1、第一章 绪 论第一节 概述一 中药药剂学的性质与任务（一）中药药剂学的性质中药药剂学是以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究中药药剂的配制理论，生产技术，质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。（二）中药药剂学的任务归纳为：制备“安全、有效、稳定、均一”的制剂，符合：“三小、三效、三定、五方便”的原则。三小：毒性小、副作用小、剂量小。三效：高效、速效、长效。三定：定时、定位、定速（恒速） 。五方便：服用、携带、生产、贮存、运输方便。中药药剂学常用术语1、药物与药品 凡用于预防 、治疗和诊断疾病的药物称为药物 。包括原料药与药品。药品一般是指以原料药经过加工制成具有一定剂型，直接应
2、用的成品。2、剂型 将原料药加工制成适合于医疗或预防应用的形式，称药物剂型，简称剂型。3、制剂 根据 中国药典 、 卫生部药品标准 、 制剂规范等标准规定的处方，将药物加工制成具有一定规格，可直接用于临床的药品，称为制剂。制剂的生产一般在药厂或医院制剂室中进行，研究制剂的生产工艺和理论的学科，称为制剂学。4、中成药 指以中药材为原料，在中医理论指导下，按规定的处方和制法大量生产，有特有名称，并标明功能主治，用法用量和规格的药品。包括处方药和非处方药。5、处方药（简称 PD）是指必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，在医师、药师或其他医疗专业人员监督或指导下方可使用的药品，这类药品一般
3、专用性强或副作用大。6、非处方药 是指不需要凭执业医师或执业助理医师处方即可自行判断，购买和使用的药品。又称为柜台发售药品（简称 OTC） 。非处方药分为甲.乙两类, 乙类更安全，消费者选择更有经验和把握的药品。非处方药有其专有标识，为椭圆形背景下的 OTC 三个英文字母，甲类非处方药专有标识为红色，乙类非处方药为绿色。7、新药 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。8、处方 是医疗和药剂配制的重要书面文件。包括：法定处方，协议处方，医师处方经方、古方、时方、单方、验方、秘方等。第二节 中药药剂学的发展一、药物制剂发展的四代产品第一代制剂（普通制剂、常规制剂）特点是：给药次数多，血药浓度起伏很
4、大，有“峰谷”现象。第二代制剂（缓释制剂、长效制剂）特点是：作用时间长，减少了服药次数，血药浓度较平稳，克服了普通制剂“峰谷”现象。第三代制剂（控释制剂）比缓释制剂更精确：定时、定位、定速。第四代制剂（靶向制剂）属于控释制剂范畴。针对靶器官或靶组织作用强如：癌细胞、肿瘤细胞。二、中药剂型发展可以分为以下阶段：1、传统剂型：丸、膏、汤、散等。2、改进剂型（现代剂型）：口服液、注射剂、片剂、胶囊剂、软膏剂等。3、新剂型：微丸、脂质体、气雾剂、靶向制剂等第三节 药物剂型的分类1、按形态分类：将剂型分为固体、半固体、液体和气体等类型。2、按制备方法分类：将主要工序采用同样方法制备的剂型列为一类。3、按
5、分散系统分类：便于应用物理化学原理说明各类剂型的特点。4、按给药途径分类：经胃肠道给药的剂型和不经胃肠道给药的剂型。第四节 药物剂型选择的基本原则一、根据防治疾病的需要选择剂型二、根据药物本身及其成分的性质选择剂型三、根据原方不同剂型的生物药剂学和药动学特性选择剂型四、根据生产条件和五方便的要求选择剂型第五节 国家药品标准1、药典药典是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。由国家组织药典委员会编纂，并由政符颁布施行，具有法律的约束力。作为药物生产、检验、供应与使用的依据。2005 版药典简介:本版药典分一部、 二部和三部。一部: 收载药材及饮片、 植物油和提取物、成方制剂和单味制剂等;二部:
6、收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等;三部: 收载生物制品, 首次将 并入药典本版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有较大的变化和进步.在广泛吸取国内外先进技术和实验方法的基础上, 附录内容与目前国际对药品质量控制的方法和技术基本一致;在力争实现 “使用安全、疗效可靠、工艺合理、质量可控、标准完善”原则的前提下,收载的品种也基本反映了我国临床用药的实际情况.2、(局) 部颁药品标准（一）部颁药品标准（中华人民共和国卫生部药品标准）由卫生部药典会编纂并颁布执行，其性质与中国药典相似，亦具有法律的约束力，作为药物 生产、供应、使用、监督等部门检验质量的
