1、中国成人血脂异常防治指南 （2016）修订版,内三科 李燕超,前言,近 30 年来，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加2012 年全国调查结果显示， 成人血清总胆固醇(TC)平均为 4.50 mmol/L，高胆固醇血症的患病率 4.9% 甘油三酯(TG)平均为 1.38 mmol/L，高 TG 血症的患病率 13.1% 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)平均为 1.19 mmol/L，低 HDL-C 血症的患病率 33.9% 中国成人血脂异常总体患病率高达 40.40%，较 2002 年呈大幅度上升人群血清胆固醇水平的升高将导致 2010 年-2030 年期间我国心血管病事件约增
2、加 920 万我国儿童青少年高胆固醇血症患病率也有明显升高，预示未来中国成人血脂异常患病及相关疾病负担将继续加重,前言,以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)或 TC 升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)重要的危险因素；降低 LDL-C 水平，可显著减少 ASCVD 的发病及死亡危险。 其他类型的血脂异常，如 TG 增高或 HDL-C 降低与 ASCVD 发病危险的升高也存在一定的关联 有效控制血脂异常，对我国 ASCVD 防控具有重要意义鼓励民众采取健康的生活方式，是防治血脂异常和 ASCVD 的基本策略；对血脂异常患者，防治工作重点是提高血脂异常的知晓率、治疗率和控制率
3、近年来我国成人血脂异常患者的知晓率和治疗率虽有提高，但仍处于较低水平，血脂异常的防治工作亟待加强,1 血脂与脂蛋白,血脂是血清中的胆固醇、TG 和类脂(如磷脂)等的总称，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和 TG在人体内胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯的形式存在；TG 是甘油分子中的 3 个羟基被脂肪酸酯化而形成血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白（Apo）结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢 脂蛋白分为：乳糜颗粒CM、极低密度脂蛋白VLDL、中间密度脂蛋白IDL、低密度脂蛋白LDL、高密度脂蛋白HDL 和脂蛋白a Lp(a),脂蛋白的特性和功能,z,脂蛋白特点,乳糜微粒(CM
4、) 是血液中颗粒最大的脂蛋白，主要成分是 TG，占近 90%，其密度最低正常人空腹 12 h 后采血时，血清中无 CM餐后以及某些病理状态下血液中含有大量 CM 时，血液外观白色混浊将血清试管放在 4 静置过夜，CM 会漂浮到血清上层凝聚，状如奶油，此为检查有无 CM 存在的简便方法极低密度脂蛋白(VLDL) 由肝脏合成，其 TG 含量约占 55%，与 CM 一起统称为富含 TG 的脂蛋白在没有 CM 存在的血清中，TG 浓度能反映 VLDL 的多少由于 VLDL 分子比 CM 小，空腹 12 h 的血清清亮透明，当空腹血清 TG 水平 3.4 mmol/L(300 mg/dl)时，血清才呈乳
5、状光泽直至混浊低密度脂蛋白(LDL) 由 VLDL 和 IDL 转化而来(其中的 TG 经酯酶水解后形成 LDL)，LDL 颗粒中含胆固醇约 50%，是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，故称为富含胆固醇的脂蛋白单纯性高胆固醇血症时，胆固醇浓度的升高与血清 LDL-C 水平呈平行关系由于 LDL 颗粒小，即使 LDL-C 的浓度很高，血清也不会混浊LDL 中的载脂蛋白 95% 以上为 Apo B100根据颗粒大小和密度高低不同，可将 LDL 分为不同的亚组分LDL 将胆固醇运送到外周组织，大多数 LDL 是由肝细胞和肝外的 LDL 受体进行分解代谢,脂蛋白特点,低密度脂蛋白(LDL) 由 VLDL
6、和 IDL 转化而来(其中的 TG 经酯酶水解后形成 LDL)，LDL 颗粒中含胆固醇约 50%，是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，故称为富含胆固醇的脂蛋白单纯性高胆固醇血症时，胆固醇浓度的升高与血清 LDL-C 水平呈平行关系由于 LDL 颗粒小，即使 LDL-C 的浓度很高，血清也不会混浊LDL 中的载脂蛋白 95% 以上为 Apo B100根据颗粒大小和密度高低不同，可将 LDL 分为不同的亚组分LDL 将胆固醇运送到外周组织，大多数 LDL 是由肝细胞和肝外的 LDL 受体进行分解代谢 脂蛋白(a)Lp(a) Lp(a)是利用免疫方法发现的一类特殊脂蛋白Lp(a)脂质成分类似于 LDL，
