1、陶品武解读早产儿 动脉导管未闭管理中的 困 惑与思考中华儿科杂志， 2016， 54(01): 3-5 目录1 PDA定义23 血流动力学改变显著 PDA4 PDA是否需要预防性治疗5 如何 选择应用 PDA治疗药物PDA对早产儿机体的影响6 何为药物干预的最佳时机7 何为 PDA手术结扎指征动脉导管未闭的定义动脉导管 (ductus arteriosus )原本 系胎儿时期肺动脉与主动脉间的正常血流通道，由于此时肺呼吸功能障碍 ，使来自 右心室的肺动脉血 经动脉导管 进入 降主动脉出生后 ，肺膨胀并出现气体 交换的功能 ，肺循环和体循环各司其职， 不久动脉导管 因废用而自 闭，一般足月儿出生
2、约 10 15小时生理上关闭，80%生后 3个月、 95%一年内解剖上关闭，如持续 不闭合而形成 动脉导管未闭 (patent ductus arteriosus，PDA) PDA对早产儿机体的影响PDA在早产儿中更多见，是 早产儿中常见的临床问题，出生胎龄越低， PDA发生率越高，出生胎龄28周以下早产儿中 PDA发生率高达 70%1。 PDA严重者 可不仅对足月儿有影响，而且对 早产儿循环 产生更加不利 影响 ，对其存活 和 预后有较大影响1ElHassanNO, BirdTM, KingAJ, et al. Variation and comparative effectiveness
3、of patent ductus arteriosus pharmacotherapy in extremely low birth weight infantsJ. J Neonatal Perinatal Med, 2014, 7(3):229-335.PDA临床表现受到导管大小、分流方向、分流量、肺血管阻力、心脏代偿能力和其他器官状况等诸多影响PDA直径 1.5 mm的 小型导管分流量较小 ，心脏可完全 代偿，临床常无明显表现。分流量较大的较粗导管可因左向右分流导致 肺充血 和 体循环盗血，并引起外周脏器灌注不足，临床出现一系列 表现PDA对早产儿的主要不利影响（并发症）：1.充血性心力
4、衰竭 (Congestive heart failure,CHF)2.支气管肺发育不良 (bronchopulmonary dysplasia, BPD)3.脑室内出血 (intraventricular hemorrhage,IVH)4.坏死性小肠结肠炎 (necrotizing enterocolitis,NEC)血流动力学改变显著 PDA(hsPDA)对 PDA的管理仍存在很多争议 ，一般认为hsPDA需积极处理，而非 hsPDA可仅观察。尤其 在 血流动力学改变显著 PDA(hsPDA)的定义， PDA干预价值、干预的最佳时机、药物干预指征、药物选择与使用 方法 、 手术 指征等方面观
5、点纷呈，争论从未 停息 22EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？ J. Semin Fetal Neonatal Med, 2015, 20(4):272-277关于 hsPDA的定义，目前尚无统一的标准， 以下 标准各有特色，但均存在不够全面的缺陷。Yeh等 3早期采用心血管系统评分 (CVD评分 )3分作为 hsPDA的标准。Cooke等 4将 hsPDA定义为超声确诊 PDA患儿出现临床上和 (或 )放射学改变证据的心力衰竭。3YehTF, Raval
6、D, LukenJ, et al. Clinical evaluation of premature infants with patent ductus arteriosus: a scoring system with echocardiogram, acid-base, and blood gas correlationsJ. Crit Care Med, 1981, 9(9):655-657.4 CookeL, SteerP, WoodgateP. Indomethacin for asymptomatic patent ductus arteriosus in preterm inf
7、antsJ.Cochrane Database Syst Rev, 2003 (2):CD003745.Malviya等 5则将 hsPDA定义为：超声明确存在： (1)左向右分流 (或双向双期分流 )； (2)左房与主动脉根部比值 1.3； (3)导管直径 1.5 mm并且有以下临床征象之一：心脏杂音、水冲脉、心动过速、心前区搏动增强、脉压差增大、呼吸情况 恶化5MalviyaM, OhlssonA, ShahS. Surgical versus medical treatment with cyclooxygenase inhibitors for symptomatic patent d
