1、子宫内膜病变的诊治,中国医学科学院 北京协和医院 邓姗,子宫内膜病变,子宫内膜厚度的变异子宫内膜增厚薄性子宫内膜 子宫内膜增生典型增生非典型增生 子宫内膜炎 子宫内膜息肉,卵巢功能失调的子宫内膜病变萎缩/增生/反应不佳/不规则脱落/不同步/高度分泌 各类月经失调的子宫内膜病变闭经/过少/过多/不规则出血/绝经后出血/功血 医源性疾病 良性病变炎症/息肉/化生 子宫内膜异位症/子宫腺肌病 不典型增生/癌前病变 恶性病变原发/转移 子宫内膜发育异常,子宫内膜炎uptodate总结与推荐,基于组织学结果，病理学家传统上将子宫内膜炎分为急性或慢性。 两者临床表现（异常子宫出血、盆腔痛和子宫压痛）相似，
2、急性者常有发热。 急性子宫内膜炎是急性盆腔炎性疾病（PID）的常见组成部分；通常伴随急性输卵管炎出现。 经宫颈妇科操作很少导致急性子宫内膜炎。推荐在终止妊娠手术前使用预防性抗生素(Grade 1A)。建议对有盆腔感染史的女性在进行子宫输卵管造影(HSG)或宫腔声学造影之前使用抗生素预防，对发现输卵管积液的患者也使用抗生素治疗(Grade 2C)。 慢性子宫内膜炎：多达1/3病因不明；可能的病因包括感染、宫内生长物/异物，以及放疗。大多数没有症状和阳性体征。 建议针对病因不明的慢性子宫内膜炎患者，应用一疗程的口服多西环素(一次100mg，一日2次，治疗10日)(Grade 2C)。,子宫内膜息肉
3、uptodate总结与推荐,子宫内膜息肉是由子宫内膜表面突起的内膜腺体和基质增生过长形成的。 在进行子宫内膜活检或子宫切除术的女性中，子宫内膜息肉的发病率为10%-24%。 子宫内膜息肉是引起绝经前和绝经后女性异常子宫出血的常见原因，这些子宫内膜息肉也可能是无症状的。 绝大多数子宫内膜息肉为良性，绝经后女性和有出血症状女性的子宫内膜息肉恶变风险更高。 子宫内膜息肉的诊断是基于标本被切除后做出的一个组织学诊断。 对于绝经前的女性，需要切除有症状的息肉；对于有子宫内膜增生或子宫内膜癌危险因素的绝经前女性，无症状的息肉也应切除(Grade 2C)。对于息肉大于1.5cm、多发息肉或息肉脱垂的女性、或
4、者不孕的女性，息肉切除术也是合理的选择；对于绝经后女性，所有子宫内膜息肉都应予切除(Grade 1B)。,P,P-子宫内膜息肉-TCRP（1）,AAGL回顾分析（19512010） 临床证据和结论： B级（结论基于有限的研究）*年龄增长、服用tamoxifen，不育是高危因素；*最常见的症状是AUS：月经淋漓不尽、经间出血，月经过多，不规则出血等；*随着年龄增长，息肉恶变并不增长，但服用tamoxifen，AUS提高恶变的可能。 A级（结论基于充分的证据）*25%的息肉可自然消退，尤其是1cm的小息肉。,P-子宫内膜息肉-TCRP（2）,诊断证据和结论（B级）*经阴道超声为息肉检出提供较可靠的
5、依据；*彩色多普勒可提高息肉的检出率；*增强宫内对比（无论有无3D超声），皆能提高诊断水平；*盲视下的诊刮或活检不应用于子宫内膜息肉的诊断，宫腔镜是金标准的选择。,P-子宫内膜息肉-TCRP（3）,治疗证据和结论 A级*对于无症状的小息肉可行保守治疗；*对于不育的患者，不论自然受孕还是辅助生殖，TCRP都对提高受孕率有利。 B级*前不推荐药物治疗；*TRCP是治疗的金标准；*对于有症状的绝经后患者，应行组织学检查； C级（结论基于专家间的共识）: *目前不同TRCP的临床证据尚无不同，出于创伤更小、花费更低、危险更小的原因，宫腔镜下息肉移除术要先于切除术使用。,子宫内膜厚度（1）,在绝经前女性
6、中，TVUS应在出血周期的第4-6天进行，此时子宫内膜厚度预期是最薄的(育龄女性增殖期正常子宫内膜厚度是4-8mm，在分泌期是8-14mm)。对绝经前女性异常子宫内膜厚度没有标准的阈值。 一项纳入32项研究包括11,000例未使用激素治疗的无症状绝经后女性的meta分析说明了这一点；子宫内膜平均厚度为2.9mm。以子宫内膜厚度大于或等于5mm检测子宫内膜癌的敏感性为83%、特异性为72%，这两个值均低于有症状的女性。 绝经后无子宫出血女性中子宫内膜的厚度大于11mm的女性，其子宫内膜癌风险为6.7%，与绝经后有出血且子宫内膜厚度大于5mm的女性的风险近似。 没有子宫出血，但合并宫腔积液的内膜轻
