1、中国弥漫大B细胞淋巴瘤 诊治指南,简介,近年来，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的基础研究、诊断标准及治疗等方面取得了巨大进展。为提高我国临床医生对DLBCL诊断、鉴别诊断及规范化治疗水平，中华医学会血液学分会和中国抗癌学会淋巴瘤专业委员会参考ESMO DLBCL指南，结合我国实际情况制定了此指南。,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的定义,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为侵袭性大B淋巴细胞肿瘤，呈弥漫性生长。肿瘤细胞核与正常组织细胞核相近或大于组织细胞核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的两倍。,未分类的:6% 毛细胞白血病: 0% 脾边
2、缘区淋巴瘤: 1% 淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴结边缘区淋巴瘤: 1% 原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%,滤泡性淋巴瘤是常见的惰性非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的临床特征,可发生于任何年龄，高峰年龄为50-70岁，男性 稍多见于女性 淋巴结肿大 40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器 多为临床III-IV期 预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关,2008 WHO将DLBCL分为三大类型,两种交界性(灰区)淋巴瘤： 有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋
3、巴瘤,2008 WHO分类凸显四大特点,不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的发生,干细胞,前B细胞,B1细胞,活化的淋巴样母细胞,免疫母细胞,浆细胞,边缘带细胞,生发中心,淋巴结,抗原刺激,滤泡母细胞,中心母细胞,中心细胞,生发中心DLBCL,非生发中心DL
4、BCL,生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系,生发中心B细胞,记忆细胞,浆细胞,“童贞细胞”,DLBCL的病理诊断,典型的免疫表型： 泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3- 生发中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1- 非生发中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,诊断有赖于病理检查,初次诊断推荐切除或部分切除活检 粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等 应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,DLBCL的分期,Li
5、ster TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6,DLBCL的体能状态评分,DLBCL的预后判断,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄： 60岁 体能状态评分： 2-4 LDH： 正常值 结外受累部位： 1个 疾病分期： III或IV期,适用于年龄60岁的患者,体能状态评分： 2-4 结外受累部位： 1个 疾病分期： III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:987
6、94,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的治疗前评估,病史 体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤 体能状态 实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白 骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵 乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测 影像学检查 胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT 肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT 原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道受侵时做胃肠镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI 有条件者可以PET-CT替代CT,疗效标准 (非PET-CT)
7、,*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。,Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,DLBCL的治疗历程,Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993;
8、328:10026,美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。,2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。,DLBCL的分层标准,预后较差,aaIPI=1 和/或伴大包块,13%,年轻 (60 岁),老年 (60岁),DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无
9、大包块)预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的临床研究数据,8R+CHOP21 GELA LNH98-5研究 8R+CHOP14RICOVER-60研究 8R+CHOP14 vs. 8R+CHOP21NCRI UK研究,GELA LNH98-5研究设计,N=399 初治DLBCL 60-80岁 II、III、IV期 PS 0-2,8 x R-CHOP-21,8 x CHOP-21,随机分组,CHOP: 环磷酰胺： 750 mg/m多柔比星： 50 mg/m长春新碱：1.4
10、mg/m强的松：40 mg/m/day x 5 daysR-CHOP: CHOP+美罗华 375 mg/m2 , d1,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究：完全缓解率,100 80 60 40 20 0,R+CHOP21 （n=202）,CHOP21 （n=197）,76%,63%,P=0.005,8R+CHOP显著提高CR/CRu,CR+CRu（%）,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abs
11、tracts), Nov 2009; 114: 3741,GELA LNH98-5研究：10年总生存率,(n=202),(n=197),随访10年时，8R+CHOP使OS提高55%,Coiffier B, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 3741,RICOVER-60研究设计,随机分组,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,N=1222 初治 侵袭性B-NHL (DLBCL:80%) IPI 0-2：60% IIV期6180岁,R
12、ICOVER-60研究：完全缓解率,完全缓解率* (%),100 50 0,68%,72%,78%*,76%,8R+6CHOP14获得最高的CR率,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0069,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,RICOVER-60研究：3年总生存率,总生存率（%）,总生存期（月）,*与6CHOP14治疗组相比，P=0.0181,8R+6CHOP14的3年OS提高了15%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol. 2008 Feb;9(2):105-16,NCRI
13、 UK研究,0,1,2,3,4,5,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0.0,p = 0.75,时间 (年),生存率,N = 399,2年OS R-CHOP21：83% R-CHOP14：81%,Cunningham et al 2011 J Clin Oncol 29:Abstr 8000,R-CHOP 3周或2周方案均获得一致的OS,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐：8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐：预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块)预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21
14、/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块)年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),支持的临床研究数据： MinT研究随访6年的亚组分析,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,无事件生存率,0,24,48,72,96,120,月,P = 0.004,84.2%,70.7%,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,无进展生存率,0,24,48,72,96,120,月,76.7%,89.5%,P = 0.002,94.8%,88.1%,P = 0.017,0,24,48,72
15、,96,120,预后欠佳: aaIPI=1 和或伴大包块,预后良好: aaIPI=0 且无大包块,EFS,PFS,OS,月,预后欠佳的患者疗效仍需提高，提示6疗程美罗华疗程不足,M Pfreundschuh et al. 2010 ASH,6R-CHOP-like vs. CHOP-like,DLBCL的一线治疗标准,预后较差 8R+6-8CHOP21 /CHOP(E)14,aaIPI=1 和/或伴大包块,13%,年轻 (60 岁),老年 (60岁),复发/难治性DLBCL,30%的DBLCL患者最终复发大部分在治疗后早期复发一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发晚期复发患者即使初治时临床特征
16、较好，复 发后仍然预后较差,复发/难治性DLBCL的治疗推荐,拟行干细胞移植的患者,二线化疗方案众多，但仍然缺乏标准方案,中枢神经系统复发的防治,DLBCL的中枢神经系统复发罕见， 不推荐常规预防,中危、高危患者，尤其是一个以上部位结外累及或LDH升高的患者 睾丸、乳腺淋巴瘤,原则,适应证,并发症的处理(1),并发症的处理(2),DLBCL的随访,血常规、肝肾功能、LDH、2-微球蛋白、ECG、肝脏、胰脏、腹膜后B超、胸片或CT及其他必要检查,总结,CD20单克隆抗体的出现使DLBCL的治疗有了突破性进展。中国DLBCL诊治指南不仅保持了ESMO DLBCL指南的权威性，而且有效解决了国际指南不全符合中国实际情况的问题。我们中国医生应当切实遵循指南，为癌症患者做出更合适的选择，共同提高疾病的治愈率和患者的生活质量。,谢 谢,