7、但其载脂蛋白部分除含有一分子 ApoB100 外，还含有一分子 Apo(a)有关 Lp(a)合成和分解代谢的确切机制了解尚少1.6 非高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-C)非-HDL-C 是指除 HDL 以外其他脂蛋白中含有的胆固醇总和，计算公式如下：非-HDL-C = TC-HDL-C非-HDL-C 作为 ASCVD 及其高危人群防治时调脂治疗的次要目标，适用于 TG 水平在 2.35.6 mmol/L(200500 mg/dl)时，LDL-C 不高或已达治疗目标的个体国际上有血脂指南建议将非-HDL-C 列为 ASCVD 一级预防和二级预防的首要目标,2 血脂检测项目,临床上血脂检测的基本项
8、目为 TC、 TG LDL-CHDL-C 其他血脂项目如 Apo A1、Apo B、Lp(a)的临床应用价值也日益受到关注,2.1 总胆固醇(TC),TC 是指血液中各种脂蛋白所含胆固醇之总和影响 TC 水平的主要因素有： 年龄与性别：TC 水平常随年龄而上升，但 70 岁后不再上升甚或有所下降，中青年女性低于男性，女性绝经后 TC 水平较同年龄男性高 饮食习惯：长期高胆固醇、高饱和脂肪酸摄入可使 TC 升高 遗传因素：与脂蛋白代谢相关酶或受体基因发生突变，是引起 TC 显著升高的主要原因TC 对动脉粥样硬化性疾病的危险评估和预测价值不及 LDL-C 精准利用公式计算非-HDL-C 和 VLD
9、L-C 时，必需检测 TC,2.2 甘油三酯(TG),TG 水平受遗传和环境因素的双重影响，与种族、年龄、性别以及生活习惯(如饮食、运动等)有关与 TC 不同，TG 水平个体内及个体间变异大，同一个体 TG 水平受饮食和不同时间等因素的影响，所以同一个体在多次测定时，TG 值可能有较大差异人群中血清 TG 水平呈明显正偏态分布TG 轻至中度升高常反映 VLDL 及其残粒(颗粒更小的 VLDL)增多，这些残粒脂蛋白由于颗粒变小，可能具有直接致动脉粥样硬化作用但多数研究提示，TG 升高很可能是通过影响 LDL 或 HDL 的结构而具有致动脉粥样硬化作用调查资料表明，血清 TG 水平轻至中度升高者患
10、冠心病危险性增加当 TG 重度升高时，常可伴发急性胰腺炎,2.3 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),胆固醇占 LDL 比重的 50% 左右，故 LDL-C 浓度基本能反映血液 LDL 总量影响 TC 的因素均可同样影响 LDL-C 水平LDL-C 增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要危险因素LDL 通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下层滞留的 LDL 被修饰成氧化型 LDL(oxidized low-density lipoprotein，Ox-LDL)，巨噬细胞吞噬 Ox-LDL 后形成泡沫细胞，后者不断增多、融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心动脉粥样硬化病理虽表现为慢性炎症性反应特征，但 L
11、DL 很可能是这种慢性炎症始动和维持的基本要素一般情况下，LDL-C 与 TC 相平行，但 TC 水平也受 HDL-C 水平影响，故最好采用 LDL-C 作为 ASCVD 危险性的评估指标,2.4 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),HDL 能将外周组织如血管壁内胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，即胆固醇逆转运，可减少胆固醇在血管壁的沉积，起到抗动脉粥样硬化作用因为 HDL 中胆固醇含量比较稳定，故目前多通过检测其所含胆固醇的量，间接了解血中 HDL 水平HDL-C 高低也明显受遗传因素影响严重营养不良者，伴随血清 TC 明显降低，HDL-C 也低下肥胖者 HDL-C 也多偏低吸烟可使 HDL-C
12、下降糖尿病、肝炎和肝硬化等疾病状态可伴有低 HDL-C高 TG 血症患者往往伴有低 HDL-C而运动和少量饮酒会升高 HDL-C大量的流行病学资料表明，血清 HDL-C 水平与 ASCVD 发病危险呈负相关,2.5 载脂蛋白 A1(Apo A1),正常人群血清 Apo A1 水平多在 1.21.6 g/L 范围内，女性略高于男性HDL 颗粒的蛋白质成分即载脂蛋白约占 50%，蛋白质中 Apo A1 约占 65%75%，而其他脂蛋白中 Apo A1 极少，所以血清 Apo A1 可以反映 HDL 水平，与 HDL-C 水平呈明显正相关，其临床意义也大体相似,2.6 载脂蛋白 B(Apo B),正