8、uctus arteriosus in preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD003951.2007年 McNamara和 Sehgal6依据临床表现和超声指标，提出了一个更详尽、可行的 PDA分级标准，近年来被绝大部分研究所采纳。按该标准，如临床分级 C3级以上，超声 E3级以上，诊断为 hsPDA，具有积极干预的指征。该标准虽 相对完善 ，但 评价 起来较为复杂6McNamaraPJ, SehgalA. Towards rational management of the patent ductus arterios
9、us: the need for disease stagingJ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2007, 92(6):F424-427.近年来 ，人们仍在积极探寻更简单可靠的 hsPDA诊断方法 ，其中 BNP被认为与 hsPDA存在显著相关性，早期 BNP水平越高， hsPDA风险越高， 具有较高的敏感度和特异度，且在导管关闭后迅速下降，有望成为 PDA评价的重要客观 指标PDA是否需要 预防性治疗由于 PDA早产儿有不利的影响，加上极早早产儿和超低出生体重儿中导管自行关闭率较低，重新开放率较高，部分学者主张对其进行 PDA预防性治疗，即生后 24
10、 h内给予布洛芬或吲哚美辛治疗 7。但 因 存在纳入人群、干预方法的差异，结论也不一致一 项荟萃分析研究显示 8， 对极早早产儿 和超低出生体重儿进行 PDA预防性布洛芬干预，虽可提高早期 PDA关闭率，减少后期补救性应用非甾体类药物和手术结扎的风险，但在死亡率和远期合并症如BPD、 NEC等方面并无差异，而且显著增加了肺动脉高压、消化道出血及穿孔的 风险8CorderoL, NankervisCA, DeloozeD, et al. Indomethacin prophylaxis or expectant treatment of patent ductus arteriosus in e
11、xtremely low birth weight infantsJ. J Perinatol, 2007, 27(3):158-163.但也有专家认为 2，即使是短期的导管水平分流，也可能对器官功能尤其是肺功能产生不利影响，故预防性治疗的时间应更早，最好生后数小时内进行，但该观点尚缺乏证据支持，有待研究证实。因此， 尚无充分证据显示预防性治疗对超低早产儿有益2EvansN. Preterm patent ductus arteriosus: A continuing conundrum for the neonatologist？ J. Semin Fetal Neonatal Med, 2
12、015, 20(4):272-277如何选择与应用 PDA治疗药物1.吲哚美辛非甾体类药物 吲哚美辛 使用始于 20世纪 70年代，是非选择性环氧化酶 (COX)抑制剂，可同时抑制 COX 1和 COX 2的活性， 静脉制剂是首选 ，常用剂量每剂0.2 mg/kg，间隔 12 24 h，连用 3剂，早期应用可减少 IVH几率 9，但肾脏和胃肠道的不良反应较大9MentLR, OhW, EhrenkranzRA, et al. Low-dose indomethacin and prevention of intraventricular hemorrhage: a multicenter ra
13、ndomized trialJ. Pediatrics, 1994, 93(4):543-550.2.布洛芬主要作用于 COX 2，首剂 10 mg/kg，第 2、 3剂 5 mg/kg，间隔 24 h。荟萃分析显示 10，与吲哚美辛疗效方面无差异，但布洛芬在呼吸支持时间、 NEC发生率、尿量减少、血肌酐水平等方面有明显优势。自 20世纪 90年代，布洛芬有逐渐替代吲哚美辛的 趋势10OhlssonA, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth
14、weight (or both) infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481.值得关注的是，与静脉制剂比较，口服布洛芬的导管关闭率和远期神经系统预后无明显差异，甚至关闭率还略高于静脉制剂，对肾功能影响也更小， 不足之处 是在有消化道出血、喂养不耐受或NEC时无法使用。有 研究显示 持续静脉点滴 维持较静脉推注导管 关闭率更高 11。也有研究显示，更 大剂量 布洛芬 (首剂 20 mg/kg，第 2、 3剂 10 mg/kg，间隔 24 h)，可明显降低关闭失败率 (14%比 37%)，并不增加合并症发生率 1010Ohlsson
