1、生物制药工艺学,制药工程,第一章 生物药物概述第一节 生物药物与生物制药工艺学 一、生物药物的概念化学药物、生物药物与中草药是人类防病、治病的三大药源。生物药物（biopharmaceutics）是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物学与医学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法加工制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品。,广义的生物药物包括以动物、植物、微生物和海洋生物为原料制取的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物，也包括应用生物工程技术（基因工程、细胞工程、酶工程与发酵工程）制造生产的新生物技术药物（ne
2、w biotech drug）。随着基因工程药物、基因药物和单克隆抗体的快速发展，生物药物已获得极大的扩充。,现代生物药物已形成了四大类型： 基因重组多肽、蛋白类治疗剂，即应用重组DNA技术（包括基因工程技术和蛋白质工程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物和疫苗、单克隆抗体与细胞因子等。 基因药物，即以基因物质（DNA或RNA）为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。 天然生物药物，即来自动物、植物、微生物和海洋生物的天然产物，包括天然生化药物（biochemical medicine）、微生物药物（microbial medicine）、海洋药物（marine medicin
3、e）。, 合成与部分合成的生物药物，以天然生物药物为分子母体，经化学或生物学方法修饰改构合成的生物药物。生物制品（biologics）一般指的是用微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂，主要指菌苗、疫苗、毒素、应变原与血液制品等。,我国新生物制品审批办法对生物制品定义如下：生物制品 是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。据此，在我国除了合成或部分合成的生
4、物药物外，其余三类生物药物基本上都归属于新生物制品。,二、生物制药工业的历史与现状世界制药工业仅有70多年历史，工业规模的药品生产始于1930年之后。依照生物制药工业发展的技术特征，生物制药工业的发展过程大致可划分为3个阶段： 1、传统生物制药发展阶段传统生物制药技术历史悠久。公元4世纪，葛洪所著的肘后备急方。孙思邈（公元581682年）首用羊肝（富含维生素A）治疗“雀目” ；神农最早应用生物材料制成天然产品用作治疗剂；11世纪沈括所著的沈存中良方。,明代李时珍本草纲目收载药物1892种，书中还记载了人药的人体代谢物、分泌物及排泄物等。20世纪30年代后，许多微生物发酵产品开始进入医疗领域。早
5、期的生物制药多以动物脏器为原料进行加工制造，其有效成分也不明确，多为粗制剂，曾有脏器制剂之称。到了上世纪20年代，对动物脏器的有效成分才逐渐有所了解，有关蛋白质和酶的分离纯化技术，开始应用于制药工业领域。促使生物制药步入了工业化时代。,2、近代生物制药发展阶段20世纪40年代初，1947年美国与英国合作开发成功青霉素，微生物制药工业快速步入了发酵工程技术新阶段，在菌种选育、培养、诱变、深层多级发酵技术，提炼技术及其设备等方面都取得了巨大发展，促进发酵工程技术成为近代生物制药工业的基础技术。随后又发展了一系列发酵新技术，如灭菌技术、发酵控制技术、补料技术等。20世纪5060年代，抗生素工业、氨基
6、酸工业、酶制剂工业在近代生物制药工业中已居重要地位。,20世纪60年代后，生物分离工程技术与设备在生物制药工业中广泛获得应用，离子交换技术、凝胶层析技术、膜分离技术、亲和层析技术、细胞培养与组织工程技术及其相关设备为近代生物制药工业的发展提供了强有力的技术支撑。许多结构明确、疗效独特的生物药物迅速占领市场。我国民间早有种牛痘预防天花的实践。1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘疫苗，从而保护了人类免受天花病毒的侵害。随着病毒培养技术的发展，疫苗种类日益增多，制造工艺日新月异。,在20世纪30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法。20世纪50年代，在离体细胞培养物中繁殖病毒的技术取得突破，