13、常人群中血清 Apo B 多在 0.81.1 g/L 范围内正常情况下，每一个 LDL、IDL、VLDL 和 Lp(a)颗粒中均含有 1 分子 Apo B，因 LDL 颗粒占绝大多数，大约 90% 的 Apo B 分布在 LDL 中Apo B 有 Apo B48 和 Apo B100 两种，前者主要存在于 CM 中，后者主要存在于 LDL 中除特殊说明外，临床常规测定的 Apo B 通常指的是 Apo B100血清 Apo B 主要反映 LDL 水平，与血清 LDL-C 水平呈明显正相关，两者的临床意义相似在少数情况下，可出现高 Apo B 血症而 LDL-C 浓度正常的情况，提示血液中存在较
14、多小而密的 LDL(sLDL)当高 TG 血症时(VLDL 高)，sLDL(B 型 LDL)增高与大而轻 LDL(A 型 LDL)相比，sLDL 颗粒中 Apo B 含量较多而胆固醇较少，故可出现 LDL-C 虽然不高，但血清 Apo B 增高的所谓“高 Apo B 血症”，它反映 B 型 LDL 增多所以，Apo B 与 LDL-C 同时测定有利于临床判断,2.7 脂蛋白(a)Lp(a),血清 Lp(a)浓度主要与遗传有关，基本不受性别、年龄、体重和大多数降胆固醇药物的影响正常人群中 Lp(a)水平呈明显偏态分布，虽然个别人可高达 1 000 mg/L 以上，但 80% 的正常人在 200
15、mg/L 以下通常以 300 mg/L 为切点，高于此水平者患冠心病的危险性明显增高，提示 Lp(a)可能具有致动脉粥样硬化作用，但尚缺乏临床研究证据此外，Lp(a)增高还可见于各种急性时相反应、肾病综合征、糖尿病肾病、妊娠和服用生长激素等在排除各种应激性升高的情况下，Lp(a)被认为是 ASCVD 的独立危险因素 各血脂项目测定数值的表达单位按国家标准为 mmol/L，国际上有些国家用 mg/dl，其转换系数如下：TC、HDL-C、LDL-C：1 mg/dl = 0.0259 mmol/L；TG：1 mg/dl = 0.0113 mmol/L,血脂合适水平和异常切点,表 中国ASCVD一级预
16、防人群血脂合适水平和异常分层标准（mmol/L（mg/dl）,4.血脂异常分类,血脂异常的病因分类 血脂异常的临床分类，最常用,4.1 血脂异常病因分类,4.1.1 继发性高脂血症 继发性高脂血症是指由于其他疾病所引起的血脂异常可引起血脂异常的疾病主要有：肥胖、糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征等此外，某些药物如利尿剂、非心脏选择性-受体阻滞剂、糖皮质激素等也可能引起继发性血脂异常,4.1.2 原发性高脂血症,除了不良生活方式(如高能量、高脂和高糖饮食、过度饮酒等)与血脂异常有关，大部分原发性高
17、脂血症是由于单一基因或多个基因突变所致由于基因突变所致的高脂血症多具有家族聚集性，有明显的遗传倾向，特别是单一基因突变者，故临床上通常称为家族性高脂血症 家族性高 TG 血症是单一基因突变所致，通常是参与 TG 代谢的脂蛋白脂解酶、或 Apo C2、或 Apo A5 基因突变导致，表现为重度高 TG 血症(TG10 mmol/L)，其发病率为 1/100 万轻中度高 TG 血症通常具有多个基因突变特性,血脂异常的临床分类,5 血脂异常筛查,要点提示： 定期检查血脂是血脂异常防治和心血管病防治的重要措施 为了及时发现血脂异常，建议 2040 岁成年人至少每 5 年测量 1 次血脂(包括 TC、L
18、DL-C、HDL-C 和 TG)；建议 40 岁以上男性和绝经期后女性每年检测血脂；ASCVD 患者及其高危人群，应每 36 个月测定 1 次血脂因 ASCVD 住院患者，应在入院时或入院 24 h 内检测血脂 血脂检查的重点对象为： (1)有 ASCVD 病史者 (2)存在多项 ASCVD 危险因素(如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟)的人群 (3)有早发性心血管病家族史者(指男性一级直系亲属在 55 岁前或女性一级直系亲属在 65 岁前患缺血性心血管病)，或有家族性高脂血症患者 (4)皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者,6 总体心血管危险评估,要点提示： 依据 ASCVD 发病危险采取不同强度干预措施
