锁（有隔离要求无菌药品的正压式气锁）,（二）HVAC系统净化原理及方式,5、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制负压气锁和传递窗 负压气锁在关门时，洁净
26、区间的压差应为1015 Pa。与正压气锁的情况相似，门二侧的压差可能有些差异，负压气锁的设计，通常比二个区间的压差要低58 Pa. 尽管抽走的空气比送风要大，气锁间要送风，以强化其自净能力; 传递窗是一个很小的气锁，用以将物料从一个区转移到另一个区，例如从1万级送往100级，或从一般区传送到隔离式口服剂生产区。正压梯度气锁应适应产品的要求：例如应当从洁净区最严的地方朝要求低的方向。如果洁净度的要求很高/自净时间很短，则常在传递窗设置高效过滤的通风 ;,（二）HVAC系统净化原理及方式,6、洁净/无菌区域的气锁间压差与控制负压式气锁压力关系,（二）HVAC系统净化原理及方式,6、洁净/无菌区域空
27、气压差及控制洁净区域空气压差及控制 使用变频技术控制HVAC系统的总送风量，保持洁净/无菌区域内的总送风量始终符合工艺设计要求; 重要区（室）也可采用局部变频技术控制送风量; 对洁净区模块化分布控制，采用变频技术控制逐步成为趋势;,（二）HVAC系统净化原理及方式,6、洁净/无菌区域空气压差及控制 变频控制过滤部分压差风量示意风机变速是最好的控制风量压力的方式。 变频驱动还具有“软启动”功能。 在变频技术控制室内送风量的基础上，使用定风量调节器(CAV)和变风量控制器(VAV)辅助控制，稳定、精确地控制室内空气流量。,（二）HVAC系统净化原理及方式,6、洁净/无菌区域空气压差及控制 区/室梯
28、度压差设置 梯度压差设计GMP要求压差从洁净级别最高的到最低的房间逐渐递减（区域划分和正确的更衣 例）,（二）HVAC系统净化原理及方式,6、洁净/无菌区域空气压差及控制 梯度压差设置 例1 梯度压差设置 例2,（二）HVAC系统净化原理及方式,7、换气次数设置计算,四、HVAC系统确认,（一）HVAC系统确认涵盖系统全过程,系统项目经历过程,（一）HVAC系统确认涵盖系统全过程,HVAC系统要经历设计、施工、调试和确认4个过程,四、HVAC系统确认,（二）HVAC系统监控要点 监控生产贮存各区域空气 1、悬浮粒子； 2、微生物；使其受控不产生污染，保证药品和物料无菌及微生物限度要求; 监控生
29、产贮存各区域 1、温度； 2、相对湿度； 3、气流组织； 4、自净时间； 5、压力及压差； 6、换气次数及风量； 7、污害气体； 8、噪声等；保证生产工艺、物品贮存净化和操作条件;,四、HVAC系统确认,（三）HVAC系统确认内容 验证与确认的关系验证和确认本质上是相同的概念；确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器等，验证则用于生产工艺、操作规程（或方法）、检验或系统。确认是验证的前提，验证是确认的延伸; 确认内容设计确认（DQ)、安装确认(IQ)、运行确认（OQ)、性能确认（PQ) 确认主要文件 系统确认执行的文件（包括标准、sop等）a、HVAC系统确认方案；b、HVAC系统确认报告；,（
30、三）HVAC系统确认内容,HVAC系统主要设施确认项ISO14644-5（运行）给出怎样运行洁净室的概括建议，包括-风险评估的方法 等,四、HVAC系统确认,四、HVAC系统确认,（三）HVAC系统确认内容1、设计确认（DQ) 目的：确认设计能否满足药品生产对空气洁净度要求，用户URS生产工艺要求，并符合规范和设计的合理选进性。回风位置区段确认例,ISO14644-4（设计、施工和启动）-给出了如何进行洁净室设计、施工和准备移交用户的概述指导； GB50457-2008医药工业洁净厂房设计规范；,（三）HVAC系统确认内容,主要内容包括（1） 设计文件确认（URS、标准、范围） 房间布设和HV
31、AC系统图确认（生产工艺条件） 房间参数确认（高效布设、级别、风量、温湿度、压差等参数） 设备和组件确认（配置、标准、功能、能力） 仪器仪表确认（配置、齐全、级别） 系统风管和风口布置图确认（送、回和排风，安测条件） 空调控制功能确认（压力、压差、温湿度） 各区间人员的确认（每人新鲜空气量不小于40m3/h） 偏差报告,1、设计确认（DQ),（三）HVAC系统确认内容,主要内容包括（2）系统风险分析及控制（对重点设施进行风险、风险出现的概率、风险影响、风险的检出能力、风险控制和设计措施进行风险分析和评估） 送风故障风险控制-送风故障风险控制.doc； 空气压差风险控制； 单向流罩能力不达标风险
