1、2003 年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要付 研 王旭东 袁小丽 斯 琴 刘易新胡大一 审校（首都医科大学附属北京同仁医院 100730）华法林的药理学双香豆素类抗凝药的作用机制华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素 K 与 2、3 环氧化维生素 K 之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素 K 是凝血因子 II、VII、IX 及 X 的辅因子，能促使维生素 K 依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成 -羧基谷氨酸，这些蛋白包括凝血因子、和需要通过维生素 K 参与其 -羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素 K 转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。羧基
2、化能够促进维生素 K 依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。-羧基化需要还原型维生素 K（维生素 KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素 KH2 的生成，进而抑制维生素 K 依赖性凝血因子的 -羧基化作用。此外，维生素K 拮抗剂可以抑制抗凝蛋白 C 和 S 的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素 K1（植物甲萘醌）所拮抗，因为维生素 K1 可以通过旁路被还原。大剂量维生素 K1（通常大于 5mg）可以抵抗华法林的作用达一周以上,因为聚集在肝脏的维生素 K1 可以通过旁路而被维生素 K 环氧化物还原酶所还原。华法林也可以干扰在骨中合成的
3、 -羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。华法林的药代动力学和药效学华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体 R 型和 S 型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内 90 分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是 3642 小时，通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循环，聚集到肝脏后两种同分异构体通过不同的途径进行生物学转化。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，包括细胞色素 P450 基因位点的突变，肝酶对华法林 S 型异构体氧化代谢
4、的活力。与野生型酶 CYP2C9 相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率，此外华法林的药效也可影响其止血效应。华法林抗凝作用的个体差异也与实验室检查的不准确性、患者的依从性以及医患之间沟通相关。其它药物也可通过减少胃肠道对华法林的吸收或干扰其清除而影响华法林的药代动力学效应。例如，考来烯胺通过抑制华法林的吸收减弱其抗凝作用，某些药物也可通过选择性或非选择性途径抑制华法林的清除从而增强其药效。选择
5、性相互作用可能会影响华法林的 R 型或 S 型异构体的氧化代谢。临床上抑制 S 型华法林的代谢更为重要，因为华法林作为维生素 K 的拮抗剂其 S 型异构体比 R 型异构体药理学效应强 5 倍。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明抑制 S 型华法林的清除，从而增强华法林对于凝血酶原时间（PT）的作用。相反，有些药物如西咪替叮和奥美拉唑能够抑制 R 型华法林的清除，对应用华法林治疗患者 PT 影响相对较弱。胺碘酮可以同时抑制华法林的 R 型或 S 型异构体的氧化代谢，从而增强华法林的抗凝作用。而某些药物如巴比妥类、利福平和卡马西平则通过增加肝脏清除率而减弱华法林的抗凝作用。慢性酒精成瘾也可通过
6、相同机制增加华法林的清除率，但是对于应用华法林治疗的患者，即使饮用大量白酒对 PT 也没有显著影响。华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林的天然耐药性在人类及鼠类均可见，对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的 5-20 倍。由于凝血 IX 因子的突变，往往 PT 没有过度延长时也会引起出血。这种突变率在人群中小于1.5%。发生这种突变的患者在应用双香豆素治疗过程中凝血因子 IX 的水平会显著下降，其它维生素 K 依赖性凝血因子水平也会下降 3040%。病理性凝血并不会反映在 PT 上，因此，凝血 IX 因子突变的患者在