19、是血脂异常防治的核心策略,7 血脂异常治疗原则,1.临床上应根据个体 ASCVD 危险程度，决定是否启动药物调脂治疗 2.将降低 LDL-C 水平作为防控 ASCVD 危险的首要干预靶点，非-HDL-C 可作为次要干预靶点 3.调脂治疗需设定目标值：极高危者 LDL-C1.8 mmol/L；高危者 LDL-C2.6 mmol/L；中危和低危者 LDL-C3.4 mmol/L 4.LDL-C 基线值较高不能达目标值者，LDL-C 至少降低 50%极高危患者 LDL-C 基线在目标值以内者，LDL-C 仍应降低 30% 左右 5.临床调脂达标，首选他汀类调脂药物起始宜应用中等强度他汀，根据个体调脂
20、疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不能达标，与其他调脂药物联合使用,7 血脂异常治疗原则,血脂异常治疗的宗旨是防控 ASCVD，降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管病临床事件发生危险由于遗传背景和生活环境不同，个体罹患 ASCVD 危险程度显著不同，调脂治疗能使 ASCVD 患者或高危人群获益临床应根据个体 ASCVD 危险程度，决定是否启动药物调脂治疗(I 类推荐，A 级证据),7.1 调脂治疗靶点,血脂异常尤其是 LDL-C 升高是导致 ASCVD 发生、发展的关键因素大量临床研究反复证实，无论采取何种药物或措施，只要能使血清 LDL-C 水平下降，就可稳定、延缓或消退动脉
21、粥样硬化病变，并能显著减少 ASCVD 的发生率、致残率和死亡率国内外血脂异常防治指南均强调，LDL-C 在 ASCVD 发病中起着核心作用，提倡以降低血清 LDL-C 水平来防控 ASCVD 危险所以，推荐以 LDL-C 为首要干预靶点(I 类推荐，A 级证据)而非-HDL-C 可作为次要干预靶点(a 类推荐，B 级证据)将非-HDL-C 作为次要干预靶点，是考虑到高 TG 血症患者体内有残粒脂蛋白升高，后者很可能具有致动脉粥样硬化作用,7.2 调脂目标值设定,调脂治疗设定目标值已为临床医生所熟知并习惯应用然而，有部分国外新发表的血脂异常诊疗指南不推荐设定调脂目标值其理由是：尚无随机对照研究
22、证据支持具体的血脂治疗目标值是多少，也不知道何种血脂目标值能带来 ASCVD 危险最大幅度的降低然而，若取消调脂目标值则会严重影响患者服用调脂药的依从性从调脂治疗获益的角度来说，长期坚持治疗最为重要只有在设定调脂目标值后，医生才能更加准确地评价治疗方法的有效性，并能与患者有效交流，提高患者服用调脂药的依从性在我国取消调脂目标值更没有证据和理由，为此，调脂治疗需要设定目标值(I 类推荐，C 级证据),7.3 调脂达标值,应根据 ASCVD 的不同危险程度，确定调脂治疗需要达到的胆固醇基本目标值推荐将 LDL-C 降至某一切点(目标值)主要是基于危险-获益程度来考虑：未来发生心血管事件危险度越高者
23、，获益越大；尽管将 LDL-C 降至更低，心血管临床获益会更多些，但药物相关不良反应会明显增多此外，卫生经济学也是影响治疗决策的一个重要因素，必须加以考量,7.3 调脂达标值,凡临床上诊断为 ASCVD包括急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、稳定性冠心病、血运重建术后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化病等患者均属极高危人群而在非 ASCVD 人群中，则需根据胆固醇水平和危险因素的严重程度及其数目多少，进行危险评估，将其分为高危、中危或低危，由个体心血管病发病危险程度决定需要降低 LDL-C 的目标值不同危险人群需要达到的 L
24、DL-C/非-HDL-C 目标值有很大不同(表 4，I 类推荐，B 级证据),7.3 调脂达标值,所有强化他汀治疗的临床研究结果均显示，数倍增量他汀确实可使 ASCVD 事件发生危险有所降低，但获益的绝对值小，且全因死亡并未下降在他汀联合依折麦布治疗的研究中也得到相似的结果，将 LDL-C 从 1.8 mmol/L 降至 1.4 mmol/L，能够使心血管事件的绝对危险进一步降低 2.0%，相对危险降低 6.4%，但心血管死亡或全因死亡危险未降低提示将 LDL-C 降至更低，虽然存在临床获益空间，但绝对获益幅度已趋缩小,7.3 调脂达标值,如果 LDL-C 基线值较高，若现有调脂药物标准治疗
25、3 个月后，难以使 LDL-C 降至基本目标值，则可考虑将 LDL-C 至少降低 50% 作为替代目标(a 类推荐，B 级证据)临床上也有部分极高危患者 LDL-C 基线值已在基本目标值以内，这时可将其 LDL-C 从基线值降低 30% 左右(I 类推荐，A 级证据)。 非-HDL-C 目标值比 LDL-C 目标值约高 0.8 mmol/L(30 mg/dl)不同危险人群非-HDL-C 治疗目标值见表 4(I 类推荐，B 级证据),7.4 调脂达标策略,近 20 年来，多项大规模临床试验结果一致显示，他汀类药物在 ASCVD 一级和二级预防中均能显著降低心血管事件(包括心肌梗死、冠心病死亡和缺
