1、肺癌化疗的规范性治疗,肺 癌,发病率在大多数国家明显 ，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。 我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。 从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。,肺 癌,NSCLC 80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期 65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌,小 细 胞 肺 癌,小细胞肺癌(SCLC),SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。 生物学特性恶性程度高，
2、确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。 局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,小细胞肺癌 ( SCLC ),最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。 不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。 对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。,小细胞肺癌的治疗结果,局限期RR 65%90% ( CR45%75% )MST 1016M5年生存率 18% 广泛期RR 70
3、%85% ( CR20%30% )MST 612M5年生存率 1%2%,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗 ( 适当增大剂量 )EP 依托泊苷+顺铂CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷46个周朝,增加疗程无明显临床意义 放射治疗减少局部复发率有可能提高5%的生存率可能增高治疗相关的死亡率早期治疗及合并化疗更有效,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗 ( 46 ) 周期EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂CAO： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷 放疗减少局部复发率未提高生存率,小细胞肺癌有效的药物,单药有效率在30%以上CTX IFO HN2 ADM MTX VCRVP-16 CBP DDP HMM TAX
4、ENSTPT CPT-11 单药有效率在30%以下或有待证实BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU,国内SCLC综合治疗的结果,年代 化疗方案 例数 生存率 19751981 COPP 157 7%(5年) 19831988 COME 428 19%(5年) 19891992 CE-CAP 198 24%(3年),SCLC有效的化疗方案,COMECTX 800mg-1200mg iv d1、8VCR 1-2mg iv d1、8MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12VP-16 100mg iv d373周为1周期，23周期为一疗程 CAOCTX 10
5、00mg/m2 iv d1ADM 45mg/m2 iv d1VCR 2mg iv d13周为1周期，23周期为一疗程,SCLC有效的化疗方案,EPVP-16 100mg/m2 iv d13DDP 25mg/m2 iv d133周为1周期，23周期为一疗程 CECBP 300mg/m2 iv d1VP-16 100mg/m2 iv d374周为1周期，23周期为一疗程 CODEDDP 25mg/m2/w iv w19VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、980mg/m2/w
6、 po d2、3 W1、3、5、7、99周为一疗程,SCLC的治疗现状,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90% 80%90%病人在完成治疗的数月后复发 急需二线治疗 由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差,SCLC治疗的新选择,1996年Topotecan (TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径,TPT的作用机制,拓扑异构酶 I (Topo-I)抑制剂 Topo-I 在DNA复制过程中使DNA单链断裂 TPT阻止Topo-I修复断裂的DNA DNA在
7、继续复制的过程中，TPT与Topo-I结合DNA使其不能完成复制 DNA损害导致细胞死亡,TPT的药代动力学,TPT在血浆中迅速水解，具有活性的闭环型(内酯)与无活性的开环型动态平衡 清除率与剂量无关 蛋白结合率约35% 20%60%肾排泄 未发现有活性的代谢产物 个体差异较大 可透过血脑屏障，脑脊液为血浆浓度1/3,肝肾损害对TPT药代动力学的影响,与肾功能相关的清除率MTD=1.5mg/m2 for CrCI 40-59ml/minMTD=0.75mg/m2 for CrCI 20-39ml/min 高胆红素血症在研究剂量下不影响药代动力学 丙磺舒降低TPT的清除率，药物半衰朝廷长,TPT
8、与其它药联合用药顺序,先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性 先VP16后TPT，可有协同作用 先TPT后G-CSF (先G-CSF或同时注射可增强TPT 骨髓抑制2-3倍) 苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗效 丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量,TPT单药与CAO联合化疗比较,大量临床资料显示TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样的疗效和安全性,TPT与CAO化疗方案,TPTTPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注连续5天 21天一个周期 CAOCTX 1000mg/m2 IV DIADM 45mg/m2 IV D1VCR 2mg IV D
9、121天一周期,TPT与CAO比较,TPT CAO 病例数 107 104 完全缓解 0 1.0% 部分缓解 24.3% 17.3% 疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9% CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257,TPT与CAO比较,TPT CAON=107 N=104中位时间 缓解朝(W) 14.1 14.6 进展时间(W) 13.3 12.1 生存时间(W) 24.7 22.0 P=NS,TPT与CAO比较,TPT与CAO比较，TPT能明显的改善与疾病相关的四种临床症状 呼吸困难 疲乏 声音嘶哑 每日活动受限,TPT与CAO毒性比较,TPT在38%的
10、疗程中出现IV度中性粒细胞减少症，而CAO组的发生率为51%，没有统计学差异 TPT组易出现贫血和血小板减少症 CAO组更多见非血液学毒性 (恶心、呕吐、尤其是神经毒性)，并需减量,TPT治疗复发SCLC,研究者 病例 CR PR CR+PR MST Ardizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9M Perez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0W Eckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6W SCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7W von Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W,TPT II期临床试验 (EORT
