1、 http:/ 。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对该指南进行更新。本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情 及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。本指南推荐意见所依据的证据分级：证据等级 定 义I 随机对照临床试验II-1 有对照但非随机临床试验II-2 队列研究或病例对照研究II-3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验I
2、II 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究1. 病原学HBV(翻译：乙型肝炎病毒)属嗜肝 DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状 DNA。HBV(翻译：乙型肝炎病毒)的抵抗力较强，但65 10 h、煮沸10min 或高压蒸气均可灭活 HBV(翻译：乙型肝炎病毒)。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对 HBV(翻译：乙型肝炎病毒)也有较好的灭活效果。HBV(翻译：乙型肝炎病毒)侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV DNA 在细胞核内以负链 DNA 为模板延长正链以修补正链 中的裂隙区，形成共价闭合环状 DNA (cccDNA);然后以 cccDNA 为
3、模板，转录成几种不同长度的 mRNA，分别作为前基因组 RNA 和编码 HBV 的各种抗 原。cccDNA 半衰期较长，很难从体内彻底清除2,3。HBV 已发现有 AI 9个基因型4,5，在我国以 C 型和 B 型为主。HBV 基因http:/ 治疗效果有关。与 C 基因型感染者相比，B 基因型感染者较早出现 HBeAg 血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)6-9。 HBeAg 阳性患者对 IFN 治疗的应答率，B 基因型高于C 基因型，A 基因型高于 D 基因型10-12。2. 流行病学HBV 感染呈世界性流行，但不同地区 HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫
4、生组织报道，全球约20亿人曾感染过 HBV，其中3.5亿人为慢性 HBV 感染者，每年约有100万人死于 HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和 HCC13,14。2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国159岁一般人群 HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的 HBsAg 携带率仅为0.96%15,16。据此推算，我国现有的慢性 HBV 感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例17。HBV 是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播14。由于对献血员实施严格的 HBsAg 筛查，经输血或血液制品引起的 HBV 感 染已较少发生;经破损的皮肤黏膜传播
5、主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、文身、扎耳 环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(III)。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触 HBV 阳性母亲的血液和体液传播(I)，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少18。与 HBV 阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV 的危险性增高(I)。HBV 不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接
6、触，一般不会传染 HBV。流行病学和实验研究亦未发现 HBV 能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播19。3. 自然史HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染 HBV 者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%10%发展为慢性感染20(I)。婴幼儿期 HBV 感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期21。免疫耐受期：其特点是血清 HBsAg 和 HBeAg 阳性，HBV DNA 载量高(常常106 IU/ml，约相当于107拷贝/ml)，但血清 ALT 水平正常，肝组织学无明显异常并可
7、维持数年甚至数十年22，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。http:/ HBV DNA 滴度2000 IU/ml(相当于104拷贝/ml)，伴有 ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低(非)复制期：表现为 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 持续低于最低检测限、ALT 水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是 HBV 感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和 HCC 的风险大大减少，在一些持续 HBV DNA 转阴数年的 患者，自发性 HBsAg 血清学转换率为1%3%/年。再活
8、动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数 次的肝炎发作，多数表现为 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性部分是由于前 C 区和(或)C 基因基本核心区启动子(BCP)变异导致 HBeAg 表达水平低下或不表达， 但仍有 HBV DNA 活动性复制、ALT 持续或反复异常，成为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎23，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和 HCC;也有部分患者可出现自发性HBsAg 消失(伴或不伴抗-HBs)和 HBV DNA 降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到 HBeAg 阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染 HBV 者都经