26、血性卒中等)危险他汀类已成为防治这类疾病最为重要的药物所以，为了调脂达标，临床上应首选他汀类调脂药物(I 类推荐，A 级证据),7.4 调脂达标策略,如何合理有效使用他汀类药物存有争议新近国外有指南推荐临床上起始就使用高强度(相当于最大允许使用剂量)他汀，但在中国人群中，最大允许使用剂量他汀的获益递增及安全性尚未能确定HPS2-THRIVE 研究表明，釆用完全相同的他汀药物和剂量，中国人群比欧洲人群可以达到更低的 LDL-C 水平DYSIS-CHINA 研究显示，增大他汀剂量并未使 LDL-C 达标率增加CHILLAS 研究结果未显示高强度他汀在中国 ACS 患者中能更多获益在中国人群中，安全
27、性是使用高强度他汀需要关注的问题越来越多的研究表明，高强度他汀治疗伴随着更高的肌病以及肝酶上升风险，而这在中国人群中更为突出HPS2-THRIVE 研究表明使用中等强度他汀治疗时，中国患者肝脏不良反应发生率明显高于欧洲患者，肝酶升高率(正常值上限 3 倍)超过欧洲患者 10 倍，而肌病风险也高于欧洲人群 10 倍目前，尚无关于中国人群高强度他汀治疗的安全性数据,7.4 调脂达标策略,他汀类药物调脂疗效的特点是每种他汀的起始剂量均有良好调脂疗效；而当剂量增倍时，LDL-C 进一步降低幅度仅约 6%(他汀疗效 6% 效应)他汀剂量增倍，药费成比例增加，而降低 LDL-C 疗效的增加相对较小因此，建
28、议临床上依据患者血脂基线水平起始应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不达标，与其他调脂药物(如依折麦布)联合应用，可获得安全有效的调脂效果(类推荐，B 级证据),7.5 其他血脂异常的干预,除积极干预胆固醇外，其他血脂异常是否也需要进行处理，尚缺乏相关临床试验获益的证据血清 TG 的合适水平为1.7 mmol/L(150 mg/dl)当血清 TG 1.7 mmol/L(150 mg/dl)时，首先应用非药物干预措施，包括治疗性饮食、减轻体重、减少饮酒、戒烈性酒等若 TG 水平仅轻、中度升高2.35.6 mmol/L(200500 mg/dl)，为了防控 AS
29、CVD 危险，虽然以降低 LDL-C 水平为主要目标，但同时应强调非-HDL-C 需达到基本目标值经他汀治疗后，如非-HDL-C 仍不能达到目标值，可在他汀类基础上加用贝特类、高纯度鱼油制剂 对于严重高 TG 血症患者，即空腹 TG 5.7 mmol/L(500 mg/dl)，应首先考虑使用主要降低 TG 和 VLDL-C 的药物(如贝特类、高纯度鱼油制剂或烟酸)对于 HDL-C1.0 mmol/L(40 mg/dl)者，主张控制饮食和改善生活方式，目前无药物干预的足够证据,7.6 生活方式干预,血脂异常明显受饮食及生活方式的影响，饮食治疗和生活方式改善是治疗血脂异常的基础措施无论是否进行药物
30、调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式(I 类推荐，A 级证据) 良好的生活方式包括坚持心脏健康饮食、规律运动、远离烟草和保持理想体重生活方式干预是一种最佳成本/效益比和风险/获益比的治疗措施,7.7 治疗过程的监测,饮食与非药物治疗者，开始 36 个月应复查血脂水平，如血脂控制达到建议目标，则继续非药物治疗，但仍须每 6 个月1 年复查，长期达标者可每年复查 1 次 服用调脂药物者，需要进行更严密的血脂监测首次服用调脂药者，应在用药 6 周内复查血脂及转氨酶和肌酸激酶如血脂能达到目标值，且无药物不良反应，逐步改为每 612 个月复查 1 次；如血脂未达标且无药物不良反应者，每 3 个月监
31、测 1 次如治疗 36 个月后，血脂仍未达到目标值，则需调整调脂药剂量或种类，或联合应用不同作用机制的调脂药进行治疗每当调整调脂药种类或剂量时，都应在治疗 6 周内复查 治疗性生活方式改变(TLC)和调脂药物治疗必须长期坚持，才能获得良好的临床益处,8 治疗性生活方式改变,在满足每日必需营养需要的基础上控制总能量；合理选择各营养要素的构成比例；控制体重，戒烟，限酒；坚持规律的中等强度代谢运动,9 调脂药物治疗,他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石；推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物；他汀不耐受或胆固醇水平不达标者或严重混合型高脂血症者应考虑调脂药物的联合应用；注意观察调脂药物的不