7、度增厚患者，癌变风险增加，建议内膜活检。,对于无症状的绝经前女性，子宫内膜厚度不能单独作为活检的指征。,子宫内膜厚度（2）,接受激素治疗的女性 尚未很好地确定子宫内膜厚度的阈值，子宫内膜取样仍然是排除子宫内膜增生和/或子宫内膜癌的金标准。在雌激素治疗开始时常见出血，随着时间的推移应该会减少。如果出血未减少并且加重，或停止出血较长时间后再次出血，均需要活检。 接受他莫昔芬治疗的患者 目前对于这些患者尚无明确的界限区分正常与病理性子宫内膜厚度。已知有子宫内膜线增厚；子宫内膜癌的风险轻度增加(约1/1000)；子宫腺肌病病灶的再激活，TUVS上可表现为囊性外观；以及子宫内膜息肉增加。异常子宫出血是内
8、膜活检的绝对指征。,症状的价值大于内膜厚度,薄型子宫内膜,常是宫腔粘连的后遗症 常是反复种植失败和反复妊娠丢失的原因 排卵期或IVF周期中HCG日内膜厚度68mm 大剂量雌激素 阴道优于口服 中医药 物理治疗,子宫内膜增生的传统分型,ISGP/WHO（2003）：以有无腺体结构和细胞异型性综合评估。 单纯增生 复合增生 不典型增生存在重复性较差、阳性预测值低的局限性,子宫内膜增生病理分类,不伴不典型增生的单纯性增生 不伴不典型增生的复杂性增生,1994年WHO子宫内膜增生分类,增生（腺体结构）,单纯性增生伴不典型性 复杂性增生伴不典型性,不典型增生（细胞异形性）,各病理医生间及个人前后阅片结果
9、重复性较差,子宫内膜增生病理分类,1994年WHO子宫内膜增生分类,不典型增生细胞异形性的改变是发生癌变最重要的因素 从增生到癌变一般是一个漫长的过程：平均需4年,2014年WHO子宫内膜增生新分类,重点强调了细胞的异形性,增生不伴不典型,不典型增生,依据：认为在临床处理上是否具有细胞异形性是影响治疗和预后的关键,各病理医生之间的可重复性好 尚未在临床广泛应用,子宫内膜增生病理分类,2014年WHO子宫内膜增生新分类,子宫内膜增生病理分类,子宫内膜增生的EIN分类,Mutter，2007：基于克隆的分子基因分析 良性增生：多克隆性增生，机体对内源性或外源性高雌状态的生理反应。 子宫内膜上皮内肿
10、瘤（EIN）：单克隆性增生，有发展为癌的可能性，是I型子宫内膜癌的前驱病变。尚未在临床广泛应用,EIN诊断术语,结合组织形态学、计算机形态测定、分子遗传学、细胞生物学及临床随访信息,转归模式图,I型子宫内膜癌,子宫内膜癌变率,单纯增生，随诊15年，1%,80%自然消退 复杂增生，随诊15年，3%，85%可逆转 轻度不典型增生，15% 中度不典型增生，24% 重度不典型增生，45% 不典型增生发展为癌的时间为111年，平均4.1年；孕激素治疗后50-94%病变转化、消退。 不典型增生绝经前3%癌变，绝经后25%癌变。,典型增生,进展危险度 单纯性增生：RR=2.0 复杂性增生：RR=2.8 累积
11、进展危险15年 1.2%110年 1.9%120年 4.6%。,自然消退率 60%70%的病例可以自愈。 单纯增生（76%）和复杂增生（64%）具有类似的高自然消退率、低进展率，没有证据支持需要采取不同的临床策略。,不典型增生大不同！,自然消退率较低：54%，大多在1年内 癌变率高： 4年后进展为癌的比率：8%30% 15年、110年和120年的累积进展危险分别为8.2%、12.4%和27.5%。 诊断同时合并内膜癌的比例在30%(17%52%)左右(活检发现应全面检查和诊刮术！） 对MPA反应率80%90%，复发率高达11%50%，75%80%最终接受子宫切除必须进行药物逆转或手术治疗！,子
12、宫内膜增生的治疗原则（旧）,结合患者的生育要求和病变类型 单纯性增生：观察随诊或孕激素治疗 复杂性增生：绝经前：孕激素+B超监测+刮宫病理监测绝经后：同上或单纯子宫切除 不典型增生：绝经前：同绝经后复杂性增生绝经后：单纯子宫切除,OVERVIEW OF MANAGEMENT（新）,The choice of treatment of endometrial hyperplasia is based primarily upon two factors:1) nuclear atypia2) the desire for fertility. Hysterectomy. Hormonal man