15、A, WaliaR, ShahSS. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 2:CD003481.11 GorkAS, EhrenkranzRA, BrackenMB. Continuous infusion versus intermittent bolus doses of indomethacin for patent ductus arterio
16、sus closure in symptomatic preterm infantsJ. Cochrane Database Syst Rev, 2008(1):CD006071.3.对乙酰氨基酚近年来，对乙酰氨基酚在 PDA中的应用前景逐渐受到关注，口服对乙酰氨基酚 (15 mg/kg， 6 h/次， 3 d)在导管关闭率及合并症发生率方面与布洛芬相仿，有望成为布洛芬的替代药物 12。但该药尚未得到FDA批准，其长期安全性尚需更多研究以证实12LeJ, GalesMA, GalesBJ. Acetaminophen for patent ductus arteriosusJ. Ann Pha
17、rmacother, 2015, 49(2):241-246.何为 药物干预的最佳时机一直以来都是争议的焦点，有症状前治疗 (早期治疗 )和症状后治疗 (预期治疗 )两种做法。症状后治疗 是观察直到患儿出现明显临床体征 (如心脏听诊明显杂音、水冲脉和心前区搏动 )和 (或 )临床表现 (如呼吸恶化、氧需求增加和呼吸机依赖 )时，才开始药物干预。其 优点 是可减少不必要的药物暴露， 缺点 是出现明显症状和体征后， PDA对患儿的损伤已然产生，且此时治疗导管关闭率也较低。症状前治疗 是指一般在生后 3 天超声检查后，对较大的导管在出现明显体征和临床症状前即予以治疗，该做法的 缺点 是暴露于药物的人
18、数增加。一般而言，生后药物使用越早，导管关闭的成功率越高。但 2012年发表的一项 RCT研究 13，结果发现早期治疗组布洛芬开始治疗时间中位数为生后 3 d，而预期治疗组为生后 11 d，预期治疗组 49%患儿既不需布洛芬治疗，也无需手术结扎13SosenkoIR, FajardoMF, ClaureN, et al. Timing of patent ductus arteriosus treatment and respiratory outcome in premature infants: a double-blind randomized controlled trialJ. J
19、Pediatr, 2012, 160(6):929-935.两组在主要转归方面 ： 生后 28 d内用氧天数、病死率、矫正胎龄 36周时需氧率、消化道穿孔、需外科干预的 NEC、 或 级 IVH、败血症及早产儿视网膜病变 (ROP) 两组均无明显差异。该研究，为单中心研究且样本量较少。同时 除药物暴露率更高外，亦未发现症状前治疗组存在更大危险，也未对远期影响进行追踪，故 是否预期治疗是最佳的选择值得商榷 ，有待更多、更大样本的多中心 RCT研究以证实 。有研究 14提出超声指导下的 PDA早期吲哚美辛治疗，发现可明显降低肺出血发生率 (2%比 21%)、 IVH发生率 (4.5%比 12.5%
20、)及晚期药物治疗率 (20%比 40%)，显示了较高的安全性和有效性，提示以 超声或其他生物指标指导下更精准和个体化的治疗或许是未来的方向14KluckowM, JefferyM, GillA, et al. A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the patent ductus arteriosusJ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2014, 99(2):F99-104. 何为 PDA手术结扎指征1963年 DeCanq报道 了首例出生体重 1 417 g的早产儿动脉导
21、管结扎 手术，手术结扎是 PDA最早的治疗手段，但随着开始于 20世纪 70年代的药物治疗和药物治疗的进步，需手术结扎的比例逐渐减少，不过手术治疗仍是重要的治疗手段，手术的成功率与预后受到手术技巧、手术方式、团队协作及术后管理等多重因素影响。美国国家儿童健康与人类发育研究所研究显示 15出生胎龄越小，需手术结扎几率越高， 手术结扎指征仍不明确 ，一般如 药物治疗 2个疗程无效或存在药物应用禁忌的 hsPDA可考虑手术治疗 。由于手术治疗存在如术后炎性反应综合征、低血压、喉返神经损伤、气胸、出血、感染等风险，手术的决策更趋向于谨慎15StollBJ, HansenNI, BellEF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research NetworkJ. Pediatrics, 2010, 126(3):443-456.
