1、江苏省肿瘤医院 肿瘤内科 陈嘉,赛维健雷替曲塞在mCRC治疗中 的价值,2,流行病学,结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. http:/cajournal.org and http:/cacancerjournal.org,转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了 更多的生存获益,CRC的化疗和生存期,5-FU,30 25
2、 20 15 10 5 0,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003;,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗4,贝伐珠单抗5,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004,总生存（月）,1980s 1990s 2000s 2011,1980s 1990s 2000s 2011,转移性结直肠癌治疗方案的发展历程
3、,单药5FU联合LV方案 欧洲 LV5FU2 和AIO方案 美国Mayo Clinic 方案,IFL/FOLFIRI方案 FOLFOX系列方案 mFOLFOX6最为常用，FOLFOX4用于耐受性较差的患者，FOLFOX7毒副反应较大 CapeOX方案 用药方便，每3周一疗程 FOLFOXIRI方案 三药联合，疗效增强，毒性亦增加,化疗方案+靶向药物 抗VEGF抗体、抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益,单药治疗时代,TS酶（胸苷酸合成酶）,嘧啶结构类似物抑制剂： UFT，S-1，Capecitabine,5-FU,结直肠癌常用化疗药物,叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等,5FU/LV用于晚期
4、结直肠癌化疗，显著延长了患者的生存,5-FU 单药的治疗有效率在10-20%左右，中位总生存期从最佳支持治疗的不到6个月，提高到10个月左右 5FU vs 5FU/LV 5FU 5FU/LV p值RR 11% 21% 0.0001OS(月) 10.5 11.7 0.04,Thirion P ，JCO 2004,1966 FT-207,1976 FD1,HCFU.,1980 UFT,1990 1995 1997 2000S-1 Capecitabine,1987 5 -DFUR, FUDR.,氟尿嘧啶类药物,5-FU：探寻最佳用药模式的历程,50年应用历程 疗效 最大 毒性 最小Meta-ana
5、lysis Group in Cancer 1998 : 5-FU静滴RR显著高于静推(22%和14%，P0.0002），但对OS没影响 静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案（4%和31%， P0.0001），消化道反应也轻,1957,1981,1990,2000,5-FU合成， 静推,INT0089研究 ：无差异,Meta分析：最佳模式！,5-FU+低剂量LV,5-FU+高剂量LV,5-Fu 持续静滴+LV,在长达半个多世纪的时间里，5-FU/LV一直是晚期肠癌的主体化疗药物 如今，5-FU静脉持续滴注联合LV 常作为一般状况较差、老年患者的一线选择,Raltitrexed （ STUD
6、Y 3）,Raltitrexed 单药 VS 5-FU/CF 单药治疗mCRC（ Europe South Africa Australasia ）439 patients 中位随访18个月,Mature study results for raltitrexed British Journal of Cancer (1998),P=0.48,联合化疗时代,奥沙利铂和伊立替康的问世 打破了化疗单药的一统局面,Oxaliplatin 奥沙利铂,Irinotecan 伊立替康,IFL/FOLFIRI方案用于转移性结直肠癌治疗 较5-FU单药治疗延长了患者的生存,在含伊立替康方案用于转移性结直肠癌一
7、线治疗的关键性研究中，IFL/FOLFIRI联合化疗方案较5-FU/LV单药治疗，PFS延长2-3个月，OS延长2-3个月 5FU持续静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势，目前IFL方案已被FOLFIRI方案替代,Koehne, ASCO 2003,31 49 0.001,21 39 0.001,14.1 17.4 0.031,4.4 6.7 0.001,FU/ LV inf. FOLFIRI p-value,Douillard,Lancet 2000,12.6 14.8 0.04,4.3 7.0 0.004,FU/ LV bolus (Mayo) IFL p-value,Saltz,NE
8、JM 2000,31.5 54.2 0.0001,16.9 20.1 n.s.,6.4 8.5 0.0001,FU/ LV inf. FOLFIRI p-value,RR (%),OS (月),PFS (月),IFL方案,FOLFIRI方案,FOLFIRI方案,Koehne, 2003,PFS：2.7个月 OS：2.2个月,PFS：2.3个月 OS：3.3个月,PFS：2.1个月 OS：3.2个月,FOLFOX方案一线治疗转移性结直肠癌 同样较5-FU单药治疗提高了疗效,含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中，FOLFOX联合化疗方案较5-FU/LV单药治疗，延长了PFS（延长2.