13、agement Progestins are the usual therapy. In a minority of cases, treatment includes removal of the intrinsic or extrinsic source of unopposed estrogen (eg, an estrogen-producing neoplasm). Surveillance with serial endometrial sampling.,有关孕激素治疗的几个理念,孕激素治疗的方案缺乏统一规范，无上限可言！ 重点在于长期随诊，对内膜的主动监控而非具体剂量！ 一般原
14、则：典型增生和轻度不典型增生使用周期性用药，中-重度不典型增生采用大剂量连续用药。 周期性用药方案代表：MPA1030mg 12-14天 大剂量用药方案代表：甲地孕酮（宜利治）160mg Qd-Bid 维持治疗理想之选：曼月乐 病情监测：超声内膜厚度和血流，3个月诊刮 有生育要求者内膜转化后尽快促孕,孕激素的药物机制,激活孕激素受体，使内膜间质发生蜕膜样变，随之变薄萎缩。 降低雌激素和孕激素受体decreases estrogen and progesterone receptors 激活羟化酶使雌二醇转化为低活性的雌酮 孕激素的类型、剂量和治疗时间差别较大.,孕激素的治疗效果,meta-an
15、alysis：16 studies，111 women with complex atypical hyperplasia ，follow-up ranged from 6 to 98 months *persistent in 14%*recurrent in 23% meta-analysis ：14 studies，151 women with complex atypical hyperplasia， median follow-up was 11 to 77 months*regression rate 86%*relapse rate 26%*live birth rate 26%
16、,微粒化孕酮（Micronized progesterone ）,阴道凝胶 (100 to 200 mg 每个周期10-25天 3-6月 消退率 91% 治疗后6个月的复发率 6% Estrogen-progestin contraceptives “progestin dominant.” Ovulation induction,曼月乐Levonorgestrel-releasing intrauterine device, 20 mcg/day (LNg20; Mirena),a systematic review ：24项观察性研究 ，包括1001例病例 ，与口服孕激素比较复杂性增生的消
17、退率 92% vs 66%不典型增生的消退率 90% vs 69%,英国皇家妇产科医师学院（RCOG）英国妇科内镜学会（BSGE） 2016年2月 联合发布,一线用药,TYPICAL HYPERPLASIA,初始管理 去除肥胖和激素补充治疗等可逆的危险因素，可以观察和定期组织学随访 随访中没能自发缓解或存在AUB症状的病例，推荐孕激素治疗 一线用药：LNG-IUS 拒绝者可选择连续口服MPA或炔诺酮 治疗周期：至少应达到6个月 随访间隔：至少6个月，至少连续两次阴性后可延长至一年 手术治疗适应证包括：1) 随访中进展为内膜不典型增生，2）接受药物治疗12个月以上无组织学缓解，3）孕激素治疗完成
18、后再次出现内膜增生，4）流血症状持续存在，5）拒绝进行内膜随访或药物治疗。,ATYPICAL HYPERPLASIA,初始管理 首选筋膜外子宫切除术（含输卵管，卵巢的去留个体化选择） 有生育要求者首选LNG-IUS，其次为口服孕激素。 随访间隔：每隔3个月一次，直至连续获得两次阴性结果，后期可延长至612个月直到手术切除子宫。 一旦放弃生育要求，应行子宫切除。 确认内膜逆转后，建议尽早借助辅助生育技术妊娠。,其他方法（under investigation）,Danazol：400 mg/d，6months；significant side-effects ；postmenopausal wo