9、过以上4个期。新生儿时期感染 HBV，仅少数(约5%)可自发清除 HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期;但青少年和成年时期感染 HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除 HBV(约90%95%)，少数(约5%10%) 发展为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎。自发性 HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%，其中年龄小于40岁、ALT 升高以及感染 HBV 基因 A 型和 B 型者发生率较高21,24。HBeAg 血清学转换后每年大约有0.5%1.0%发生 HBsAg 清除25。慢性 HBV 感染者的肝硬化发生率与感染状态有关
10、。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA 是独立于 HBeAg 和 ALT 以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、丁型肝炎病毒(HDV)或 HIV 感染等26-28(I)。非肝硬化的患者较少发生 HCC，肝硬化患者中 HCC 的年发生率为3%6%29-31。HBeAg 阳性和(或)HBV DNA 2000 IU/ml(相当于104拷贝/ml)是肝硬化和 HCC 发生的显著危险因素8, 32-35。大样本研究结果显示，年龄大、男性、ALT 水平高也是肝硬化和
11、HCC 发生的危险因素25, 33。HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要36(II-3)。4. 预防4.1 乙型肝炎疫苗预防http:/ HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿37，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗免疫前是否需要筛查 HBV 感染标志物，主要是从成本效益考虑，而不是从安全性考虑。自1982年全球实施
12、乙型肝炎疫苗普遍接种以来的实践证明，该疫苗在接种前不筛查是安全的。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%38(II-3)。对 HBsAg 阳 性母亲的新生儿，应在出生后24h 内尽早(最好在出生后12h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10g 重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO)乙型肝炎疫苗，在
13、1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果37,38 (II-3)。也可在出生后12 h 内先注射1针 HBIG，1个月后再注射第2针 HBIG，并同时在不同部位接种1针10g 重组酵母或20g CHO 乙型肝炎疫苗，间隔1个月和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗39。新生儿在出生12h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳40,41(III)。对 HBsAg 阴 性母亲的新生儿可用5或10g 酵母或10g CHO 乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5g 或10g 重组酵母或10g
14、CHO 乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20g 酵母或20g CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂 量(如60g)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种1 针60g 重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年42，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs耐药突变株检测：常用的方法有：(1)基因型特异性引物 PCR 法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP); (3)线性探针反向杂
15、交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。http:/ 影像学诊断可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、CT 和 MRI 等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是筛查和诊断 HCC。肝脏弹性测定(hepatic elastography)是一种无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化 47,48;但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两期肝纤维化。8. 病理学诊断肝组织活检的目的是评估慢
16、性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维 间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、肝组织炎症坏死的分级(G14
17、)及纤维化程度的分期(S14) 45。9. 治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制 HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。10. 抗病毒治疗的一般适应证一般适应证包括49：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA105 拷贝/ml(相当于20 000 IU/ml) ; HBeAg 阴性者，HBV DNA104拷贝/ml(相当于2000
18、 IU/ml);(2)ALT2 ULN;如用 IFN 治疗，ALT 应10ULN，血清总胆红素应40岁者，也应考 虑抗病毒治疗(III)。2. 对 ALT 持续正常但年龄较大者(40岁)， 应密切随访，最好进行肝活组织检查;如果肝组织学显示 Knodell HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗(II)。3. 动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)。在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的 ALT 升高，也应排除应用降酶药物后 ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其 AST
19、 水平可高于 ALT，此时可将 AST 水平作为主要指标。11. 干扰素 (IFN)治疗我国已批准普通 IFN (2a、2b 和1b)和聚乙二醇干扰素 (2a 和2b)Peg IFN (2a 和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。荟萃分析结果表明，普通 IFN 治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg 血清学转换率、HBsAg 消失率、肝硬化发生率、HCC 发生率均优于未经 IFN 治疗者50。有关 HBeAg 阴性患者的临床试验结果表明，普通 IFN 疗程至少1年才能获得较好的疗效51(II)。国际多中心随机对照临床试验结果显示，HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇干扰素 -2a(Peg IFN-2