32、控制。 气流方向逆转风险控制 洁净/无菌区域自净能力不足风险控制 交叉污染风险控制 高风险区域HVAC系统风险控制,1、设计确认（DQ),（三）HVAC系统确认内容,HVAC系统设计文件中至少应包括以下文件 设计说明书 房间平面图 洁净区划分图 人流物流图 HVAC系统区域划分图 房间压差分布图 HVAC系统流程图 风管和风口布置图 设备和仪表清单 风压和风量平衡计算表 冷热负荷计算表（机组配置）等,1、设计确认（DQ),2、安装确认（IQ） 目的：对系统(设备、仪器和设施等)安装合理性规范性确认， 检查系统的制作和安装是否正确，符合设计要求标准。,（三）HVAC系统确认内容,主要内容包括（1
33、） 系统安装过程及计划确认：机组及辅机安装-风管安装制作（清洁）系统连接系统清洁安装高效过滤器 文件的确认（各种手册、技术文件、安装资料、图纸、合同） 系统图和布局图确认（各区间室送排、回风管网图，风口图） 设备安装确认（机组、风阀、冷热源、消毒辅助系统等）,2、安装确认(IQ) 主要内容包括（2） 系统清洁确认（清洁程序、标准等） 关键仪表和校准确认（压力表、风压（压差）表、温湿度表、电流和电压表等各种仪表） 高效过滤器安装确认（规范、SOP） 公用系统设施确认（电气、照明、在线监控、监自控系统等） 偏差分析报告 结果评价分析及结论,（三）HVAC系统确认内容,四、HVAC系统确认,3、运行
34、确认（OQ) 目的：确认系统(设备仪器和设施等)能否按设定参数要求运行,（三）HVAC系统确认内容,ISO14644-5（运行）给出怎样运行洁净室的概括建议，包括-风险评 估的方法 等,主要内容包括（1） 系统运行确认检查表 系统运行标准、操作Sop文件确认（培训） 验证仪器校准确认（配置、标准） 关键仪表运行确认（误差） 高效过滤器（层流）完整性检测（ PAO 测试） 房间风量、风速和换气次数测试 房间压差测试 房间温湿度测试,四、HVAC系统确认,3、运行确认（OQ)主要内容包括（2） 气流流型测试 自净时间测试 洁净度测试（静态） 共用及监控设施的测试（照度、噪声、监控） 偏差报告（分析
35、） 传递窗测试,（三）HVAC系统确认内容,四、HVAC系统确认,（三）HVAC系统确认内容4、性能确认（PQ)目的：确认系统（设备、仪器和设施等）在设定条件运行 时，能否达到预期结果。主要内容包括： 验证确认计划表及取样计划表 验证仪器校准确认 系统操作程序确认 （标准、SOP） 洁净区/间洁净度级别（动态）测试 洁净间自净时间测试 洁净区/间压差测试 洁净区/间温、湿度测试 洁净区/间微生物测试 结果评价分析及结论,四、HVAC系统确认,1、洁净区空气洁净度级别确认检测 （1）洁净度级别确认标准及要求 采样点数及位置（ISO14644）：洁净面积平方根数 （4舍5入），最少不低于2个点（各
36、厂可根据实况定）；采样点位于工作活动高度区域内分层布置（0.8 1.5m ,2 3层）； 每次最小采样量（5m粒子 ）计算公式： A级：1M3（ 1000升） ； B级（静态）：0.69立方米（690升 ） B级（动态）和C级（静态） ：0.0069立方米（6.9升） C级（动态） D级（静态） :0.00069立方米（0.69升） 每个采样点要采集足够气量，保证每次能测出至少20个颗粒，理论上才符合统计学意义上的统量; 注：各个洁净级别0.5m粒子的限度远大于5m粒子，最小采气量计算结果远远小于5m粒子的标准，当同时检测2种以上粒径的尘埃粒子时，按照最大粒径的标准计算即可; 洁净区采样量、仪
37、器选用等问题详见说明。,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,1个立方米=35.31立方英尺，1立方英尺0.0283立方米28.3升。,（四） HVAC系统主要检测项目确认 1、洁净区空气洁净度级别确认检测 要采用-等动力采样探头,四、HVAC系统确认,取样时间-1立方英尺最小取样时间（ISO14644-1 ）,（四） HVAC系统主要检测项目确认,ISO14644-2（为认证与ISO 14644-1 连续的相符性的测试和监测技术要求） ISO14644-3（计量和测试方法）描述了用于洁净室检测的方法,用状态确认：分为空态、静态和动态3类,（四） HVAC系统主要检测项目