7、法定依据。（二）部颁药品卫生标准（三）国家药品监督局药品标准：如炮制规范等。第六节 药品管理法规中华人民共和国药品管理法药品生产质量管理规范（GMP）：系指在药品生产过程中，运用科学、合理、规范的条件和方法保证生产优良药品的一整套科学管理方法。GMP 的实施，确保了制剂生产，管理的规范性。药品非临床研究质量管理规范（GLP）：系指对从事实验研究的规划设计、执行措施、管理监督、记录报告、实验室的组织管理，工作方法和有关条件提出的法规性文件。GLP 主要应用于药品的安全性实验中。药品临床实验管理规范（GCP）：我国的药品临床实验管理规范（GCP）共 13 章，66 条，3 个附录。中药材生产质量管
8、理规范（GAP）：共 10 章，60 条。药品注册管理办法第三章 制药卫生第一节 概述一、制药卫生的意义药品是一类特殊商品，其卫生质量优劣直接关系到人体健康与生命的安危。制药卫生是药品生产管理的一项重要内容，贯穿在药品生产的全过程。在药品生产的各个环节，应强化制药卫生的管理，实施GMP的具体要求。药剂卫生主要论述药剂微生物学方面的要求及达到要求所采取的措施与方法。药剂不仅要具有确切的疗效，而且必须安全可靠，质量稳定，便于长期保存。二、中药制剂的卫生标准致病菌 中药制剂不得检出致病菌(个/g/ml)口服药品: 不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门杆菌；外用药品: 不得检出铜绿甲
9、单胞菌、金黄色葡萄球菌；深部组织、阴道、创伤、溃疡、止血用制剂不得检出破伤风杆菌。细菌、霉菌、酵母菌 不同的剂型和给药方式有不同的标准与要求。 活螨 用于口服、创伤、黏膜和腔道的药品，不得检出活螨。三、预防中药制剂污染的措施原、辅料和包装的选择与处理 生产过程与贮藏过程的控制1.环境卫生和空气的净化2.制药设备和用具的处理 3.操作人员的卫生管理第二节 制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求生产厂区的环境 厂区的合理布局 厂房设计和设施装备要求二、空气洁净技术与应用1.含义:空气洁净技术是指以创造净化空气为目的的空气调节措施的总称。2 、洁净室的卫生与等级标准（参下表）洁净度级别 尘粒最
10、大允许数/立方米 0.5 um 5um微生物最大允许数浮游菌/立方米 沉降菌/皿100 级 3500 0 5 110000 级 350000 2000 100 3100000 级 3500000 20000 500 10300000 级 10500000 60000 1000 15第三节 灭菌方法与无菌操作一、概述1 、定义 灭菌法是指杀灭或除去所有微生物和芽胞的技术。灭菌是制剂生产中的主要过程，对于注射剂尤为重要。2 、相关名词灭菌：指杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽胞，使之完全无菌；消毒：指杀灭病原微生物，使之不成为传染源；抑菌：抑制微生物繁殖体的生长及繁殖；防腐：防止或抑制微生物的生长繁
11、殖；无菌：指没有任何活的微生物存在；3 、药剂学对灭菌法的选择原则不仅要达到完全杀灭或除去微生物的目的，而且要保证药剂中药物的稳定性。二、F 与 Fo 值在灭菌中的意义与应用F 值与 Fo 值问题的提出： 灭菌温度多系测量灭菌器内的温度，不是灭菌物体内的温度； 现行的无菌检验法存在局限性，难以检出微量的微生物。由于 F 、Fo 值能随产品温度(T)变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别也对 F 、Fo 值产生显著的影响。 故 F 、Fo 值的设置，可作为灭菌过程的比较参数。 1. D 值： 在一定温度下杀死被灭菌物品中微生物 90所需的时间；即降低微生物一个对数值（如 log100 降低到
12、log10）所需的时间。 2. Z 值： 降低一个 lgD 值所需升高的温度数，即灭菌时间减少到原来的 1/10 时所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭 99%的微生物所需要提高的温度。3. F 值：在一定温度 (T)，给定 Z 值所产生的干热灭菌效果与参比温度(T0) 给定 Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，以分为单位。4. F0 值： 在一定灭菌温度 T (整个灭菌过程中所经历的各种温度） 、Z 值为 10所产生的湿热灭菌效果与 121， Z 值为 10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。 即将各种灭菌温度使微生物的致死力转换为灭菌物品完全暴露于 121使微生物致死效力