19、men；complete regression 83%，8% relapsed within 4 months Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists or antagonists *典型增生：6月疗程，86% 逆转，但3例非典型增生无效*GnRH agonists +LNg20 治疗不典型增生和早期内膜癌. Aromatase inhibitors：肥胖的绝经后病例，9例典型增生，2例非典型增生 宫腔镜子宫内膜切除：有效率68/73例，缺乏长期随诊不推荐：不能保证完全和持久的内膜毁损，而且术后继发的宫腔粘连会对未来的内膜组织学监测造成障碍
20、。,PBL（Problem Based Learning）,孕激素的用量和疗程？ 孕激素治疗的内膜逆转期有何预期？ 内膜病理的ER、PR很重要吗？ 内膜病理监测的间隔周期如何掌握？ 治疗中的耐药问题如何识别和处理？ 不典型增生逆转后是否需要巩固治疗？ 内膜逆转后的生育结局？ 生育后是否需要切除子宫？,孕激素的用量和疗程？,孕激素治疗的方案缺乏统一规范，无上限可言！ 重点在于长期随诊，对内膜的主动监控而非具体剂量！ 孕激素至少治疗10周才起作用，首次随访间隔3个月 一般最多试3程（9个月），个别试12个月仍无反应，应手术治疗。 逆转后至少连续两次随诊病理阴性,完全缓解：病理学完全应答，组织学退化
21、为正常子宫内膜，包括增殖、分泌不活动或萎缩的子宫内膜 部分缓解：病理学部分应答，组织学退化为单纯性或复杂性子宫内膜增生，但不伴不典型增生 无反应：治疗后内膜病变无变化 病情进展：复杂性、不典型、恶变为癌,孕激素治疗的疗效评价标准,孕激素治疗的内膜逆转期有何预期？,median ：6-9 months内膜病理的ER、PR很重要吗？ estrogen/progesterone receptor status did not predict response to treatment,内膜病理监测的间隔周期如何掌握？,典型增生 至少6个月，至少连续两次阴性后可延长至一年不典型增生 每隔3个月一次，直
22、至连续获得两次阴性结果，后期可延长至612个月直到手术切除子宫。,保留生育功能的结局,治疗失败率约35% 对于治疗前无不孕史者，逆转后自然妊娠的成功率达30%60% 各种促排卵技术，以及IVF-ET的应用，可使妊娠率达75%以上 standard clinical practice progestin therapy A meta-analysis：24 studies 妊娠率32% Megestrol acetate ：80-160mg Bid 20 mcg/day levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNg20; Mirena) MP
23、A (oral) 10 to 20 mg daily Depot medroxyprogesterone (intramuscular) 150 mg every three months Micronized progesterone (vaginal) 100 to 200 mg daily,疗效评价时机,治疗和撤血完成后的组织学检查能提供最好的反应信息，因此连续性治疗后的反应定义就成了问题 孕激素撤血后1-2周，再进行组织学诊断 子宫内膜脱落，使孕激素对子宫内膜的细胞学和结构的影响降低到最小，因为孕激素对子宫内膜的作用会干扰组织学的说明,Management of endometrial
24、 precancers. Obstet Gynecol, 2012,120(5):1160-1175,ATYPICAL HYPERPLASIA （1）,首选筋膜外子宫切除术 绝经后建议同时切除双侧附件 绝经前是否保留卵巢有争议，可以借助术中冰冻予以分流（子宫内膜冰冻病理不准确？！）冰冻病理和最终病理对于病理类型、分级和肌层浸润深度的符合率分别为97.5%、88%和98.2%。 术后HT不增加复发风险,保留生育功能的子宫内膜癌,年龄40岁 分期：IA、G1 PR（+）、CA12535U/L、肝肾功能正常 渴望生育，愿意承担风险 IVF妊娠成功率78%，促排卵成功率53% 既往有无不孕病史可能对妊娠结局存在显著影响，无不孕者也可低剂量孕激素半周期疗法期待自然受孕（60%）。 完成生育后是否切除子宫存在争议,谢谢关注！,2016-5-29,