38、确认,四、HVAC系统确认,无菌灌装工艺，要求对A级区域洁净度进行连续检测,1、洁净区空气洁净度级别确认检测,四、HVAC系统确认,洁净度级别浓度计算 按国际标准ISO 14644-1 第1部分:空气洁净度等级划分中3.2 等级级别 公式计算： 各国均有自定规格，过去通常用美国联邦标准209为多，美国联邦标准FS209E中规定了任意等级的微粒上限浓度可近似用下列计算公式求出：NM=10M(0.5/D)2.2； 可通过在线连续集中检测获得数据,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,（3） 洁净区（A级）微粒动态监测采样距离及布放确认：采样头距灌装点 305mm,（四） HV
39、AC系统主要检测项目确认,在层流系统中应采用等动学的采样头，用于颗粒监测的等动力采样探头不能直接用于产品暴露处上。,四、HVAC系统确认,无菌灌装关键控制点（A级区）连续动态监测空气质量项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,（四）HVAC系统主要检测项目确认2、HEPA完整性检测 HEPA出厂时已进行检测，药企安装前一般不另做HEPA完整性检测，通常在安装后在运行确认时进行整体完整性检测。现场检漏方法有整体检漏及扫描检漏2种。 主要检漏项目过滤器的泄漏箱体的泄漏过滤器和箱体框架之间的密封泄漏。,四、HVAC系统确认,2、HEPA完整性检测,
40、（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,2、HEPA完整性检测检漏方法计数扫描法、光度计法和烟缕目测法等，计数扫描法适用于各类过滤器，光度计法仅用于高效过滤器检漏。PAO（DOS）测试扫描方法 此法主要用气溶胶光度计对过滤器上游及下游PAO（DOS）的质量浓度（mg/L或透过率）进行测定,从而确定过滤器是否泄漏（通常下游透过率0.01%为不合格）。 在进行测试时上游浓度控制在10ug/L-100ug/L之内，取样探头距离过滤器不超过25.4mm（GB/T13554要求15),扫描速度不能超过50mm/s (EN-ISO-14644-3)(GB/T13554要求不能超过80m
41、m/s )。 颗粒计数器扫描法（离散粒子计数器） 此法是使用颗粒计数器,以颗粒数来表达过滤器上下游的浓度(个/m3,个/m3等),从而计算过滤器的局部效率,判断过滤器是否泄漏。 具体的测试方法可以参考EN-ISO-14644-3或IEST-RP-CC034.1。,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,2、HEPA完整性检测检漏方法 PAO(DOP)气溶胶法（PAO聚烯烃、DOP邻苯二甲酸二辛脂；DOP法因为有突变性，国外基本全部改用PAO/DOS作为气溶胶烟雾剂），检测时将气溶胶发生器在过滤器上游发尘，使用光度计（photometer）/粒子计数器（DPC）检测过滤器上下
42、游气溶胶浓度（mg/L或透过率）来判定滤器是否有泄漏; PAO泄漏测试与过滤器测试法不同，会对造成过滤器的损坏（玻纤滤纸堵塞）;,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,2、HEPA完整性检测PAO测试扫描方法的优缺点 优点是光度计使用方便、检测结果易于判断、对泄漏检测比较敏感，所以在现场测漏中应用比较广泛，药厂多用此法做现场测试; 缺点是精度较颗粒计数器差，所以一般多用于测试HEPA过滤（H型），ULPA过滤器用于颗粒计数法（U型）;通常做气溶胶光度计扫描法时，其上游粒子的浓度是做颗粒计数器扫描法时的100倍以上或更多。气溶胶光度计扫描法（整检）与颗粒计数器扫描法作为检漏
43、测试都可行并有相关测试标准，但测试结果没有直接的可比性;,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,2、HEPA完整性检测PAO测试及扫描,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,2、HEPA完整性检测 HEPA PAO发生检测口,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,（四） HVAC系统主要检测项目确认 2、HEPA完整性检测 热PAO发生器和冷PAO发生器的区别,2、HEPA完整性检测-常用检漏检测仪器： 气溶胶光度计、颗粒计数器、气溶胶发生器（冷发和热发）,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,四、HVAC