7、在贯彻以“预防为主”的医疗保健体系中预防性生物制品（包括传染性疾病疫苗和非传染性疾病疫苗如肿瘤疫苗、风湿性关节炎疫苗等）已成为现代生物制药工业的重要发展领域。,3、现代生物制药发展阶段1953年Watson和Crick提出了DNA的双螺旋结构，1966年人们破译了DNA三联体密码随之证明了遗传的中心法则，1973年Boy和Chen建立了体外重组DNA方法。从而形成了一个以基因工程为主导，包括现代细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础的现代生物制药工业新领域。全球生物技术药物年销售额已达350亿400亿美元。已有生物制药企业2000多家，美国已上市生物技术药物150多个。己有723种生物
8、技术药物正在通过FDA审批（包括I期临床和FDA评估）。,第一代重组药物是其结构与天然产物完全一致的药物，第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的天然界不存在的新的重组药物。我国已有生物制药企业270多家，已生产21个品种，年产值近200亿元。目前我国的生物技术药物研究开发已开始步入自主创新的时期，并以“生物技术药物和疫苗”作为发展重点。各国制药公司正在加强研究新型的生物技术药物，用于新的适应症和开辟新市场，生物制药工业已进入自主创新 全面现代化的新时期。,三、生物制药工艺学的性质与任务生物制药工艺学 是从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合应用技术科学。其研究内容包括生化制药工艺、微生
9、物制药工艺、生物技术制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药产品的生产工艺，同时还讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制。所以生物制药工艺学是一门生命科学和工程技术理论与实践紧密结合的崭新的综合性制药工程学科。,生化制药 是运用生物化学的理论、方法、技术与研究成果，从生物体（包括动物、植物、微生物和海洋生物）分离、纯化得到的一些重要生理活性物质，经药效学和毒理学研究证明对于疾病的防治是安全有效的一大类药物。如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、维生素、激素、糖类、脂类、核酸、核苷酸及其衍生物等。这些物质都是维持生命正常活动所必需的。其中大多数物质的分子量都比较
10、大，组成和结构都比较复杂，有的还具有严格空间构象。,所以生化药物的内在质量（药理活性）的优势既决定于制品的组成及其有效成分的纯度，也取决于其特定的三维结构的完整性。为了确保制品的有效性，在研制过程中，需要具有坚实的理论基础知识和严格的操作技术，才能对有效物质的结构、性质与影响生物活性的因素有深入的了解，进而才能设计出合理的制造工艺，选用高效、可靠的分离纯化方法，创制符合药物质控标准、适用于临床需要、生产和贮藏运输又比较方便的合理剂型。,海洋生物制药是快速发展的生物制药新领域，是以海洋生物活性物质为原料应用制药工程技术加工制造的新型生物药物。它是重点研究海洋生物药物的资源、分布、形态、鉴别、采集
11、加工、活性成分的药效药理研究及制剂和临床应用的综合性学科。现已从海洋生物中分离和鉴定上万种活性物质，其中许多具有增强人体免疫功能和免疫抑制作用，还有具有强心作用、抗病毒、抗肿瘤、抗凝、降血脂、降血压、抗菌、抗炎、益智和防治老年痴呆等药理活性的新型化合物。,微生物制药是以发酵工程技术为基础，通过纯培养与大规模工业发酵生产微生物在其生命活动中产生的生理活性物质（包括初级代谢产物、次级代谢产物和衍生物），主要有受体拮抗剂，抗氧化剂，抗菌、抗肿瘤作用的抗生素，酶抑制剂，免疫调节剂以及氨基酸、维生素、核苷酸、微生物酶制剂等。微生物菌种的选育，工业发酵与发酵产物的提炼技术和质量控制等，是微生物制药过程的关
12、键技术。,生物技术制药生物技术制药是运用现代生物技术（包括基因工程、细胞工程 酶工程与发酵工程），尤其是重组DNA技术和单克隆抗体技术，生产多肽、蛋白质、激素和酶类药物以及疫苗，单抗和细胞因子类药物等。基因工程技术、蛋白质工程技术 动植物细胞大规模培养技术以及单克隆抗体技术与现代制药工程的理论与技术是生物技术制药的关键研究内容。生物技术药物新品种、新工艺与产品的质量控制研究是生物技术制药快速发展的领域。,第二节 生物药物的特性、分类与用途生物体是有组织的统一整体，生物体的组成物质及其在体内进行的一连串代谢过程都是相互联系、相互制约的。所谓疾病主要是机体受到病原体的侵袭或内外环境的改变而使代谢失
