1、浅谈个体化医学第二军医大学长海医院特需诊疗科楼 国 良 2013年8月,基因组医学-个体化医学,基因与疾病 基因与体检 基因与用药,个体化医学,健康状态,无症状疾病状态,有症状疾病状态,慢病/治疗状态,风险分析,筛查与预测,预防,预后,治疗监测,发病易感遗传缺陷,早期查出,针对性预防疾病发展,预测对药物的可能反应,监测药物反应和发病反复,病人分层 / 治疗选择,适应合理治疗,预测 (Predictive) 疾病概率-DNA序列 定期体检；血液蛋白参数检测 预防 (Preventive) 生活方式改变；避免危险因素 疫苗 重点在疗养个体化治疗 (Personalized therapy) 根据个
2、体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 开发针对独特遗传变异人群的药物参与 (Participatory) 病人了解疾病并参与疾病预防和用药选择,4,基因组医学 个体化医学 4P医学,人类基因组计划 (HGP)：1990-,HGP 确定全部遗传信息 确定、阐明和记录全部DNA序列,基因组计划原定 目标全面完成,基因组测序 草图发表,人类基因组计划 在美国启动,基因组 结构,基因组 生物学,疾病 生物学,个体化 医学,改善医 疗保健,1990-2003 HGP,2004-2010,2010-2020,2020后,2003年 人类基因组序列测序完成（美、英、日、法、德、中）意义人类生老病死的奥
3、秘即将破译,2005年 人类基因组单体型图计划一期完成 意义哮喘、糖尿病、癌症、心脏病等常见 疾病的病因研究和诊断进入基因水平,基因与疾病,人类的疾病与基因有直接或间接关系,从基因角度可把疾病分为三类：单基因遗传病多基因病获得性基因病或称外源性基因病,单基因遗传病某一特定基因结构发生改变所致的遗传疾 病，如血友病、白化病、镰刀状红细胞贫血、 红绿色盲共6600多种,多基因病主要涉及两个或两个以上基因结构改变或多个环境因素相关作用所导致的遗传性疾病。如：高血压、冠心病、糖尿病、哮喘、原发性癫痫、肿瘤等。,获得性基因病或称外源性基因病主要是由于病原微生物通过感染将其基因入侵到宿主基因而引起的疾病,
4、科学证明： 基因正常，细胞活泼，人体健康 基因受损，细胞变异，人易患病,基因与体检,疾病的发生，发展过程都受到遗传、环境、 生活习惯等多方面因素的影响，遗传信息发生异 常是疾病产生的内因，这些异常大部分来自父母 的先天遗传，也可能是后天生活中受到有害因素 诱发而成，即外因,如何才能知道自己是否携带有 致病基因或易感基因？,需要进行分子遗传学信息检测 （即基因检测）,通过基因芯片对检测者细胞中的DNA 分子等基因信息做检测，即可诊断疾病， 也可以用于疾病风险的预测,优点,使预测医学成为可能减少预防医学的盲目性大幅降低预防费用能帮助携带疾病易感基因的人及早改变不良生活习惯避开可能“引爆”易感基因的
5、环境因素或其他条件延缓或避免疾病的发生,健康人做基因检测有何意义？,目前，健康体检，体液、血液检查及各种脏器功能检查来判断机体的功能及疾病发展到什么程度，属于临床医学范畴,基因检测是利用遗传学、分子生物学技术 进行疾病相关基因的存在来判断和评估某种疾 病在某一个个体发生的风险，是人在没发病时， 预测会发生什么疾病的风险，属于早期预防医 学范畴。,基因检测可以帮助人们更好的预测 疾病，及早预防，最大程度地降低疾病造 成的损害。,美国： 1994年 开展肠癌基因筛选工作 2005年 有500万人接受检测，家族性 肠癌发病率下降了90%,如何选择检测项目呢？,单项型 已知位点 作用功能清楚 诊断风险
6、预测,全基因型全部遗传信息研究领域,我国检测项目,400多种疾病500多种单基因遗传病包括了肿瘤、遗传性疾病、代谢性疾病、心血管 疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病、内分泌疾病、血 液系统疾病、神经系统疾病、免疫性疾病等,基因与用药,31.6亿个DNA碱基对 2-2.5万个基因,不同个体DNA序列99.9%相同,0.1% DNA差异产生300万个基因变异,基因组医学-个体化医学,疾病相关,药物反应差异相关,基因组医学-个体化医学,遗传分析,疾病遗传： 疾病预测/诊断,遗传药理学/药物基因组学： 药物反应与差异,罕见孟德尔氏疾病: 因果基因,常见复杂疾病： 易感基因,对疾病的新的认识和未来医学干预