32、良反应 人体血脂代谢途径复杂，有诸多酶、受体和转运蛋白参与大体上可分为两大类： (1)主要降低胆固醇的药物 (2)主要降低 TG 的药物其中部分调脂药物既能降低胆固醇，又能降低 TG对于严重的高脂血症，常需多种调脂药联合应用，才能获得良好疗效,LOREM IPSUM DOLOR,Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit, sed do eiusmod tempor incididunt ut labore et dolore magna aliqua. Ut enim ad minim veniam, quis nostr
33、ud exercitation ullamco laboris nisi ut aliquip ex ea commodo consequat.,9.1 主要降低胆固醇的药物,这类药物的主要作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成，加速 LDL 分解代谢或减少肠道内胆固醇的吸收，包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他调脂药(脂必泰、多廿烷醇)等,9.1.1 他汀类,他汀类(statins)亦称 3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能够抑制胆固醇合成限速酶 HMG-CoA 还原酶，减少胆固醇合成，继而上调细胞表面 LDL 受体，加速血清 LDL 分解代谢此
34、外，还可抑制 VLDL 合成因此他汀类能显著降低血清 TC、LDL-C 和 Apo B 水平，也能降低血清 TG 水平和轻度升高 HDL-C 水平,9.1.1 他汀类,他汀类可降低冠心病死亡率和患者的总死亡率， 他汀药物在冠心病二级预防中的重要作用 基线胆固醇不高的高危人群中，他汀类治疗能获益 冠心病患者强化他汀治疗可进一步降低心血管事件，但降低幅度不大，且不降低总死亡率 他汀类药物治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块他汀类应用从 ASCVD 患者扩展到一级预防和更广泛的人群目前他汀类在心血管病高危人群一级预防中的作用已得到肯定，但在心血管病低危人群中的应用效果有待于进一步研究多项研究针对特殊人群进
35、行了探索， 他汀在卒中、老年人、糖尿病及高血压患者中有临床获益此外，中国的临床研究证据不支持 ACS 患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前短期强化他汀治疗的心血管获益，最新国外指南也未对 PCI 围术期短期强化他汀干预策略予以推荐,9.1.1 他汀类,他汀可在任何时间段每天服用 1 次，但在晚上服用时 LDL-C 降低幅度可稍有增多他汀应用取得预期疗效后应继续长期应用，如能耐受应避免停用有研究提示，停用他汀有可能增加心血管事件的发生如果应用他汀类后发生不良反应，可采用换用另一种他汀、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类调脂药等方法处理,9.1.1 他汀类,胆固醇治疗研究者协作组(CTT)分析结果
36、表明，在心血管危险分层不同的人群中，他汀治疗后，LDL-C 每降低 1 mmol/L，主要心血管事件相对危险减少 20%，全因死亡率降低 10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加现有研究反复证明，他汀降低 ASCVD 事件的临床获益大小与其降低 LDL-C 幅度呈线性正相关，他汀治疗产生的临床获益来自 LDL-C 降低效应不同种类与剂量的他汀降低 LDL-C 幅度见表 6,9.1.1 他汀类,调脂中药血脂康胶囊，但其调脂机制与他汀类似，系通过现代 GMP 标准工艺，由特制红曲加入稻米生物发酵精制而成，主要成份为 13 种天然复合他汀，系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物常用剂量为 0.6 g，2
37、次/d中国冠心病二级预防研究(CCSPS)及其他临床研究证实，血脂康胶囊能够降低胆固醇，并显著降低冠心病患者总死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件发生率，不良反应少,他汀类的不良反应,肝功能异常：主要表现为转氨酶升高，发生率约 0.5%3.0%，呈剂量依赖性血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和(或)天(门)冬氨酸氨基转移酶(AST)升高达正常值上限 3 倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药对于转氨酶升高在正常值上限 3 倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀类药物应用禁忌证 他汀类药物相关肌肉不良反应包括肌痛、肌炎和横