13、常，导致起调控作用的酶、激素、核酸、细胞因子和各种活性蛋白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。如酶催化作用的失控；激素分泌紊乱；或免疫功能下降；或基因表达调控失灵等。,正常机体在生命活动中之所以能不断战胜疾病，保持健康状态，就在于生物体内部具有调节、控制和战胜各种疾病的物质基础和生理功能。维持正常代谢的各种生物活性物质应是人类长期进化和自然选择的合理结果，人们还可根据其构效关系进行结构的修饰和改造使之能更有效、更专一、更合理地为机体所接受。在机体需要时（如生病时），立用这些活性物质作为药物来补充、调整、增强、抑制、替换或纠正人体的代谢失调，势必比较有效和合理。生物药物就是根据生物体的这些特点，
14、以多种技术手段从生物材料中制得的相关药物。,、生物药物的特性 1、药理学特性 （1）药理活性高。生物药物是体内原先存在的生理活性物质，以生物分离工程技术从大量生物材料精制而成，因此具有高效的药理活性。 （2）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠。 （3）毒副作用较少，营养价值高。生物药物的组成单元多为机体的重要营养素。其化学组成更接近人体的正常生理物质，进入体内后更易为机体吸收、利用和参与人体的正常代谢与调节，所以生物药物对人体毒副作用一般较少，而且还具有一定的营养作用。,（4）生理副作用常有发生。生物药物来自生物材料，不同生物或相同生物的不同个体，所含的生物活性物质结构上常有很
15、大差异，尤其是分子量较大的蛋白质类药物更为突出，这种差异在临床使用时常会表现出免疫原性反应和过敏反应等。另外，生物药物在机体内的原有生理活性一般受到机体的调控平衡，当用这些活性物质作为治疗药物时，常常使用大大超过正常生理浓度的剂量，致使其超过了体内的生理平衡调节以至发生副作用，如发热等症状。,2、理化特性 （1）生物材料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量相对较高。分离纯化工艺很复杂。 （2）生物活性物质组成结构复杂、稳定性差。生物药物多数为生物大分子。它们的组成结构复杂，并且有严格空间构象和特定活性中心，以维持其特定的生理功能，一旦遭到破坏，就失去生物活性。引起活性破坏的因素有生物性因素，如
16、被自身酶的水解；理化因素，如温度、压力、pH、重金属、光照及强烈机械搅拌等。,（3）生物材料易染菌，腐败。生物原料及产品均为高营养物质，极易染菌腐败使有效物质分解破坏，产生有毒物质、热原或致敏物质和降压物质等。因此生物材料的选择要新鲜无污染，及时低温冻存。生产操作过程，对于低温、无菌操作要求严格，为确保产品的质量，就要从原料制造、工艺过程、制剂、贮存、运输和使用多个环节严加控制。 （4）生物药物制剂的特殊要求。生物药物易受消化道的酸碱环境和水解酶的破坏，常常以注射给药，因此对制剂的均一性、安全性和有效性都有严格要求。 为保证制品的质量，必须有严格的制造管理要求，即优质产品规范（good man
17、ufacturing practice），简称GMP质量管理要求，并对制品的有效期、贮存期、贮存条件和使用方法做出明确规定。,生物药物是具有特殊生理功能的生物活性物质，因此对其有效成分的检测，不仅要有理化检验指标，而且要根据制品的特异生理效应或专一生化反应拟定生物活性检测方法。通常采用一个国际上法定的标准品或按严格方法制备的参照品作为测定时的参考标准。生物药物标准品在国际上有统一规定的制法与规格，依照这样拟定的制法和规定各国药品鉴定机构就可以复制成相应的副品，供有关生产单位使用。有关国际专业组织曾公布和制定了一些主要激素类药物的标准。,鉴于生物药物多数是生物活性物质，其化学性质与生物学性质都很
18、不稳定，在生产过程中又易受到微生物污染。从其他生物体制取的生物药物对人体往往是异源物质，一些生物还具有种族特异性，在长期毒性研究中，很可能诱导免疫反应。有时对某些生物药物尚缺少合适的分析方法，还有些生物药物很可能不需要进行致癌试验和依赖性试验等，因此对于生物药物的均一性、有效性、安全性和稳定性等都有严格的要求。其制造规程和质量标准的制定也就与一般化学药物有较多不同。,根据国家食品药品监督管理局制定发布的新药审批办法规定： “新药系指我国未生产过的药品。已生产药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或制成的复方制剂，亦按新药管理。“新药的研究内容应包括制备工艺、理化性质、纯度及检验方法、处方筛