13、。 F0=t10(T-121)/Z 在热压灭菌过程中，只要记录被灭菌物品的 T、t ，即可用上计算出 F0 值。Fo 值的意义：Fo 值作为灭菌参数，对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果 有重要作用，它将温度与时间对灭菌的效果统一在 Fo 值中，可确保灭菌效果。 为了确保灭菌效果，一般规定：Fo 值8.0min ，为增加安全系数，实际控制时应增加 50，以 Fo12min 为宜。影响 F0 值的因素： 容器大小、形状及热的穿透性等。 灭菌产品溶液的性质、填充量等。 容器在灭菌器中的数量及分布等。三、灭菌方法与无菌技术1灭菌法分类物理灭菌法包括：干热灭菌法湿热灭菌法 紫外线灭菌法 微波灭菌法 辐射灭
14、菌法 滤过除菌法 化学灭菌法包括：气体灭菌法 浸泡与表面消毒法无菌操作法常用的物理灭菌法适用范围归纳如下表： 类别 种 类 适 用 范 围火 焰 灭 菌 金属器皿、玻璃、瓷器器具干 热灭 菌 干 热 空 气 灭 菌 耐高温物品热 压 灭 菌（饱和水蒸气）耐湿热药物（如大输液）耐湿热器具、敷料及注射器流通蒸气与煮沸 中药注射液（12ml） 、及不耐高温药品湿 热灭 菌低 温 间 歇 灭 菌 不耐高温药品（需加入抑菌剂）滤 过除 菌G5、G6 垂熔玻璃滤器0.22 m 微孔滤膜需无菌操作和不耐高温的药液紫 外 线 灭 菌 物品表面和空气60 Co- 射线等 密封安 瓿 ，已包装药品物理灭菌法射线灭
15、 菌 射线、微波灭 菌 非常薄和密度低的物质，水溶性注射液，药材饮片和固体制剂2.湿热灭菌法 : 利用饱和水蒸气或沸水来杀灭微生物的方法。水蒸气穿透力强，易使微生物中蛋白质凝固变性。(1)热压灭菌法定义：利用高压饱和水蒸气杀死（灭）细菌的方法。应用：耐热制品、注射器具、敷料等影响湿热灭菌的因素微生物的种类和数量药物与介质的性质：注射液若含有营养物质，如糖类,蛋白质等，对微生物可能有一种保护作用，能增强其抗热性。蒸汽的性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种，应采用饱和蒸汽灭菌时间 一般注射剂流通蒸汽 100，30 分3化学灭菌法化学灭菌法 是使用化学药品杀灭或抑制微生物，达到灭菌目的的方法。（1）气
16、体灭菌法 是通过使用能行成气体或蒸汽的化学药品达到灭菌目的的方法。1.环氧乙烷灭菌法 2.甲醛蒸汽熏蒸灭菌法 3.其他蒸汽熏蒸灭菌法(2）浸泡与表面消毒法本法是以化学药品作为消毒剂，配成有效浓度的液体，采用喷雾、涂沫或浸泡的方法达到消毒的目的。常用的有：醇类 酚类 表面活性剂 氧化剂 其他（3）化学灭菌法常用品种及适用范围：（如下表）苯扎溴铵 0.10.2%煤酚皂溶液 35 %消毒剂 乙醇 75 %物品表面灭菌环氧乙烷 用于已包装的固体药剂、固体器具化 学气 体 甲醛、丙二醇、过氧醋酸蒸汽熏蒸空气环境灭菌苯甲酸（钠）0.10.25% pH 90，易被油润湿。 5/、辅助乳化剂(auxilial
17、y emulsifying agents) 主要指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。 (1)增加水相粘度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。 (2)增加油相粘度的辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。二、乳化剂的选择和使用1 、乳化剂的 HLB 值HLB 在 3-6 的适宜制备 W/O 乳剂；HLB 在 8-18 的适宜植被 O/W 乳剂2、不同用途乳剂对乳化剂的要求 口服乳剂：可选用无毒，无刺激性的乳剂，O/W 型多选用高分子化合物，如多糖类蛋白质类