7、华法林治疗期间有出血的危险。华法林的清除率随服药患者的年龄增长而呈现下降的趋势对于老年患者可能会出现药效增强的现象。长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素 K（主要来源于植物中的叶绿醌）的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。维生素 K 能够阻碍华法林的抗凝效应，因为它可以通过旁路被还原为维生素 KH2。健康人群及患者对维生素 K 的摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素 K 的饮食以及静脉应用过量维生素 K 的患者，由于增加维生素 K 的摄取，减弱了华法林抗凝效应。对于应用抗生素或静脉补液而没有补充维生素 K 的患者以及存在脂肪吸收障碍的患者，维生素 K1 的摄取
8、减少则会增强华法林抗凝效应。肝功能不全的患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强。因发热或甲亢引起的高代谢状态很可能是因为促进了维生素 K 依赖的凝血因子的分解代谢而对华法林的反应增强。有些药物可能会通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子的合成、增加其清除率或干扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。已经证实第二及第三代头孢菌素可以抑制维生素 K 的转化循环；甲状腺素可增强凝血因子的代谢；氯贝特通过未知的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于 1.5g/d 及对乙酰氨基酚也增强华法林的抗凝效应，可能这些药物具有类似华法林的生物活性。肝素可以增强华法林的抗凝效应，但是治疗剂量仅仅引起 PT
9、的轻度延长。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。在上述药物中，阿司匹林因为应用广泛及后续效应而倍受关注。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜损害而增加上消化道出血的危险。当患者对华法林治疗处于高敏感状态（INR3.0-4.5）时，应用大剂量阿司匹林，则出血发生率增加。在两组研究中，一组包括曾接受人工瓣膜置换术的患者，另一组为尚未出现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林（100mg 和 75mg/d） ，联合或单独应用中低强度的华法林的抗凝作用，也会增加轻微出血的危险。红霉素和促进合成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作
10、用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素 K 的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K 患者的抗凝效应。Wells 等人严格分析了关于华法林与药物及食物之间相互作用的报告。他把这种相互作用分为高度可能、可能及可疑三类。强有力的证据表明在接受研究的 81 种食物和药物中有 39 种与华法林存在相互作用；17 种增强华法林的抗凝效应，10 种抑制华法林的抗凝效应，有 12 种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也有报道许多药物与口服抗凝剂存在相互作用，或者改变华法林对 PT的影响。最近的一项评论强调了新药上市后监管的重要性，如 celecoxib，该药在二期临床试验中表
11、明与华法林无相互作用，但在临床应用中却出现数例关于增强华法林抗凝效应的病例报告。这一评论也引起关于对既往很少关注的中草药与药物潜在相互作用的重视。基于这些原因，对于接受华法林治疗的患者联合应用其它药物包括中草药时应该常规测定 INR。华法林的抗血栓作用传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少 4 种维生素 K 依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。最新的证据表明华法林的抗凝作用与抗血栓作用不同。对于抗血栓作用而言，凝血酶原因子、可能还有因子的减少要比、因子减少更重要。这一结论是通过以下实验观察得到的：第一，40 年前 Wessler 和 Gital 复制家兔血栓模型，观察到华法