19、选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学研究等，并提出药品质量标准草案，同时强调注射用生物药物还应进行热原、异性蛋白及过敏试验。,对新生物制品的临床前研究内容包括：生产用菌毒种、细胞株、生物组织、生产工艺和产品质量标准、检定方法、保存条件、稳定性以及与制品安全性、有效性有关的免疫学、药理学、毒理学、药代动力学等，并根据研究结果提出制造检定规程和产品使用说明书（草案）。 二、生物药物的分类生物药物可以按药物的化学本质和化学特性分类，也可以按其来源和制造方法分类，还可以按其生理功能和临床用途分类。通常是将三者结合进行综合分类。现代生物药物可分为4大类：,（一）基因工程药物应用基因工程
20、和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物，如治疗性多肽、蛋白质、激素、酶、抗体、细胞因子、疫苗、连接蛋白、融合蛋白、可溶性受体等。1、细胞因子干扰素类2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子,3、造血系统生长因子类这类药物主要用于促进造血系统，增加白细胞、红细胞和血小板，主要品种有粒细胞集落刺激因子（G CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GMCSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）以及干细胞生长因子（SCF）等。 4、生长因子类这类药物主要用于促进细胞生长、组织再生和创伤治疗。 5、重组多肽与蛋白质类激素,6、心血管病治疗剂与酶制
21、剂这类药物主要用于心血管疾病和抗肿瘤治疗。主要品种有因子、水蛭素、tpA、rtpA、尿激酶、链激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、葡萄糖脑苷酶及DNase等。 7、重组疫苗与单抗制品重组疫苗有重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗（重组乙肝表面抗原疫苗、CHO细胞）、AIDS疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和肿瘤疫苗等。,（二）基因药物这类药物是以基因物质（RNA或DNA及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。基因治疗除用于遗传病治疗外，已扩展到用于治疗肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管疾病等。FDA已批准500多个基因治疗方案
22、进入临床试验。反义药物是以人工合成的l0几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定的双链结构，抑制靶基因的转录和mRNA的翻译，从而起到抗肿瘤和抗病毒作用。反义药物还用于心血管疾病、代谢障碍与免疫系统及细胞黏附系统的疾病治疗。,（三）天然生物药物尽管有一些天然活性物质已可以用化学合成法生产，但仍然有许多生物药物还会从生物材料提取、纯化获得或用生物转化法制取，同时来自天然活性物质的生物药物常常是创制新药的有效先导物，因此从动物、植物、微生物和海洋生物中发现、研究、生产的药物仍然是生物制药工业的重要领域。 1、微生物药物微生物药物是一类特异的天然有机化合物，包括微生物的初级代谢产物、
23、次级代谢产物和微生物结构物质，还包括借助微生物转化产生的用化学方法难以全合成的药物或中间体。,（1）抗生素类药物 抗生素是生物（微生物、植物、动物）在其生命活动中产生的，具有抗感染和抗肿瘤作用，在低浓度下能选择性地抑制多种生物功能的有机化学物质。还发现有杀虫、除草及抑制某些酶类的作用，有些抗生素还有特殊的药理活性，如强力霉素有镇咳作用，新霉素有降低胆固醇作用。 内酰胺类抗生素。这类抗生素的化学结构含有一个四元内酰胺环，有青霉素、头孢菌素和最近发现的一系列抗生素，如呱拉西林、头孢克洛、头孢呱酮、头孢吡肟、头孢拉定等。 氨基糖苷类抗生素。此类抗生素结构中有氨基糖苷，还含有氨基环醇，主要品种有链霉素