20、a)治疗(87%为亚洲人)48周，停药随访24周时 HBeAg 血清学转换率为32%52;停药随访48周时 HBeAg 血清学转换率可达43% 53。国外研究结果显示，对于 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者，应用 Peg IFN-2b 也可取得类似的 HBV DNA 抑制率、HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 消失率54-56。对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲 人)，用 Peg IFN -2a 治疗48周，停药后随访24周时 HBV DNA 2104拷贝/ml(约相当于2000 IU/ml)的患者为43%57，停药后随访48周时为42%;HBsAg 消失率在停药随访24
21、周时为3%，停药随访至3年时增 加至8%。11.1 IFN 抗病毒疗效的预测因素有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前 ALT 水平较高;(2)HBV DNA 2108拷贝/ ml 4107 IU/ml;(3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无 HCV、HDV 或人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染;(9)HBV 基因 A 型;(10)治疗 12周或24周时，血清 HBV DNA 不能检出53-55,58(II)。 其中治疗前 ALT、HBV DNA 水平和 HBVhttp:/ 59,60。有研究结果表明，在 Pe
22、g IFN-2a 治疗过程中，定量检测 HBsAg 水平或HBeAg 水平对治疗应答有较好的预测价值61-63。11.2 IFN 治疗的监测和随访治疗前应检查：(1)生物化学指标，包括 ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和 HBV DNA 的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。治疗过程中应检查：(1)血常规：开始治疗后的第1个月，应每12周检测1次血常规，以后每个月检测1次，直至治疗结束;(2)生
23、物化学指标：包括 ALT和 AST 等，治疗开始后每个月检测1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月检测1次;(3)病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次 HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA; (4)其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标，如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始 IFN 治疗，同时应每个月检查甲状腺功能和血糖水平;(5)应定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。11.3 IFN 的不良反应及其处理流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在
24、睡前注射 IFN，或在注射 IFN 的同时服用解热镇痛药。一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数0.75109/L 和(或)血小板 50109/L, 应降低 IFN 剂量;12周后复查，如恢复，则逐渐 增加至原量。如中性粒细胞绝对计数0.5109/L 和 (或)血小板 30109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗(III)。精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者，应及时停用 IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。自身免疫性疾病：一些患者可出现自身
25、抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听http:/ IFN 治疗。11.4 IFN 治疗的禁忌证IFN 治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。更多小三阳常识: http:/ 小三阳的阶段治疗流程阶段 心情曲线 治
26、疗方法 是否需要检查 拍片 药物怀疑期焦虑、忐忑（有可能发现自己接触到了乙肝病毒的传播途径之一：母婴传播、血液传播、性传播）检查乙肝五项、丙肝的抗体、肝功能检查、胎儿蛋白需要检查（两对半和肝功能的检查，明确体内是否感染乙肝病毒及肝脏是否出受损）不需要，一般只需要抽血化验即可主要是检查不要盲目吃药确诊期害怕、情绪紧张,忧思（要保持心情舒畅，情绪紧张疲劳对肝脏不好）未 接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 IU/L 或抗-HBs 水平不详，应立即注射乙型肝炎免疫球蛋白 200400 IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20g)，于1个月和6个月后分别接种第2和第3
27、针乙型肝炎疫苗(各20g)。恶心,呕吐,食欲不振,疲乏无力,有时还会出现肝区（右上腹）疼痛。复查肝功能、肝病筛查检查、B 超一般血液检查就可以采用中药治疗可阻止肝脏炎症的慢性化和纤维化慢性乙型肝炎保持心情舒畅，情绪紧张疲劳对肝脏不好抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤每36个月检测甲胎蛋白和腹部超声显对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像 CT 和核中医药制剂治疗http:/ 或核磁共振)磁共振。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是筛查和诊断肝癌。复发再次治疗避免情绪波动、平稳心态积极治疗积极开始抗病毒再治疗定期复查根据转氨酶的结果治疗控制病情B 超检查 切忌随意换药肝硬化情绪不佳，精神抑郁，暴怒激动均可影响肝的机能抗病毒优化或联合治疗长期甚至是终身治疗以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求血常规、纤维化检查、腹水检查、肝硬化患者还应每12年进行胃镜检查或上消化道 X 线造影每12年进行胃镜检查或上消化道 X 线造影肝泰乐、维生素 C、口服降低门脉压力的药物、补充 B族维生素和消化酶肝癌情绪低落，绝望。应该乐观对待疾病才能对抗病魔手术治疗、中药保守治疗超声检查、上腹 CT 增强扫描、抽血检查乙肝两对半和AFP超声检查发现肝脏有占位性病变以及经上腹 CT 增强扫描、抽血检查乙肝两对半和AFP中药保守治疗原文地址:http:/