11、C),300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发) 总RR22%,敏感组38% (6例CR),耐药组6.4% (病情恶化多),两组显著性差异 SD中耐药组40%，敏感组31% RT7.6月，缓解病人的MST12.5月，敏感组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027,TPT II期临床试验 (RORTC),TPT耐受性较好 中性粒细胞减少非累积性 敏感和耐药组的副作用发生率相似 IV度血液学副作用的中位持续时间为7天或更短 非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。,TPT单药治疗SCLC的疗效,治疗 剂
12、量 病例 CR PR CR+PR(mg/m2) (n) (例) (例) (%) 二线 1.5 74 3 5 10.8 二线 1.5 92 7 13 21.7 二线 1.5 98 1 8 9.2 二线 1.5 28 0 3 10.7 二线 1.5 107 0 26 24.3 二线 1.2* 45 1 6 15.6 一线 2.0 48 0 19 39.6 一线 1.2* 44 2 20 50.0 *中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT的III/IV度血液学毒性,血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率 白细胞减少 127 227III度 49
13、34.7 62 21.6IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199III度 50 35.4 70 20.4IV度 11 7.8 11 3.8 血小板减少 63 85III度 13 9.2 15 5.2IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113III度 8 5.6 12 4.1IV度 8 5.6 8 2.7 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158,TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性,毒性反应 例数(141) WHO毒性分级I+II III+IV IIV例数 % 例数 % 例数 % 恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1 厌食 75
14、 53.1 8 5.6 83 58.8 疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0 乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0 脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5 腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1 疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0 *中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158,TPT总结,I期临床试验复发SCLC患者PR达8个月 II期临床试验初治SCLC有效率39%，平均生存期10个月 TPT是SCLC一线和二线有效的药物 对脑转移有效，63%有N系统症状缓解 轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量,TPT总结,
15、TPT单药与CAO联合化疗疗效相似 TPT对疾病相关症状缓解显著 中性粒细胞减少是主要限制剂量毒性，但非累积性，通过剂量调整和G-CSF治疗可控制，一般1周可恢复 非血液学毒性轻微可控制,TPT一线治疗,TPT一线治疗广泛期SCLCTPT 2.0mg/m2 静脉滴注30分钟 连续5天48例 PR19例 RR39%1年生存率39% 联合?,TPT对 SCLC的中枢神经系统M,在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的患者有中枢神经系统转移Depierre试验 5/9获得缓解EORTC试验 4/11获得缓解,TPT+其它联合,TPT+DDP+Paclitaxel TPT+CTX 有效率29% TP
16、T+CBP+Paclitaxel TPT+VP16 先用VP16有协同作用 TPT+IFO 有效率4570%,PCT方案一线治疗ED-SCLC,PCT GC PET(PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL) Number 80 88 88 IV tox (%) 33 27 39 Tox Dea (%) 7 6 8 MTTP (mo) 7 5 6 MS (mo) 12 9 11 1-y sur (%) 50 28 43 *Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184,非 小 细 胞 肺 癌,UICC肺癌TNM分期(199
17、7),T：原发肿瘤T0：无原发肿瘤证据TX：仅痰癌细胞T1：3cm，未累及主支气管T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突2cm末累及隆突、全肺不 张或阻塞性肺炎T4：侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、恶性胸水或恶性心包积液、同叶内出现单个或多个卫星结节 N：淋巴结NX：不能确定N0：无淋巴结转移N1：同侧气管旁和/或同侧肺门N2：同侧纵隔和/或隆突下N3：对侧纵隔、肺门或同侧、对侧锁上 M：运处转移MX：不能确定M0：无远处转移M1：有远处转移(包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现
18、肿瘤结节),纵隔淋巴结的评价（CT 、 PET 、纵隔镜）,敏感度 （%）,特异度 （%）,阳性 预测值(%),阴性 预测值(%),CT PET 纵隔镜,40%-65% 84% 88%,45%-90% 93% 100%,43%,92% 89%,43个研究meta分析：当LN1cm， CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40%,Detterbeck FC, et al. 2001,手术切除原则,1. 肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行） 2. 局限性切除（如生理上限制） 3. N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫） 4. 如经胸外医生确定为不
19、可手术，临床期和期的患者应接受根治性放疗 5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。 6.所有切缘行快速冰冻切片,肺癌手术性质,完全性切除 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术 不完全性切除 大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除 剖胸探查 有关代码： R0：无肿瘤残留 R1：镜下残留 R2：肉眼残留,非小细胞肺癌辅助化疗的疗效,52个随机研究的Meta分析：n=9387 手术VS手术+化疗 含铂方案 死亡危险减少13% 生存率 2年增加3% 5年增加5% 结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著,需要术后放疗的高危人群,具有以下高危高危因素者 不正确的纵隔淋巴结清扫 淋巴结包膜外侵犯 多个纵隔淋巴结阳性 肿瘤靠近切缘 不完全性切除的病例,