24、、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、春日霉素和有效霉素等。, 大环内酯类抗生素。它们含有一个大环内酯作为配糖体，以糖苷键连接13个单糖分子。其中有红霉素、麦迪霉素、柱晶白霉素、克拉霉素、阿齐霉素等。 四环类抗生素。这类抗生素是以氢化骈四苯为母核，包括四环素、金霉素、土霉素和二甲氨基四环素等。 多肽类抗生素。由多种氨基酸经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽类化合物，其中有多黏菌素、放线菌素和杆菌肽（bacitracin）等。 多烯类抗生素。结构中含有大环内酯而且内酯中有共轭双键，属于这类抗生素有制霉菌素、两性霉素B、万古霉素、球红霉素等。, 苯烃基胺类抗生素。属于这类抗生素的有氯霉素、甲砜氯霉素等
25、。 蒽环类抗生素。属于这类抗生素有氯红霉素、阿霉素、正定霉素等。 环桥类抗生素。它们含有一个脂肪链桥经酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相联结的环桥式化合物，如利福霉素、利福平等。 其他抗生素。除上述9类抗生素外均归属其他类抗生素，如磷霉素、创新霉素等。,（2）维生素类药物 由微生物发酵生产的维生素。 （3）氨基酸类药物 （4）核苷酸类药物 用微生物由糖直接发酵制取的核苷酸及其衍生物。 （5）酶与辅酶类药物 心血管疾病治疗酶。如链激酶、双链酶、纳豆激酶与葡激酶。 抗肿瘤酶。如L天冬酰胺酶、核糖核酸酶。 辅酶类药物。,（6）酶抑制剂 由微生物来源的酶抑制剂。 （7）免疫调节剂 有免疫增强作用
26、的免疫调节剂；免疫抑制。 （8）受体拮抗剂 受体拮抗剂，它对受体的亲和力大。此外，还可应用微生物转化法生产甾体激素衍生物，如进行羟基与酮基的转化，以及氢化与脱氢反应等，属于微生物转化生产的甾体激素如醋酸可的松、氢化可的松、醋酸泼尼松等。,2、天然生化药物天然生化药物是指从生物体（动物、植物和微生物）中获得的天然存在的生化活性物质，其有效成分和化学本质多数比较清楚，通常按其化学本质和药理作用分类命名。 （1）氨基酸类药物 氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。复方氨基酸注射液由多种结晶氨基酸根据治疗需要按比例配制而成，如有7种氨基酸复方、13种氨基酸复方等，有时还添加高能物质、维生素
27、、糖类和电解质，如由复方氨基酸与右旋糖酐或乙烯吡略酮配伍而成的输注液，已成为较好的血浆代用品。,（2）多肽和蛋白质类药物 多肽在生物体内浓度很低，但活性很强，在调节生理功能时起着非常重要的作用，多肽分子量一般较小，多数无特定空间构象。但某些多肽也有一定构象，只是其构象的坚固性远不如蛋白质，其特点是构象的浮动性很大，有时甚至在几种构象中进行摆动，或在发挥某种生物功能时才呈现某种构象。 多肽激素： 垂体多肽激素： 甲状腺激素： 胰岛激素： 消化道激素：, 蛋白质类药物。蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白类（包括糖蛋白、脂蛋白和色蛋白等）人血浆蛋白质是蛋白类药物的最主要品种。蛋白质激素糖蛋白质类药物
28、。胶原蛋白类。其他类：如硫酸鱼精蛋白、植物凝集素、天花粉蛋白、蓖麻毒蛋白、相思豆蛋白等。,（3）酶与辅酶类药物 已广泛用于疾病的诊断与治疗的药用酶制剂有以下几类。 助消化酶类。 消炎酶类。 心脑血管疾病治疗酶。 抗肿瘤酶类。 其他治疗用酶。 辅酶类药物。,（4）核酸及其降解物和衍生物类药物 核酸。猪、牛肝RNA用于治疗慢性肝炎、肝硬化和改善肝癌症状有一定疗效。免疫RNA（iRNA）是一种高度特异性的免疫触发剂。 多聚核苷酸。调节免疫功能作用，用于抗病毒、抗肿瘤。 核苷、核苷酸及其衍生物。经人工化学修饰的核苷酸、核苷或其碱基衍生物是有效的核酸抗代谢物，常用于治疗肿瘤和病毒感染。,（5）多糖类药物
29、 多糖类药物的来源有动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用。 （6）脂类药物 脂类药物包括许多非水溶性的、能溶于有机溶剂的小分子生理活性物质，主要有： 磷脂类。 多价不饱和脂肪酸和前列腺素。 胆酸类。 固醇类。 卟啉类。血红素是食品添加剂的着色剂。,（7）细胞生长因子与组织制剂 细胞生长因子在体内外对效应细胞的生长增殖和分化起调节作用。这类物质大多是蛋白质或多肽。许多细胞生长因子在靶细胞上有特异性受体。它们是一类分泌性可溶性物质，仅微量就有明显生物活性，细胞生长因子有细胞生长刺激因子与细胞生长抑制因子两大类。动植物组织，经加