9、6-2.8个月），但总生存无显著延长 FOLFOX方案有7个方案，mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案,* p值为FOLFOX vs IFL n.s.=not statistically significant,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s.,6.2 9.00.0001,FU/LV inf. FOLFOX p-value,De Gramont, JCO 2000,19.9 19.4 n.s.,6.1 8.7 0.048,FU/LV inf. FOLFOX p-value,Giacchetti, JCO 2000,RR(%),OS(
10、月),PFS (月),化疗方案,Goldberg, JCO 2004,FOLFOX IFL IROX p-value,19.5 15.0 17.4 0.0001*,45 31 35 0.002*,8.7 6.9 6.5 0.0014*,PFS：2.6个月 OS：(-),PFS：2.8个月 OS：1.5个月,FOLFOXIRI方案：进一步提高了疗效，但毒性增强,FOLFOXIRI一线治疗的期临床研究结果：RR(%) OS (m) R0(%) 肝转移R0(%) FOLFOXIRI 66 22.6 15 36 FOLFIRI 41 16.7 6 12 p值 0.0006 0.032 0.033 0.
11、017三药联合所带来的、级外周神经毒性以及、级中性粒细胞减少显著升高。,Falcone,et al. J Clin Oncol. 2007,OS：6.1个月,权衡风险获益，最大限度为患者带来生存获益,化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益，但不可避免的存在毒副反应，权衡风险获益，这些药物依然成为mCRC治疗的基础治疗，受到权威指南的推荐探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，使毒副反应最小化，最大限度地为患者带来生存获益 5-FU从推注转为静滴 IFL被FOLFIRI替代，mFOLFOX6成为最常用的含铂方案 持续治疗到“打打停停”模式,延长无进展生存 延长总生存,毒副反应,5
12、FU/LV,FOLFIRI,FOLFOX,FOLFOXIRI,BSC,风险,获益,转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入 联合化疗时代,奥沙利铂或伊立替康联合5FU/LV延长了转移性结直肠癌患者的生存，取代了单药5FU/LV FOLFOX和FOLFIRI是目前标准的一线治疗方案，无进展生存和总生存较5-FU/LV单药治疗延长约2-3个月 由于IFL方案的毒性反应，目前已逐渐被FOLFIRI方案替代 mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案 FOLFOXIRI方案提高了疗效，但毒副反应较严重 权衡风险获益，探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，使毒副反应最小化，最大限度为患者带来生存获
13、益,靶向治疗时代,转移性结直肠癌靶向药物的发展,索拉非尼，作用于多靶点TKI, 2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。,贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌,舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止,帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC. 2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者,GDC-0449、 Perifosine(KRX-0401
14、)、 PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中,2010,2000,2005,2011,RECENTIN (Cediranib， AZD2171)， PTK787/ZK222584 (Vatalanib), VEGFR TKI，mCRCIII期研究结果均阴性,吉非替尼、厄洛替尼，EGFR TKI在结直肠癌的疗效不确切，毒性反应大。停留在II研究。2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异,西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KR
15、AS突变型mCRC患者,Aflibercept，VEGF可溶性受体，2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存, 今年8月份刚刚得到FDA批准,经典的V308试验带来的新的思考,V308研究方案设计及耐人回味的试验结果,研究方案,V308研究,FOLFIRI-FOLFOX6 FOLFOX6-FOLFIRIn 109 111 一线mPFS 8.5m 8.0m 二线mPFS 4.2m* 2.5m 一线RR 56% 54% 二线RR 15%* 4% 接受二线化疗的比例 74% 62% mOS 21.5m 20.6mTournigand et al. J Clin Oncol 2004
16、, 22: 229-237,EPIC研究,奥沙利铂/5-Fu一线治疗mCRC失败：A：西妥昔单抗/伊立替康 n=648B：伊立替康（350mg/m2，q3w） n=650C225/Iri Iri RR 16.4% 4.2%mPFS 4.0m 2.6mSobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008, 26: 2311-2319,FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展， 二线治疗中再含5-FU是否有用？,V308试验提示,耐药问题日益关注！,A Rita H, et al. Mol Cancer Ther, 2009, 8:1037-1044 B 骆定海等。国
17、际消化病杂志，2009,29:355-358,B 5-FU是最重要的化学治疗药物之一，但细胞耐药使疗效下降。 细胞对5-FU产生耐药的关键因素有： OPRT（乳清酸磷酸核糖基转移酶） MDK（肝素结合生长因子） DPD（二氢嘧啶脱氢酶） STAT3（信号转导及转录活化因子） HSP27（热休克蛋白27） hRFI（人类环指同源凋亡抑制蛋白型） TS（胸苷酸合成酶）,5-FU耐药关键因素,雷替曲塞-抗代谢类叶酸拮抗剂,作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合
18、成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。,历史：最初由英国Zeneca公司和Royal Mardsen医院合作开发，1995年在西欧上市，称为TOMUDEX（拓优得）。,全球40个国家和地区上市,1996.1 英国，雷替曲塞上市（大肠癌）,2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）,2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）,拉脱维亚，雷替曲塞上市（大肠癌）,2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）,2008 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）,2010 中国，雷替曲塞上市（大肠癌）,雷替曲塞与5-FU区别,5 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58