12、林的抗血栓作用需要 6 天，而抗凝作用在 2 天内即可发生。华法林抗血栓作用需要凝血酶原因子的减少，产生抗凝效应的其他维生素 K 依赖性因子的半衰期仅有 6 到 24 小时，而凝血酶原因子的半衰期长达60 到 72 小时；第二，在组织因子诱导的血管内凝血的家兔模型中，华法林的保护作用主要取决于凝血酶原水平的降低；第三，Patel 等人证明脐带血形成的血栓比母体血形成的血栓所产生的纤维蛋白肽 A 明显减少，而脐带血的凝血酶原的含量仅是母体的一半。华法林通过降低凝血酶原水平发挥抗血栓作用的观点还与下列研究结果一致，凝血酶是血栓形成的重要调节因子，凝血酶原水平的降低可以减少凝血酶和纤维蛋白的生成，从
13、而减少血栓形成的机会。在治疗血栓过程中，联合应用华法林和肝素时，应该以华法林通过减少凝血酶原的水平发挥抗栓作用为依据，直到 PT(INR)值延长到治疗范围。因为凝血酶原的半衰期长达 60 到 72 小时，华法林与肝素联合应用至少 4 天。此外，在华法林治疗中凝血酶原自身抗原水平比 PT 值更能反映其抗血栓活性。在开始治疗时华法林应给予维持量（5mg/d）而不是负荷量。华法林初始剂量 5mg 或10mg，降低凝血酶原水平的程度是相似的，但初始给予 10mg 负荷剂量更易降低抗凝蛋白 C 的水平，而且易对患者造成抗凝作用过强（INR3.0） 。口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理监测抗凝强度PT 是
14、用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT 可反映出 3 种维生素 K 依赖因子、的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。因子的半衰期大约 6 小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT 值主要反映了因子的减少，随后由于因子和因子的减少，致使 PT 延长。传统的凝血活酶是指从肺、脑和胎盘等组织中提取的磷脂蛋白，包括组织因子和磷脂，后者可以增强因子对因子的激活作用。由于凝血活酶的来源、磷脂化及合成的个体差异，凝血活酶对于华法林抗凝作用的敏感性不同。凝血活酶对华法林诱导的凝血因子变化的敏感性，反映了 a/组织因子复合物激活因子的活性强度。凝血活酶
15、的敏感性可通过测定国际敏感指数（ISI）来表示。仅用 PT 比率（患者的 PT 值与正常对照组的 PT 值之比）监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。凝血活酶敏感程度的不同导致不同国家口服抗凝治疗剂量的差异，北美人群对凝血活酶的敏感性较高，但是敏感者和不敏感者却一直使用相同的凝血活酶制剂。由于对这些问题的认识促进了 INR 标准的发展，该标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。Poller 和 Kirkwood 曾对 PT 标准的应用进行了回顾性阐述。1992 年，在美国使用的凝血活酶的ISI 值为 1.4 到 2.8 之间；随后， ISI 值较低的更为敏
16、感的凝血活酶在美国和加拿大进入临床应用。在 1982 年被采用的 INR 校正公式，通过把各地测量的凝血活酶的 PT 比率转换成 INR，用于实验报告的标准化，计算方法如下：INR=（患者 PT/正常 PT 平均值） ISI 或者 logINR=ISILog（患者PT/正常 PT 平均值） ，ISI 值表示各地实验室监测 PT 所用的凝血活酶的国际敏感指数。ISI 反映了凝血活酶对维生素 K 依赖的凝血因子减少的敏感程度，凝血活酶越敏感，ISI 值越小。大部分制造商都提供凝血活酶的 ISI 值，INR 标准已经被北美各医院广泛使用。重组组织因子凝血活酶的 ISI 接近 1.0，这使 PT 比率
17、基本等于 INR。根据美国的一项大规模的抗凝临床观察，1991 年到 1997 年，在美国 INR 标准的执行情况从 21%增加到 97%，但是随着 INR 标准的广泛应用也暴露了一些问题，以下做一简要介绍。如上所述，INR 值是以 ISI 为基础，从接受稳定抗凝剂量治疗至少 6 周的患者血浆测得的，因此，华法林治疗的早期 INR 值不可靠，尤其是从不同的实验室获得的结果其可信度更差。即使如此，INR 仍然比未经转换的 PT 比值可靠，故在华法林治疗的起始阶段和维持阶段仍推荐应用 INR值。有证据显示在凝血因子生成障碍的肝脏疾病患者 INR 仍然是较为可靠的指标。理论上，检测 INR 时使用