30、工处理制成符合药品标准的有效安全制剂称为组织制剂。这类制剂未经分离纯化，其有效成分不完全清楚，但在治疗上确有一定作用。,3、海洋生物药物从海洋生物分离纯化的活性物质与通过海洋生物技术制造的海洋生物药物按照其化学结构类型分类主要有多糖类、聚醚类、大环内酯、萜类、生物碱、核苷、多肽、蛋白质、酶、甾醇类、苷类和不饱和脂肪酸等，已获得的新化合物以甾醇最多，其次是萜类，生物碱也有一定比例。 （1）多糖类 来自海洋动物和海洋微生物的多糖具有抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤等作用。 （2）聚醚类 来自海洋生物的聚醚类（polyethers）化合物多数是生物毒素，具有强烈生理活性。,（3）大环内酯类 来自海洋生
31、物的大环内酯类化合物结构特殊，生理活性很强。 （4）萜类 萜类（terpenes）是异戊二烯首尾相连的化合物。海藻和海绵中含有的萜类化合物最为丰富。 （5）生物碱类 来自海洋生物的生物碱常具有特异化学结构和抗肿瘤、抗病毒活性。 （6）多肽和蛋白质类 海洋环肽类化合物大部分来自海绵，多数具有抗肿瘤作用。河豚毒素。海蛇毒素。,海葵毒素。芋螺毒素。 （7）甾醇类 从海洋生物中分离的甾醇多含有不同支链和多羟基的甾醇，具有明显的降血脂、抗菌和抗肿瘤、抗病毒作用。 （8）苷类 海洋苷类多数来自海星、海参和海绵，大多数苷类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、强心作用。 （9）不饱和脂肪酸 多不饱和脂肪酸，如二十
32、碳四烯酸、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），广泛用于心脑血管疾病，如用EPA治疗动脉粥样硬化和脑血栓。,（四）医学生物制品生物制品有预防用制品、治疗用制品和诊断用制品。随着生物技术的迅速发展，生物制品在我国已获得极大发展，重组药物、基因药物等生物技术药物以及天然生物药物的多组分制品均属于生物制品范畴，在新药研究与申报时均按新生物制品审批办法要求进行管理。医学生物制品按制造的原材料不同，预防用制品可分为菌苗（如卡介苗、霍乱菌苗、百日咳菌苗、鼠疫菌苗等）、疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬疫苗、痘苗、斑疹伤寒疫苗等）及类毒素（如白喉类毒素、破伤风类毒素）。,治疗用制品有
33、特异性治疗用品与非特异性治疗用品，前者如狂犬病免疫球蛋白，后者如白蛋白。诊断用制品主要指免疫诊断用品，如结核菌素、锡克试验毒素及多种诊断用单克隆抗体等。随着生物科学的迅速发展，生物制品在品种上从原来的疫苗发展到菌苗和类毒素等，在性质上从减毒活苗发展到灭活疫苗和死菌苗，并由主动免疫制剂发展到抗毒素等被动免疫制剂，在用途上从预防制剂发展到治疗和诊断制剂。,多价菌苗是用人工合成法将单价菌苗纯化后，用化学方法相互连接起来生成具有复合免疫功能的一类新制品。诊断试剂是生物制品开发中最活跃的领域，许多疾病的诊断、病原体的鉴别、机体中各种代谢物的分析都需要研究各种诊断测试试剂。使人类更及时控制病情，更及时地得
34、到正确治疗，更早地恢复健康。,三、生物药物的用途生物药物广泛用作医疗用品，特别在传染病的预防和某些疑难病的诊断和治疗上起着其他药物所不能替代的独特作用。随着预防医学和保健医学的发展，生物药物正日益渗入到人民生活的各个领域，大大扩大了其应用范围。 （一）作为治疗药物 生物药物按其药理作用主要有以下几大类： （1）内分泌障碍治疗剂 。 （2）维生素类药物 。 （3）中枢神经系统药物 。,（4）血液和造血系统药物 。 （5）呼吸系统药物 。 （6）心血管系统药物 。 （7）消化系统药物 。 （8）抗感染药物 。 （9）免疫调节剂 。 （10）抗病毒药物 主要有三种作用类型：抑制病毒核酸的合成，抑制病
35、毒合成酶，调节免疫功能。,（11）抗肿瘤药物 。 （12）抗辐射药物 。 （13）计划生育用药 。 （14）生物制品类治疗药 如各种人血免疫球蛋白（破伤风免疫球蛋白、乙型肝炎免疫球蛋白）、抗毒素（精制白喉抗毒素）和抗血清（蛇毒抗血清）。,（二）作为预防药物以预防为主的方针是我国医疗卫生工作的一项重要战略。许多疾病，尤其是传染病（如细菌性和病毒性传染病）的预防比治疗更为重要。常见的预防药物有菌苗、疫苗、类毒素及冠心病防治药物（如：改构肝素及多种不饱和脂肪酸）。菌苗有活菌苗、死菌苗及纯化或组分菌苗。疫苗也有灭活疫苗（死疫苗）和减毒疫苗（活疫苗）二类。类毒素是细菌繁殖过程中产生的致病毒素，经甲醛处理