38、纹肌溶解患者有肌肉不适和(或)无力，且连续检测肌酸激酶呈进行性升高时，应减少他汀类剂量或停药 长期服用他汀有增加新发糖尿病的危险，发生率约 10%12%，属他汀类效应他汀类对心血管疾病的总体益处远大于新增糖尿病危险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类治疗适应证者都应坚持服用此类药物 他汀治疗可引起认知功能异常，但多为一过性，发生概率不高荟萃分析结果显示他汀对肾功能无不良影响他汀类药物的其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状,9.1.2 胆固醇吸收抑制剂,依折麦布能有效抑制肠道内胆固醇的吸收IMPROVEIT 研究表明 ACS 患者在辛伐他汀基础上
39、加用依折麦布能够进一步降低心血管事件SHARP 研究显示依折麦布和辛伐他汀联合治疗对改善慢性肾脏疾病(chronic kidney disease，CKD)患者的心血管疾病预后具有良好作用依折麦布推荐剂量为 10 mg/d依折麦布的安全性和耐受性良好，其不良反应轻微且多为一过性，主要表现为头疼和消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶增高和肌痛等副作用，禁用于妊娠期和哺乳期,9.1.3 普罗布考,普罗布考通过掺入 LDL 颗粒核心中，影响脂蛋白代谢，使 LDL 易通过非受体途径被清除普罗布考常用剂量为每次 0.5 g，2 次/d主要适用于高胆固醇血症，尤其是 HoFH 及黄色瘤患者，有减轻皮肤黄色
40、瘤的作用常见不良反应为胃肠道反应；也可引起头晕、头痛、失眠、皮疹等；极为少见的严重不良反应为 QT 间期延长室性心律失常、QT 间期延长、血钾过低者禁用,9.1.4 胆酸螯合剂,胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆固醇的重吸收临床用法：考来烯胺每次 5 g，3 次/d；考来替泊每次 5 g，3 次/d；考来维仑每次 1.875 g，2 次/d与他汀类联用，可明显提高调脂疗效常见不良反应有胃肠道不适、便秘和影响某些药物的吸收此类药物的绝对禁忌证为异常脂蛋白血症和血清 TG4.5 mmol/L(400 mg/dl),9.1.5 其他调脂药,脂必泰是一种红曲与中药(山渣、泽泻、白术
41、)的复合制剂常用剂量为每次 0.240.48 g，2 次/d，具有轻中度降低胆固醇作用该药的不良反应少见 多廿烷醇是从甘蔗蜡中提纯的一种含有 8 种高级脂肪伯醇的混合物，常用剂量为 1020 mg/d，调脂作用起效慢，不良反应少见,9.2 主要降低 TG 的药物,有 3 种主要降低 TG 的药物： 贝特类 烟酸类 高纯度鱼油制剂,9.2.1 贝特类,贝特类通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)和激活脂蛋白脂酶(LPL)而降低血清 TG 水平和升高 HDL-C 水平常用的贝特类药物有：非诺贝特片每次 0.1 g，3 次/d；微粒化非诺贝特每次 0.2 g/次，l 次/d；吉非贝齐每次 0
42、.6 g，2 次/d；苯扎贝特每次 0.2 g，3 次/d 常见不良反应与他汀类药物类似，包括肝脏、肌肉和肾毒性等，血清肌酸激酶和 ALT 水平升高的发生率均1% 临床试验结果荟萃分析提示贝特类药物能使高 TG 伴低 HDL-C 人群心血管事件危险降低 10% 左右，以降低非致死性心肌梗死和冠状动脉血运重建术为主，对心血管死亡、致死性心肌梗死或卒中无明显影响,9.2.2 烟酸类,烟酸也称作维生素 B3，属人体必需维生素大剂量时具有降低 TC、LDL-C 和 TG 以及升高 HDL-C 的作用调脂作用与抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低 VLDL 分泌有关 烟酸有普通和
43、缓释 2 种剂型，以缓释剂型更为常用缓释片常用量为每次 12 g，1 次/d建议从小剂量(0.3750.5 g/d)开始，睡前服用；4 周后逐渐加量至最大常用剂量 最常见的不良反应是颜面潮红，其他有肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症和消化道不适等，慢性活动性肝病、活动性消化性溃疡和严重痛风者禁用 早期临床试验结果荟萃分析发现，烟酸无论是单用还是与其他调脂药物合用均可改善心血管预后，心血管事件减少 34%，冠状动脉事件减少 25%由于在他汀基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀相比无心血管保护作用，欧美多国已将烟酸类药物淡出调脂药物市场,9.2.3 高纯度鱼油制剂,鱼油主要成份为 n-3 脂肪