18、ISI 值较小的凝血活酶能提高 INR 的精确度，但实验室研究表明其精确度仅有少量提高，而使用 ISI 值大的凝血活酶可产生较高的变异系数。通过用去除了维生素 K 依赖凝血因子的冰冻血浆标准化仪器，可以减少 ISI 值的变异。因为 INR 是通过人工观测血凝及数学计算所得到的，其精确性受到大多数实验室使用的自动血凝检测仪的影响。所以，美国病理学会推荐实验室使用高敏（ISI20）而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg 维生素 K1，并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每 12 小时给一次额外剂量的维生素 K1。如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓
19、缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射 10mg 维生素 K1 作补充治疗，根据 INR 可重复使用。给予大剂量的维生素 K1 后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素 K1 的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。口服抗凝治疗过程中的出血口服抗凝治疗的主要并发症是出血，出血的危险性和抗凝强度密切相关。其它促进出血发生的因素包括潜在的临床疾病、同时服用阿司匹林、非甾体抗炎药以及影响血小板的其它药物，这些药物造成胃粘膜损害并且大剂量使用时会减少维生素 K 依赖凝血因子的合成。大出血的危险与年龄（65 岁） ，有卒中或者胃出血的病史密切相关，还与合并肾功能不全或贫血相关。有 2 个或 3 个危险因
20、素的患者比没有或者有 1 个危险因素的患者华法林相关性出血的发生率更高，这些危险因素具有相加效应。老年人严格控制抗凝强度仍易发生出血，INR 低于 3.0 时发生的出血常常与创伤或者胃肠、尿道潜在损伤有关。四个随机化试验证明将 INR 靶范围从 3.04.5 降低到 2.03.0，减少了临床大出血的危险性。尽管华法林平均用量每天只减少了 1mg，但对于出血危险的影响是很大的。老年人应用华法林宜从小剂量开始。如果保持与年轻人相似的 INR 值，年龄大于 75 岁的患者需要华法林的量要比年轻人少，大约 1mg/天。对于在华法林抗凝过程中已经发生过出血但仍需要预防血栓形成的患者（例如有机械性心脏瓣膜
21、和房颤的高危患者）进行长期治疗比较困难。对于 INR 超出治疗范围时发生的出血，一旦出血停止或者出血原因被纠正即可开始重新应用华法林。对于机械性心脏瓣膜患者以及抗凝治疗使 INR维持在治疗范围内即存在出血危险的患者，2.02.5 的靶 INR 对上述患者已经存在一定危险了。对于伴有上述情况的房颤患者，抗凝治疗的强度应该使 INR 降低到 1.52.0 之间，使抗凝效果减弱但不至于消失。对于某些房颤患者，阿司匹林可能是华法林的合适替代物。表 1.抗凝强度与出血的关系来源 病例数 治疗时间 目标 INR 范围 出血发生率% PHull et al 1982深静脉血栓 96 3 个月 3.04.5/
22、2.02.5 22.4/4.3 0.015Turpie et al 1988心脏瓣膜( 组织)修补术 210 3 个月 2.54.0/2.02.5 13.9/5.9 0.10 35 0.00001中至高度/ASA 7（3457） 0.88（0.631.24） 0.10 14 0.00001中度+ASA/ASA 3（480） 0.44（0.230.83） 0.10 16 0.01低度+ASA/ASA 3（8435） 0.91（0.791.06） 0.10 5 0.05*每 1000 个病人死亡、心肌梗死、卒中的联合终点。资料来源于 Anand and Yusuf，1999心脏瓣膜修补术口服抗凝治
23、疗有效的最有力的证据来自下面一项研究，该研究选择接受心脏瓣膜修补术的患者，随机分配到下列两组：一组接受抗凝强度不等的华法林治疗，另一组接受包括阿司匹林在内的 2 种血小板拮抗剂中的任意一种治疗 6 个月。结果显示接受华法林治疗组血栓栓塞的发生率明显低于接受血小板拮抗剂治疗组（RR 减少 6079） ，但华法林治疗组出血的发生率很高。有三项研究报告了抗凝治疗的最小有效强度。有关生物瓣膜修补术患者的一项试验证明中等剂量的华法林（INR2.02.25）和较大剂量（ INR2.54.0）具有同样有效的抗凝活性，但前者出血发生率较低。另一项有关机械瓣膜置换的患者的研究显示：超高强度抗凝（INR7.410
