1、化 疗相关性 呕吐 的 分类 、 分级及急性呕吐的处理原则上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌 诊 治中心上海市胰腺疾病重点 实验 室王理伟提高缓解率恶性肿瘤治疗目标延长生存期延长 DFS根 治 提高生活质量提高病人生活 质 量 在 肿 瘤治 疗 中占据越来越重要的地位肿瘤治疗相关性呕吐伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐 部分或完全性肠梗阻 前庭功能障碍 脑转移 电解质紊乱 :高钙血症 ,高血糖症 ,低钠血症 尿毒症 其他伴随治疗，如阿片类 化疗药物（如长春新碱）导致胃肌轻瘫 精神生理学的因素，如焦虑导致呕吐 的因素 ： CINV （ Chemotherapy -induced Nau
2、sea and Vomiting) 化疗相关性恶心 呕吐 RINV（ Radiation-Induced Nausea and Vomiting） 放疗 相关性恶心呕吐导致呕吐 的因素 ：肿瘤治疗相关性呕吐伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量和抗肿瘤治疗的影响 轻微 ：不适感 严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜撕裂出血 治疗依从性降低 治疗贻误 中止有效治疗CINV分类 急性呕吐 化疗后 24h内发生 延迟性呕吐 化疗后 24h or 更长时间 预期性呕吐 曾有 CINV经历，化疗前、中、后发生 暴发性呕吐 预防处理后发生 难治性呕吐 CINV预防、解救治
3、疗失败*预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗 24 hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续 3天u爆发性呕吐： 即使进行了预防性止吐处理但仍出现的呕吐，并需要进行 “ 解救性治疗 ”u难治性呕吐： CINV预防和解救措施失败CINV相关神经递质*Gamma-aminobutyric acid. Diemunsch P, Grlot L Drugs 2000;60:533546. Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993;329:17901796. Hornby PJ Am J Physi
4、ol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055G1060.5-羟色胺乙酰胆碱组胺内啡肽类多巴胺P 物质GABA*EmeticReflex呕吐发生的解剖学机制 外周通路： 迷走神经传入纤维 、交感神经节、舌咽神经等 催吐化学感受区 (Chemoreceptor triggerzone， CTZ)：位于延髓第四脑室两侧，血脑屏障之外 前庭机制 高级皮层中枢的刺激 呕吐中枢（ TC）： 位于延髓网状结构的侧面 直接调节 , 控制呕吐的发生呕吐相关受体及其体内分布n 5HT3受体 迷走神经传入纤维、 CTZ、孤束核n 神经激肽 (neurokinin, NK)
5、 受体 胃肠道、 CTZ、孤束核(P物质作用点位于中枢 )n 多巴胺受体 胃肠道、 CTZ、孤束核神经递质与呕吐类型n 5HT 急性 CINV,RINVn P物质 急性、延迟性 CINVn 炎症因子 延迟性 CINVn 多巴胺 急性 CINV呕吐发生的病理生理学Adapted from JAMA 2007;298(10):1196-1207Chemoreceptor Trigger ZoneVomiting CenterCortexVestibular SystemPeripheral Pathways迷走神经Intracerebral projections前庭神经核Mechanical t
6、retch GI mucosal injury chemotherapyMotion Labyrinth disordersSensory input Anxiety、 fear memoryD2 5HT3NK15HT3Chemo-receptorsAChH1AChH15HT3ChemotherapyCINV发生的危险因素 化疗药物致吐性：高致吐性化疗药物 病史： 既往化疗时发生过呕吐 电解质紊乱 晕动病病史 焦虑 个人 因素 : 年龄 90%MODERATE中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险10-30%MINIMAL 轻微致吐风险1500 mg/m2顺铂 50 mg/m2蒽环类环
7、磷酰胺 1500 mg/m2异环磷酰胺顺铂 75 mg/m2伊立替康紫杉醇多西他赛 (iv & 口服 )白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨5-Fu多柔比星脂质体培美曲塞VP-16西妥昔单抗赫赛汀 (曲妥珠单抗 )贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达 (卡培他滨 )2004年意大利佩鲁贾会议达成共识，先后被 MASCC / NCCN / ASCO 所采用HIGH (高度致吐 风险 ,levels 4-5)MODERATE(中度致吐 风险 ,levels 3)AC方案 (蒽 环类 +环 磷 酰 胺 )顺铂 50 mg/m2环 磷 酰 胺 1500 mg/m2卡莫司汀 250 mg/m2六甲蜜胺氮 烯 咪胺氮芥丙