44、酸即-3 脂肪酸常用剂量为每次 0.51.0 g，3 次/d，主要用于治疗高 TG 血症 不良反应少见，发生率约 2%3%，包括消化道症状，少数病例出现转氨酶或肌酸激酶轻度升高，偶见出血倾向 早期有临床研究显示高纯度鱼油制剂可降低心血管事件，但未被随后的临床试验证实,9.3 新型调脂药物,9.3.1 微粒体 TG 转移蛋白抑制剂 洛美他派(主要用于治疗 HoFH可使 LDL-C 降低约 40%该药不良反应发生率较高，主要表现为转氨酶升高或脂肪肝 9.3.2 载脂蛋白 B100 合成抑制剂 米泊美生作用机制是针对 Apo B 信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，m
45、RNA)转录的反义寡核苷酸，减少 VLDL 的生成和分泌，降低 LDL-C 水平，可使 LDL-C 降低 25%该药最常见的不良反应为注射部位反应，包括局部红疹、肿胀、瘙痒、疼痛，绝大多数不良反应属于轻中度 9.3.3 前蛋白转化酶枯草溶菌素 9kexin9 型(PCSK9)抑制剂 PCSK9 是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与 LDL 受体结合并使其降解，从而减少 LDL 受体对血清 LDL-C 的清除通过抑制 PCSK9，可阻止 LDL 受体降解，促进 LDL-C 的清除PCSK9 抑制剂以 PCSK9 单克隆抗体发展最为迅速，其中 alirocumab、evolocumab 和 boc
46、ocizumab 研究较多研究结果显示 PCSK9 抑制剂无论单独应用或与他汀类药物联合应用均明显降低血清 LDL-C 水平，同时可改善其他血脂指标，包括 HDL-C，Lp(a)等欧盟医管局和美国 FDA 已批准 evolocumab 与 alirocumab 两种注射型 PCSK9 抑制剂上市初步临床研究结果表明，该药可使 LDL-C 降低 40%70%，并可减少心血管事件至今尚无严重或危及生命的不良反应报道国内尚处于临床试验阶段,9.4.1 他汀与依折麦布联合应用,两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用 联合治疗可使血清 LDL-C 在他汀治疗的基础上再下降 18% 左右，
47、且不增加他汀类的不良反应 依折麦布与不同种类他汀联用有良好的调脂效果 ASCVD 极高危患者及 CKD 患者采用他汀与依折麦布联用可降低心血管事件 对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中/低强度他汀与依折麦布联合治疗(类推荐，B 级证据),9.4.2 他汀与贝特联合应用,两者联用能更有效降低 LDL-C 和 TG 水平及升高 HDL-C 水平，降低 sLDL-C 贝特类药物包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等，以非诺贝特研究最多，证据最充分 他汀与非诺贝特联用可使高 TG 伴低 HDL-C 水平患者心血管获益 非诺贝特适用于严重高 TG 血症伴或不伴低 HDL-C 水平的混合型
48、高脂血症患者，尤其是糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常，高危心血管疾病患者他汀类治疗后仍存在 TG 或 HDL-C 水平控制不佳者 由于两药药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，因此，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视吉非贝齐与他汀类药物合用发生肌病的危险性相对较多，开始合用时宜用小剂量，采取晨服贝特类药物、晚服他汀类药物的方式，避免血药浓度的显著升高，并密切监测肌酶和肝酶，如无不良反应，可逐步增加他汀剂量,9.4.3 他汀与 PCSK9 抑制剂联合应用,PCSK9 抑制剂尚未在中国上市，他汀与 PCSK9 抑制剂联合应用
49、已成为欧美国家治疗严重血脂异常尤其是 FH 患者的联合方式，可较任何单一的药物治疗带来更大程度的 LDL-C 水平下降，提高达标率 FH 尤其是 HoFH 患者，经生活方式加最大剂量调脂药物(如他汀 + 依折麦布)治疗，LDL-C 水平仍 2.6 mmol/L 的 ASCVD 患者，加用 PCSK9 抑制剂，组成不同作用机制调脂药物的三联合用,9.4.4 他汀与 n-3 脂肪酸联合应用,他汀与鱼油制剂 n-3 脂肪酸联合应用可用于治疗混合型高脂血症，且不增加各自的不良反应 由于服用较大剂量 n-3 多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并增加糖尿病和肥胖患者热卡摄入，不宜长期应用 此种联合是否能够减少心血管事件尚在探索中,