7、,最适药物反应,药物代谢和作用基因,药物安全性和有效性的SNP谱,信息的确定性和伦理、法律、社会问题的潜在风险,基因组,疾病基因组学,药物基因组学,基因组与个体化医学,遗传结构 (基因变异),疾病发生：疾病基因组学,药物反应：药物基因组学,发病-风险评估分类-诊断疾病过程-预后,药物代谢动力学 吸收 分布 代谢 排泄 药物动力学 药物作用靶点 治疗效应,遗传是药物反应个体差异的决定性因素,人类99.9%基因是相同的，仅0.1%有差异。不同人种、不同人群、不同个体之间差异表现在各个方面，同样表现于对药物的治疗差异上,为什么要做药物基因检测？ 它有什么益处？,药物基因组学研究将为临床个体的治疗提供
8、基础和依据，可以了解药物敏感性基因差异，临床医生可以通过对患者的基因检测，确定药物的种类、药物的剂量大小、因人而治，提高疗效,由于人们的基因差异对药物代谢的强弱也不同，医学上根据药物降解酶的不同基因型，将药物在人体中的代谢划为弱代谢型、强代谢型（正常型）、超强代谢型三类,据统计10-25%的中国人体内的药物代谢基因是弱代谢型的，因而对特定药物的代谢可能比较慢，容易造成药物堆积，产生药物不良反应。,我国每年与药物不良反应有关的可达250万人，死于药物不良反应的有近20万人,因此，药物基因组学检测可以避免或减少药物不良反应,药物基因组检测的益处,个性化药物种类选择提高用药的有效率选择合适的药物剂量
9、避免药物不良反应,EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗,N U C L E U S,Raf,MEKK,ERK,sek,MAPK,jnk/sapk,C-myc,C-jun,PI3K,Akt,intermediates,Apoptosis,P,P,Rho-B,Ki-67,Extracellular,Intracellular,Ras,Y,EGFR,TKI （吉非替尼，厄洛替尼）,mAb (Cetuximab，爱必妥，西妥昔单抗),凋亡,增殖,增殖,K-ras,带有K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低,K-ras 变异和恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗,12, 13外显子(96%) an
10、d 61 12外显子 35GA(甘天门冬）为主,G,CTGATGCCG,TK,G,细胞膜,K-ras的功能突变不受上游信号控制,EGFR,Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006,Mutation,Wild-type,Mutation,Wild-type,EGFR主要功能突变: 19号外显子：Glu746-Ala750 缺失 21号外显子：Leu858Arg,吉非替尼(gefitinib,TKI)：有EGFR突变的非小细胞肺癌疗效好,吉非替尼-EGFR突变-非小细胞肺癌,48,赫赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物,乳腺癌细胞,赫赛汀,治疗效应：癌细胞死亡,25% HER2+,乳腺癌病人,Her2+：赫赛汀作用靶标,Her2 受体 (人表皮生长因子受体2),乳腺癌细胞,赫赛汀,治疗效应：NO,Her2-：赫赛汀无作用靶标,75% HER2-,乳腺癌病人,赫赛汀(Herceptin)-人源化单抗-个体化药物,51,男，56 岁，高血压，职员 美托洛尔 20mg bid; 高血压和交感神经高反应控制差 基因检测：1- Gly389Gly 用药指导：增大180%美托洛尔的剂量 40mg bid; 高血压和交感神经高反应被控制,个 案 举 例,谢 谢,