44、系统确认,（四） HVAC系统主要检测项目确认,2、HEPA完整性检测 上游气溶胶参数：浓度应控制在10ug/L-100ug/L范围（理想20ug/L-80ug/L内），热发质量中值粒径约0.3m，冷发 0.5m; 下游探头扫描速度：探头移动速度5cm/s，距离过滤器表面：约2.5cm; 测试方法及检测标准：测试方法GMP附件一要求参照ISO14644-1（但其仅包含0.1m-0.5m粒径，对于测试5.0m粒径时需要参照ISO14644-2/3等）； 效率测试及泄漏率：通常有气溶胶法、粒子计数法、MPPS 法和钠焰法等；检测标准ISO、PDA、欧盟（EN1882）、美国 （IEST-RP-CC
45、034）及中国（GB/T13554）等各不相同；对泄漏率值通常采用0.01%。PAO通常测试效率范围在99.99%99999 (03m); 测试频率：A、B级区：每年2次； C、D级区：每年1次；引自ISO14644-2 ;,HVAC系统确认,（2）洁净区微生物动态监测，评估无菌生产的微生物状况，监测项：沉降菌、浮游菌、表面微生物（表面和操作人员）检测方法沉降菌法、定量空气浮游菌采样法、表而取样法（棉签和 接触碟）对于沉降菌测试，单蝶测试时间可小于4小时，可换蝶进 行连测累计,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,区（室）间和过滤器压差测定条件及时间：门窗关闭，门缝隙处有
46、向外气流，在门开启时，保证有足够的气流向外流动，阻止外来污染物进入。空调系统送、排、回风机运转正常，室内气压稳定; 测定仪器：用经校后精度1Pa的倾斜式微压计、直读式电子微压计或其它微压计（皮托管等），量程01000Pa; 测试要求：按压差布设图对洁净级别区间（测试位置应合适）、相邻功能室进行压差测试（测试位置应合适）；对于送回排风初效、中效和高效过滤器分别进行压差测试，对于初效和中效应先测其静压值，然后再测两端压差值; 更换期参考值：通常初效中效超过安装初阻力值一倍多时或初效阻力超过100Pa以上，中效超过210Pa以上，高效过滤器超过500Pa以上应考虑更换（高温态和口服制剂等高效过滤器更
47、换阻值略有不同），各厂滤器更换阻值不同一;,（四） HVAC系统主要检测项目确认,3、压差测试,四、HVAC系统确认,4、单向流（层流）风速测试 测试仪器：风速仪 离送风面约1530cm处进行测试 取样数量为该层流装置送风面的面积的10倍的平方根，但不小于4个，每个过滤器或FFU出口必须有一个测试点 取样点按送风面平均分布 均匀风速：0.36-0.54m/s,（四） HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,5、室内换气次数确认检测 测试仪器：风速仪、风量罩 测试方法：风口法(现场测定)和风管法(风管上打孔测定)； 操作在风速、风量平衡和压差调试后进行记录风机频率、阀门位置等；,（四
48、）HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,数据处理 室内总风量： L=该室各风口平均风速(m/s) 室内风口截面积F(m2) 3600(m3/h); 换气次数： N=L/房间体积V(m3) (次/时)；判断与调整 换气次数应符合设计要求，否则结合差压调整。 换气次数控制微粒污染的有效途径，也是自净时间的重要保证措施，见区域风速和换气次数比较表。 换气次数是控制微粒污染的有效途径；,（四）HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,风量测定,（四）HVAC系统主要检测项目确认,四、HVAC系统确认,6、自净时间确认 测试条件及方法 洁净室室内含尘浓度已接近大气尘浓度或设定浓度时进行，也可用发烟器人工发烟（如发巴兰香为基准）。测试位置的选择 主要功能房间均测试； 换气次数最小房间； 关键工艺区域。 以B级房间测试为例的恢复性试验 0.5m，350,000个/m3,连续监测0.5m的尘粒数； 0.5m的尘粒数3,500个/m3后，停止监测； 计算所需时间； 自净时间将直接影响洁净室的动态性能;,