36、使失去致病作用，但保持原有的免疫原性的变性毒素。,（三）作为诊断药物生物药物用作诊断试剂是其最突出又独特的另一临床用途，绝大部分临床诊断试剂都来自生物药物。诊断用药有体内（注射）和体外（试管）二大使用途径。诊断用品发展迅速，品种繁多，数可近千，剂型也不断改进，正朝着特异、敏感、快速、简便方向发展。 （1）免疫诊断试剂 利用高度特异性和敏感性的抗原抗体反应，检测样品中有无相应的抗原或抗体，可为临床提供疾病诊断依据，主要有诊断抗原和诊断血清。,常见诊断抗原有：细菌类；病毒类；毒素类。 诊断血清包括：细菌类；病毒类；肿瘤类；抗毒素类；,激素类；血型及人类白细胞抗原诊断血清（包括抗人五类Ig和K，轻链
37、的诊断血清）；其他类，如转铁蛋白诊断血清。 （2）酶诊断试剂 利用酶反应的专一性和快速灵敏的特点，定量测定体液内的某一成分变化作为病情诊断的参考。商品化的酶诊断试剂盒是一种或几种酶及其辅酶组成的一个多酶反应系统，通过酶促反应的偶联，以最终反应产物作为检测指标。目前已有40余种酶诊断试剂盒供临床应用。,（3）器官功能诊断药物 利用某些药物对器官功能的刺激作用、排泄速度或味觉等以检查器官的功能损害程度。 （4）放射性核素诊断药物 放射性核素诊断药物有聚集于不同组织或器官的特性，故进入体内后，可检测其在体内的吸收、分布、转运、利用及排泄等情况，从而显出器官功能及其形态，以供疾病的诊断。,（5）诊断用
38、单克隆抗体（McAb） McAb的特点之一是专一性强，由一个B细胞所产生的抗体，只针对抗原分子上的一个特异抗原决定簇。能专一检测病毒、细菌、寄生虫或细胞之分子量很小的一个抗原分子片段，因此测定时可以避免交叉反应。 （6）诊断用DNA芯片 应用基因芯片进行突变基因检测是对遗传病，肿瘤等进行临床诊断的重要手段。癌基因芯片与抑癌基因芯片的应用已愈来愈广泛。,（四）用作其他生物医药用品生物药物应用的另一个重要发展趋势就是渗入到生化试制、生物医学材料、营养、食品及日用化工，保健品和化妆品等各个领域。 （1）生化试剂 生化试剂品种繁多，不胜枚举，如细胞培养剂、细菌培养剂、电泳与层析配套试剂、DNA重组用的
39、一系列工具酶、植物血凝素、同位素标记试剂和各种抗血清与免疫试剂等。 （2）生物医学材料 主要是用于器官的修复、移植或外科手术矫形及创伤治疗等的一些生物材料。,（3）营养保健品及美容化妆品 这类药物已渗入到广大人民的日常生活中，前景可观。如各种软饮料及食品添加剂的营养成分，包括多种氨基酸、维生素、甜味剂、天然色素，以及各种有机酸，如苹果酸、柠檬酸、乳酸等。另外众多的酶制剂（如SOD）、生长因子（如EGF）、多糖类（如肝素）、脂类（如胆固醇）和多种维生素均已广泛用于制造多种日用化妆品，包括护肤护发、美容化妆品，清洁卫生劳动保护用品，以及营养治疗化妆品。,第三节 生物药物的研究发展前景20多年来，生
40、物药物的研究开发取得了巨大进展，新的天然生理活性物质不断发现，原有药物在医疗上的用途又有新的认识和评价，药物新剂型日益增多，生物制药工业已成为现代制药工业的新的经济增长点。以基因工程药物为核心的生物制药工业蓬勃发展，并成为新药开发的重要发展方向，在危及人类健康的重大疾病的防治方面具有重要作用。 许多原先无法生产的药物将应用生物技术进行规模生产，并不断促使医药产品更新换代。,生命科学的最新研究成果与工程技术的结合，如基因组学、蛋白质组学、生物信息学、高通量筛选、蛋白质工程、糖基化工程、代谢工程和下游工程，使得药物的合理设计（包括蛋白质、核酸、受体分子与小分子药物）成为可能，从而加速了新的生物药物
41、尤其是新型生物技术药物的研发。当今新的生物药物与新的药物靶标的数目急剧增加，药物在临床上的有效性、安全性也将大大加强，药物进入市场的时间将大大加快。生物新药的研发过程可综合如图1 1所示。,人类基因组学与蛋白质组学的生物信息学研究使得对人类疾病与相关生理活性物质的认识进入分子水平，为新的药物靶点与先导物的发现和确证提供了依据；通过DNA重组技术建立生物分子库，从中以高通量筛选获得新的药理活性分子，再经药效学与安全性评估和下游工程的研究开发成新的生物药物，新的生物药物剂型研究使其能更方便、安全、有效地应用于临床，并加速生物制药工业的现代化与市场化。,一、生物技术药物的研究发展前景世界上生物技术成