8、卡巴 肼 (口服 )链脲 霉素顺铂 75 mg/m2伊立替康长 春瑞 滨 (口服 )阿霉素表阿霉素环 磷 酰 胺 1500 mg/m2环 磷 酰 胺 (口服 )异 环 磷 酰 胺白消安 4 mg/d阿糖胞苷 1 g/m2阿扎胞苷白介素 -2 12-15 万 U/m2三氧化二砷苯达莫司汀柔 红 霉素洛莫司汀卡莫司汀 250 mg/m2Vp-16 (口服 )伊达比星伊 马 替尼 (口服 )放 线 菌素 D美法 仑 50 mg/m2甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2替莫 唑 胺 (口服 )氨磷汀 300 mg/m2LOW (轻 度致吐 风险 ,levels 2)MINIMAL (轻 微致吐 风险
9、 ,levels 1)紫杉醇多西他 赛 (iv & 口服 )吉西他 滨卡培他 滨培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷 (低 剂 量 ) 100-200 mg/m2甲氨蝶呤 50-250 mg/m2丝 裂霉素氨磷汀 300 mg/m2多柔比星脂 质 体贝 沙 罗 汀米托蒽 醌尼 罗 替尼紫杉醇 -白蛋白 纳 米粒VorinostatIxabepilone西妥昔 单 抗曲妥珠 单 抗利妥昔 单 抗吉妥珠 单 抗阿 仑 珠 单 抗贝 伐 单 抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼达沙替尼厄洛替尼长 春碱长 春新碱长 春瑞 滨美法 仑 (口服低 剂 量 )甲氨蝶呤 50 mg/m2羟 基 脲 (
10、口服 )博来霉素-干 扰 素奈拉 滨氟达拉 滨克拉屈 滨地西他 滨来那度胺喷 司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫 鸟 嘌 呤 (口服 )戊柔比星白消安苯丁酸氮芥 (口服 )地尼白介素 2右丙 亚 胺门 冬 酰 胺 酶硼替佐米化疗药物联合用药致吐风险单 个化 疗药 物致吐 风险 联 合致吐 风险2+2 32+2+2 33+2 43+2+2 43+3+3 5*不良事件（CTCAE v4.0）1级 2级 3级 4级 5级恶 心食欲降低，不伴 进 食习惯 改变 。经 口 进 食减少，但无明显 体重下降，无脱水或营 养不良。经 口 摄 入能量或水分不足；需鼻 饲 、静脉营 养
11、或住院治疗 。- -呕吐24小 时 内发 生 12（至少 间 隔 5分 钟 ）。24小 时 内 发生 35次（至少 间 隔 5分钟 ）。24小 时 内 发 生6次或以上（至少 间 隔 5分 钟），鼻 饲 、静脉 营 养或住院。危及生命，需要 紧 急 处理。死亡恶心呕吐的 毒性 分级（ NCI-CTC）源自美国国家癌症研究所通用不良事件术语标准 4.0版本（ CTCAE v4.0）。止吐药物的发展历史 从 20世纪 50年代的无知 60-70年代的束手无策（鲁米那） 80年代初多巴胺受体拮抗剂（胃复安） 80年代后期及 90年代陆续出现 5 HT3受体拮抗剂 21世纪 NK-1神经受体拮抗剂和新
12、一代 5-HT3受体拮抗剂止吐药物分类 5-羟色胺拮抗剂 （恩丹西酮等、帕洛诺司琼） NK1 R拮抗剂 （阿瑞吡坦） 多巴胺拮抗剂 吩噻嗪类 (异丙嗪、氯丙嗪等 ) 苯丁酮类 (氟哌啶醇 ) 甲氧氯普胺 （胃复安） 皮质激素 苯二氮卓类 (劳拉西泮 )：皮质机制 大麻酚类 (屈大麻酚 ,大麻隆 ) 抗阻胺药：止吐和对抗多巴胺受体拮抗剂的张力障碍作用 草药 ：姜、薄荷皮质激素的止吐作用机制 不详 中枢：可能通过影响脑内前列腺素的活动、调节血脑屏障、抑制皮质向呕吐中枢发放冲动 外周：通过其抗炎作用抑制肠道释放 5-羟色胺或干扰胃肠道 5-HT3受体的功能5-HT3 RA的分类n 第一代Ondans
13、etron（枢复宁） -1984年开发， 1991年批准上市Tropisetron-欧洲Granisetron-1988年开发， 1991 及 1994年分别在英国及美国被批准上市 Dolasetron-1997年批准上市Ramosetron-日本及东亚地区n 第二代 Palonosetron-2003年常用 5-HT3R拮抗剂的特点消除半衰期 与 5-HT3R亲和力pKi（ - Ki） 用法 分类恩丹西酮 3 4h 8.39 8mg， 3次 /日 第一代多拉司琼 7.3h 7.6 10mg/日 第一代托烷司琼 8h / 5mg/日 第一代格拉司琼 9h 8.91 3mg/日 第一代雷莫司琼
14、6h / 0.3mg/日 第一代帕洛诺司琼 40h 10.45 0.25mg 第二代CINV治疗策略的发展Monotherapy( a 5-HT3 RA)Dual Therapy(plus dexamethasone)Triple Therapy(plus dexamethasone and NK1 receptor antagonist)more呕吐控制的原则 目标：预防恶心呕吐的发生 中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续 4天。需要采取措施使患者度过整个危险期 口服和静脉给予止吐药物疗效相当 放化疗前用药 考虑止吐药的毒性 选择止吐药物应考虑抗肿瘤治疗的催吐性、既往止吐的体验、患者的
15、因素CINV处理步骤n 评估 化疗方案致吐风险评估 患者个体因素评估 病史评估n 预防方案选择n 解救措施 总原则是给予不同类型止吐药 非口服给药 多种药物联合（作用不同途径） 按时给药 足量补液，及时纠正电解质失衡化疗相关性呕吐的解救治疗化疗相关性呕吐的解救治疗 丙氯拉嗪 甲氧氯普胺 苯海拉明 劳拉西泮 5-HT3R 氟哌啶醇 屈大麻酚 /大麻隆 奥氮平 异丙嗪总 结n 预防： 预防 性用药，防止 恶心呕吐的发生n 全程控制： 需要采取措施使患者度过整个危险期 ， 中高度催吐风险化疗药物引起恶心呕吐至少持续 4天n 个体化： 综合考虑恶心呕吐发生的原因，恰当的选择不同作用机制的药物联合应用；对药物的毒副作用要预先充分估计及时处理，以便获得最佳效果