19、:487-93, 2006 8 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 2012,雷替曲塞与氟尿嘧啶类药物 靶点相同，作用机制不同2,嘧啶结合部位,胸苷酸合成酶（TS酶）,叶酸结合部位,替加氟,卡培他滨,伊立替康,奥沙利铂,DNA合成,雷替曲塞,雷替曲塞谷氨酸盐,二线方案的选择,一线使用氟尿嘧啶类药物，二线采用作用机制不同的叶酸类似物TS酶抑制剂雷替曲塞，病人更多获益。,一线单药5FU/CF患者， 二线单药卡培他滨ORR=0,Phase II Study of Capecitabine in Patients With Fluorou
20、racil-Resistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,一线单药5FU/CF患者， 二线单药雷替曲塞ORR=18%,N=40,N=22,一线已使用过5-FU的患者，二线使用其他药物的有效率,结论：S1在使用
21、过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么效果。这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性。,S1与卡培他滨的交叉耐药,研究方案,R,主要疗效指标：肿瘤客观有效率 次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌,复发转移性 结直肠癌 N=216,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复5-Fu 375mg/m2,iv gtt.,4h,d1-5,21d重复奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt
22、., 15min , 21d重复 奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验. 临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11,雷替曲塞联合奥沙利铂（RALOX）二线治疗结直肠癌ORR优于氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（5FU/LV+OXA）,PFS较对照组延长,mPFS p= 0.0427,不良反应低，胃肠道毒性显著低于对照组,P=0.002,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-1
23、2,一项对比FOLFOX4与雷替曲塞联合奥沙利铂（TOMOX）*一线治疗晚期结直肠癌患者的II期临床研究,注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。,OS等效，但毒性反应TOMOX组显著低于FOLFOX4,FP方案长时间滴注引发的心脏毒性的关注,FINAL RESULTS OF AUSTRALASIAN GASTRO-INTESTINAL TRIALS GROUP(AGITG) ARCTIC STUDY- AN INTERNATIONAL AUDIT OF RALTITREXED FOR PATIENTS WITH CARDIAC TOXICITY(CT
24、) INDUCED BY FLUOROPYRIMIDINES(FP).,ARCTIC试验最终结果（AGITG）-对源于氟尿嘧啶类药物（FP）引起的心脏毒性进行的一项国际性调查 Oral Abstract Session 2013 ESMO,Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity (CT) induced by fluoropyr
25、imidines (FP).,背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。如果持续使用FP的话，CT的发生率有报道为20%。 (Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006). 目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注FP的方式，或者替换为雷替曲塞。 方法： AGITG & OCTO (Oncology Clinical Trials Office Oxford) 确认源于FP方案引起的CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞。CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常。,ASCO 2012 ESMO 2012,结果：42例患者入组。其中
26、结直肠癌患者39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例。中位年龄62岁（范围36-81）。27位患者为男性（64%）。40位患者患者有心绞痛，6例心肌梗死，2例心律失常。8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2-3次以上的CT事件。 FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨。 使用FP方案出现心脏毒性（CT）后，9位患者接受雷替曲塞单药治疗，32位接受雷替曲塞联合化疗方案，1例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲塞单药。 在改为雷替曲塞化疗后，1例患者经历了另一次疑似CT事件, 显著低于报道的源于FP引起的 20% (p=0.004)CT发生率。 结论：对于FP引起的CT患者，改换使
27、用雷替曲塞方案可以显著降低CT发生率。,ASCO 2012 ESMO 2012,Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity (CT) induced by fluoropyrimidines (FP).,ESMO 2012,2012 ESMO临床实践指南结直肠癌,因心脏危险因素而不适合氟尿嘧啶类药物的标准替代。,英国（NICE201
28、1) Colorectal cancer: the diagnosis and management of colorectal cancer,发生心脏毒性中致死性心脏毒性发生率高,雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生,总 结：,转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来更多生存获益,随着对转移性结直肠癌治疗的不断探索，治疗理念不断发展 从单纯针对肿瘤细胞的治疗理念，到同时针对肿瘤细胞和肿瘤血管,转移性结直肠癌的治疗药物和治疗方案也在不断发展中 从单药治疗到联合化疗，到靶向药物联合化疗，每一个新的治疗药物和新的治疗方案的诞生，都为转移性结直肠癌患者带来了更多的生存获益 5-FU/LV单药治疗使转移性结直肠癌患者的总生存从6个月延长到10-12个月， FOLFIRI和FOLFOX联合化疗方案一线治疗较5-FU/LV单药化疗，延长无进展生存和总生存2-3个月，已成为转移性结直肠癌的基础治疗方案 二线治疗采用叶酸类似物TS酶抑制剂，因与嘧啶类TS酶抑制剂不完全耐药，病人更多获益 雷替曲塞是因心脏病风险而不适合氟尿嘧啶类的标准替代方案。 权衡风险获益，探索有效手段使不良反应最小化，临床效益最大化，更好延长患者的生存,谢 谢 !,
