1、一氧化氮的生物效应和在细胞信号传导中的角色,Ferid MuradJohn S.Dunn医药生理学荣誉主席 生物、药理、生理学部首席教授和主席 德州大学休斯顿医药学校分子医药研究院主任翻译 lyd0081(DXY),一氧化氮参与的过程和疾病,神经传递，记忆力，休克 青光眼和神经变性 血管舒张,血压,血流 肺动脉高压 阴茎勃起 血管再生,伤口愈合 形成动脉粥样硬化 炎症, 关节炎,肾炎,肠炎,等等 胞内毒组织,病原体,肿瘤,一氧化氮参与的过程和疾病,组织移植 败血病休克,低血压 血小板聚集 胃肠动力 激素分泌 血红蛋白传递氧 干细胞增殖和分化 支气管扩张,一氧化氮的形成和富有,亚硝酸盐,硝酸盐,
2、亚硝基化过渡金属,巯基的亚硝基化,激素 神经毒素 及其它.,Ca+,CM,NOS,NO,O2,G 环化酶,ONOO 过氧化亚硝基盐,蛋白 硝基化,cGMP,激素 和其它 +受体 配体,钙/钙调蛋白 NADPH 四氢喋呤 FMN,FAD 亚铁血红素,氧化还原因子清除剂,精氨酸,抑制剂 (NMA,NMA),EDRF/NO 复合酶 (Types-I-）,静止可溶性鸟苷酸环化酶,EDRF,(鸟苷酸环化酶激活因子 内源性硝基化合物),NO,活动可溶性鸟苷酸环化酶,GTP,Cyclic GMP,一氧化氮的合成路线,OH,H2N,NH2,H2N,N,H2N,O,+,HN,H2O,O,H2O,O,H3N,CO
3、O-,H3N,N0,HN,HN,L-瓜氨酸,N-羟基-L-精氨酸,L-精氨酸,+,Ca/CaM BH4 NADPH,Ca/CaM BH4 1/2NADPH,+,H3N,+,COO-,COO-,+,一氧化氮复合酶亚型,内皮,平滑肌,内皮组织血管扩张剂,硝基血管扩张剂,心房肽,精氨酸,可溶性鸟苷酸环化酶,参与的鸟苷酸环化酶 ANF-1,收缩,松弛,硝基类血管扩张剂,NO,环磷鸟苷GMP,鸟苷酰环化酶,平滑肌松弛,内皮组织相关的 血管扩张剂,大鼠动脉给乙酰胆碱,鸟苷酰环化酶:含氮的硝基化合物,一氧化氮, 羟基根的激活作用及血红蛋白和肌红蛋白的抑制作用Murad et.al,Adv,Cyclic Nu
4、cleotide Res.9,145-58,1978. “.本方案的目的在于证明此类药剂(硝基类血管扩张剂)的作用机制 也许各类激素的作用效果可归结于 氧化还原的变化 及内源性的前体物形成一氧化氮.”,大鼠动脉给硝普钠,松弛（%）,时间,NH2OH,H2O2,NaN3 NaNO2,O2,NO,NO2,过氧化物酶 细胞色素 其它,活动 鸟苷酸环化酶,静止 鸟苷酸环化酶,血红蛋白 肌红蛋白,氧化还原剂 或自发反应,苯肼 硝酸甘油 硝普盐 亚硝基脲 亚硝胺,氧化剂 (O2methylene blue, H2O2,K3Fe(CN)6) 还原剂 (Thiols,ascorbate),NaN3 从大鼠肝脏
5、,心脏和大脑皮层来的可溶性鸟苷环化酶的效应,酶,Cyclic GMP -NaN3 + NaN3 (prmol/min/mg protein),比率 +N3 /-N3,肝脏 38.8 595.4 15.3 心脏 23.0 23.2 1.0 大脑皮层 45.0 42.2 0.9 肝脏+心脏 27.3 23.1 0.8 肝脏 +大脑皮层 23.0 899.0 39.1,From Kimura,Mittal &Murad,J.Biol,Chem 250 B016,1975,鸟苷酸环化酶活性在组织匀浆中的溶液和溶质中的不同特性,可溶性 颗粒性 Ca+ 刺激 抑制 ATP,IC50 0.4mM 1mM G
6、TP,Hill coef. 1.0 1.74 清洁剂 刺激 50-100% 刺激300%,From Kimura &Murad,Metabolism 24,439,1975,1) 激素、神经递质等是如何调节鸟苷酸环化酶和增加 GMP 合成? 2) GMP的生物效应是什么?,亚硝酸盐,硝酸盐,巯基的亚硝基化,激素 神经毒素 及其它.,Ca+,CM,NOS,NO,O2,G 环化酶,ONOO 过氧化亚硝基盐,蛋白 硝基化,cGMP,亚硝基化过渡金属,一氧化氮的一些来源 和一些效应,一氧化氮的 一些来源,体内天然物质药物Ca耗竭抽烟火其它可燃物质,:N=O:,臭氧耗竭和地球变暖 自由基的相互作用 许多生理效应（有益的和有害的） 血压 记忆力 中风 糖尿病 食管炎 抗菌素 血小板凝集 关节炎 炎症 心绞痛 心脏收缩 阴茎勃起 基因调节等,一些效应,一氧化氮 带独立电子的自由基,.,一氧化氮和cGMP细胞信号传导途径（细胞相互应答）,平滑肌松弛，分泌，记忆，血小板凝聚，血压，心脏收缩，肾脏功能，基因调节，阴茎勃起等,第一信使 激素，神经递质，自主活性物质,反馈调节,第二，第三，第四信使,