24、.8）和较低强度抗凝（INR1.93.6）的治疗效果差别不大，但超高强度抗凝更容易发生出血事件。还有一项有关机械瓣膜置换的患者（已经接受阿司匹林和潘生丁治疗）的研究显示：高强度抗凝（INR3.04.5）和低强度抗凝（INR2.03.0）的治疗效果差别不大，但高强度抗凝更容易发生出血事件。最近一项随机化试验表明：华法林（INR3.0 4.5）联合阿司匹林（ 100mg/d）比单独应用华法林效果更好，小剂量的阿司匹林和高抗凝强度的华法林联合应用可减少病死率及卒中事件，但同时也增加了次要部位的出血的发生率，而主要部位出血包括颅内出血的发生率并没有达到统计学意义。在荷兰 4 个地区的抗凝门诊进行的一项
25、 1608 例机械性心脏瓣膜患者参加的回顾性临床试验发现，INR 小于 2.5时栓塞的发生率激增，而 INR 大于 5.0 时出血的危险性也增加。ESC 出版的指南强调，与血栓栓塞的危险性成比例的抗凝强度和瓣膜类型相关。第一代瓣膜，推荐 INR 在 3.04.5 之间，二尖瓣的第二代瓣膜推荐 INR 在 3.03.5 之间，而主动脉瓣膜只需要INR 在 2.53.0 之间即可。2001 年 ACCP 指南推荐大多数机械瓣膜患者 INR 在 2.53.5 之间，生物瓣膜和主动脉瓣机械瓣膜 INR 在 2.03.0 之间，ACC/AHA 联合出版了相似指南。相反，欧洲人推荐 INR 治疗范围的高限
26、是 4.85.0。有关接受心脏瓣膜修补术的孕妇在孕期的抗凝治疗以及肝素和 LMWH 应用的缺点已经在孕期抗凝治疗中讨论过，不再赘述。心房纤颤五个设计相似的试验阐述了非瓣膜性（非风湿性）心房纤颤患者抗凝治疗时，对缺血脑卒中发生的一级预防作用。在美国进行的 SPAF 试验，BAATAF 试验和 SPINAF 试验。在丹麦进行的AFASAK 试验。而在加拿大进行的 CAFA 试验，由于其他三个试验已经得到结果而提前终止。五个试验的结果是相似的：给予华法林治疗的患者缺血性脑卒中发生危险性下降了 80。华法林组和对照组大出血和颅内出血的发生率几乎没有差别，但华法林组的少量出血发生率每年约 3，比对照组要
27、高。在 AFASAK 和 SPAF 试验中，患者随机接受阿司匹林治疗。两项研究分析的结果是阿司匹林获益较小，在 AFASAK 试验中，给予 75mg/d 的阿司匹林并不能明显减少血栓栓塞的发生，在 SPAF 试验中，年轻患者服用 325mg/d 的阿司匹林可以使卒中危险性下降 44。一项在欧洲进行的二级预防试验， （The European Atrial Fibrillation Trial; EAFT 试验）在近 3 个月有非致残性卒中及一过性脑缺血发作的房颤患者中，比较抗凝药、阿司匹林和安慰剂的效果。与安慰剂相比，使用华法林治疗的患者卒中事件减少了 68，而阿司匹林组降低了 16，抗凝剂治
28、疗组无一例发生颅内出血。SPAF II 试验在房颤患者中比较了使用华法林和阿司匹林治疗的有效性和安全性，预防缺血性卒中华法林比阿司匹林更有效，但是华法林发生颅内出血的发生率较高，特别是大于 75 岁的老年人，颅内出血的年发生率高达 1.8，抗凝强度在 SPAF 试验要比其他几项试验都要大；此外，发生颅内出血患者的 INR 值多数都大于 3.0。在 SPAF试验中发现，对于房颤的高危患者而言，单独应用华法林（INR2.03.0 ）比固定剂量华法林（13mg/d，INR1.21.5）联合应用阿司匹林（325mg/d）治疗更有效，而对于具有较低血栓栓塞危险的患者，单独应用阿司匹林已经足够了，仍然需要
29、前瞻性研究评价是否治疗目标为 INR 值低限（接近 2）就能获益。一项在荷兰进行的临床试验就没有证实华发林的有效性，无论低强度还是中等强度的抗凝治疗在预防缺血性事件的发生上并不优于阿司匹林。总之，上述试验显示对于非瓣膜性房颤患者预防血栓栓塞，华法林和阿司匹林均有效。相比较而言，华法林更有效，但出血的发生率较高。正如所预料的，随机试验显示，与阿司匹林比较，在心房纤颤高危患者（卒中的年发生率6%）应用调节剂量的华法林，其危险降低程度大于低危的患者。 （根据受益率与危险度比较）使用华法林，并调整剂量使 INR 值在 23，对于高危患者最为有利。房颤研究亚组分析提示了如下一些高危特征：有过卒中及血栓栓
30、塞史，年龄大于 65 岁，高血压，糖尿病，冠心病及超声心动图证实的中重度左室功能不全。口服抗凝治疗的其它适应症其它广为接受的口服抗凝治疗适应症尚未经过临床试验的证实。这些情况包括：瓣膜性心脏病相关的心房纤颤和伴有窦性心律的二尖瓣狭窄。对于发作一次及以上全身系统血栓栓塞的患者也是长期口服抗凝治疗（INR2.0 3.0）的适应症。而缺血性脑血管病患者目前不推荐实行抗凝治疗。文献报道即使不存在心房纤颤，左室收缩功能减低和卒中与死亡发生率密切相关。扩张性心肌病患者常常应用华法林，但是还没有随机试验证实抗凝治疗的益处。长期抗凝治疗也适用于原因不明的缺血性卒中患者，这些患者一般同时具有较大的卵圆孔和房间隔壁瘤，这些患者即使使用阿司匹林治疗，再发卒中的危险仍旧是增加的。