18、。 外用乳剂：无刺激如肥皂类。 注射用乳剂：非离子型表面活性剂如 Tween-80、静注乳剂用豆子磷脂蛋磷脂。 三、乳化剂的配伍使用O/W 型和 W/O 型阴、阳离子型表面活性剂不能配伍使用，但非离子型表面活性剂可以；非离子型表面活性剂可以和其他乳化剂合用；乳化剂中常常加入辅助乳化剂，可增加乳剂的黏度，提高其稳定性。四、乳剂不稳定的现象转相(变型)1、概念：O/W 型变成 W/O 型乳剂或相反的变化称为变型。 2、原理:转相(phase inversion)主要是由外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。 3、影响乳化剂亲水性的因素如温度、盐、醇等相体积均可使乳剂发生相转变； 4、转相时两种乳化剂
19、的量比称为转相临界点(phase inversion critical point)。 例:硬脂的钠稳定的 O/W 乳剂硬脂钙乳剂。对于相体积：若为 W/O 型乳剂的相比达到 50%以上时易发生； O/W 要 60%以上；T:温度能引起界面膜的改变这种现象要在 40oC 以上.分层1、概念 乳剂在放置过程中,由于分散相与连续相存在密度差,使流体系分散相会逐渐集中在顶部或底部这种现象称为分层(creaming),又称析乳。 分层的乳剂,经振摇后应很快均匀分散,这种可分层现象在良好的乳浊液体系内进行应该十分缓慢。2、降低分层速度的方法 V = 2 r2( 1- 2)g 9减小乳滴的直径； 加辅助乳
20、化剂，增加连续相的粘度； 降低分散相与连续相之间的密度差； 增加相容积分数。絮凝1、概念：乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。 2、原理：产生絮凝的主要是粒子表面的电位降低的结果,乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出现合并现象,但预示乳剂稳定性下降。合并与破坏1、概念 乳剂的乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并(coalescence)；合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破坏(breaking)。2、原因 温度过高而引起乳剂的水解、凝集、粘度下降，促进分层；过冷可引起乳化剂失水作用,使乳剂破坏。 加入相反类型的乳化剂。 添加油水两相均能溶解的溶媒。 添加电解质。 离心力的作用。 微生物的增殖
21、，油的酸等均可引起乳剂的破裂。 酸败系指受光、热、空气、微生物等影响,使乳剂的组成发生变性,引起乳剂发霉、酸败等变质现象,（如油相的酸败、水相霉败、乳化剂及某些药物的水解、氧化等） 。可通过添加适当的稳定剂、防腐剂等，以及采用适宜的包装及贮存方法，即可防止乳剂的酸败。六、乳剂的制备(一) 处方设计原则 1、连续相体积大于分散相体积。 2、乳化剂 HLB=油相的 HLB。 3、根据不同的给药途径要求考虑乳化剂的刺激性粘度。 4、选择适宜的防腐剂和稳定剂(抗氧剂) 。 五、乳剂的制备方法 1.干胶法 : 先制成初乳，再加其它物质，最后稀释至全量。初乳的制备：油+胶混匀后，一次加水，同向研磨至乳化成
22、稠厚浆状。2.湿胶法：方法同上，次序改变：水+胶，再分次加油。注意油水胶应按一定比例，一般为：脂肪油 ：水：胶 = 4：2：1 液体石蜡：水：胶 = 3：2：1挥发油 ：水：胶 = 2：2：13.新生皂法：制备过程中两相界面发生反应，临时生成乳化剂植物油中的有机酸 + 碱生成皂类乳化剂硬脂酸、油酸 + 氢氧化钙、氢氧化钠、三乙醇胺4.两相交替加入法5.机械法药物的加入方法：溶解于亲和性大的液相中油溶性药物- 溶于油相水溶性药物- 溶于水相不溶性药物- 研磨后再加入乳剂中七、乳剂的质量评定稳定常数；分层现象；乳滴合并速度；粒径大小第七节 混悬液型液体药剂一、概述含义：混悬剂是指难溶性固体微粒分散
23、在水中所形成的非均相液体制剂。 特点：粒度 0.1-10m ；粗分散系统；热力学不稳定；动力学不稳定何时考虑制成混悬剂 ： 1.难溶性固体药物需制成液体剂型；2.药物的溶解度达不到治疗浓度3.制成水溶液不稳定；4.需要产生长效作用；5.不良嗅味的药物（氯霉素）*注意： 1.混悬剂瓶签上要注明“用时振摇”。2.小剂量或毒剧药物不宜制成混悬剂以策安全。适合药用的混悬剂一般应符合的基本要求：混悬剂中微粒的大小，应符合一定范围，下沉速度缓慢，在贮存中不易结块，稍加振摇能重新分散均匀；药物本身的化学性质稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；有一定的黏度要求，在使用时对机体组织无刺激性。二、影响混悬液物理稳定性的因素（重点）（一）粒子沉降沉降速度符合 Stocks 公式V = 2 r2( 1- 2)g 9