42、果60以上集中在医药领域，美国62的生物技术公司从事医药研究，日本则有65生物技术企业从事药物研制。我国已批准和生产的生物技术药物品种与国外已批准的常用品种十分相近，并已有一批相当规模的生物制药企业，表明我国的现代生物制药工业体系已初步形成。,生物技术药物的市场占有品种明显增加，主要品种类型有疫苗、单克隆抗体、细胞因子、激素、抗血栓因子、基因治疗剂与反义药物等。世界生物技术药物年销售额以30的比例增长。远高于医药行业平均10的年增长率。2003年，生物技术药物销售额将达到世界药品销售额（7600亿美元）的l0以上，由此可见生物技术药物在医药工业经济中已占有重要地位。,（一）生物技术药物的发展已
43、进入蛋白质工程药物新时期第一代重组生物技术药物逐渐被第二代蛋白质工程药物所取代，点突变技术、DNA改组技术、融合蛋白技术、定向进化技术、基因插入及基因打靶等技术使蛋白质工程药物新品种迅速增加。通过蛋白质工程手段可以提高重组蛋白的活性、改善制品的稳定性、提高生物利用度、延长在体内的半衰期、降低制品的免疫原性等。当然蛋白质工程产品也有潜在缺点，如可能因结构与天然蛋白不同而增加免疫原性或降低了生物活性与治疗价值或改变了药效学和药代动力学性质。,（二）研究发展新型生物技术药物与疫苗新型生物技术药物的近期发展重点有五个类型：单克隆抗体（包括鼠源抗体、嵌合抗体和人源化抗体）、反义药物、基因治疗剂、可溶性治
44、疗蛋白药物和疫苗。正在研究开发的品种中以疫苗为最多，达98种。,（三）新的高效表达系统的研究与应用已上市的基因工程药物多数以E.coil表达系统生产，其次是酿酒酵母和哺乳动物细胞（中国仓鼠卵细胞CHO和幼仓鼠肾细胞BHK），正在进一步研究的重组蛋白表达体系有真菌、昆虫细胞和转基因动物和转基因植物表达体系，转基因动物作为新的表达体系能更便宜地大量生产复杂产品。,（四）将基因组学和蛋白质组学的研究成果转化为生物技术新药的研究与开发。人类基因组计划的研究成果与生物信息学的结合极大地加快生物技术药物的研发速度，现有药物的作用靶标约为500个，通过药物基因组学和药物蛋白组学的研究，药物作用的靶标将增至3
45、000l0000个。这些新靶点一旦被确定，通过分子模拟的合理药物设计与蛋白质工程技术，可以设计出更多的新药或获得更有治疗特性的新治疗蛋白。目前从人类基因组计划中的初步研究结果，已获得3000多个基因可用来研究、开发生物技术药物，这将推进生物技术药物的更快发展。,（五）生物技术药物新剂型研究迅速发展生物技术药物多数易受消化道酸碱环境的作用与各种消化酶的降解而失活，其体内半衰期也普遍较短，即使皮下或肌肉注射、其生物利用度也较低。另外多数多肽与蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障，因此生物技术药物的新剂型发展十分迅速。如对药物进行化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、添加酶抑制剂、增
46、加药物透皮吸收及设计各种给药系统等。,二、天然生物药物的研究发展前景天然药物的有效成分是生物体在其长期进化过程中，在自然选择的胁迫形成的，具有特定的功能和活性，是生物适应环境、健康生存和繁衍后代的物质基础。人们从天然产物中不断发现许多新的活性物质，实际上，对疾病、健康、长寿等问题还远不能解决，因此对天然活性物质的研究必将随着生命科学的发展而不断深入。众多的天然产物还可以为应用现代生物技术生产重组药物和通过组合化学与合理药物设计提供新的药物作用靶标和设计合成新的化学实体。,（一）深入研究开发人体来源的新型生物药物人体血浆蛋白成分繁多，目前已利用的不多，主要问题是含量低、难于纯化，因此，进行综合应
47、用、提高纯化技术水平与效率是关键。 （二）扩大和深入研究开发动物来源的天然活性物质继续从哺乳动物发现新的活性物质。 （三）努力促进海洋药物和海洋活性物质的开发研究海洋活性物质在抗肿瘤、抗炎、抗心脑血管疾病、抗放射和降血脂与海洋前列腺素等方面已取得重要进展，另外充分利用海洋资源积极研发海洋保健功能食品和海洋医用材料以及海洋中成药也是亟待发展的重要领域。,（四）综合应用现代生物技术，加速天然生物药物的创新和产业化通过基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程和抗体工程、组织工程等现代生物技术的综合应用，不仅可以解决天然生物活性物质的规模化生产，而且可以对活性生物大分子进行结构修饰、改造，进而进行生物药物的创新设计和结构模拟，再通过合成或半合成技术，创制和大量生产疗效独立、毒副作用少的新型生物药物。 （五）中西结合创制新型生物药物“中国医药是一个伟大的宝库”，结合现代生物科学，一定可以创制一批具有中西结合特色的新型药物。,
