白血病患者骨髓移植术后使用环孢素A治疗的结果分析.doc

1、1白血病患者骨髓移植术后使用环孢素 A 治疗的结果分析尹玉琴 1 李莹 2 徐贵丽 1（1 成都军区昆明总医院 昆明 650032，2 贵阳医学院药学院 贵阳 55000）【摘要】目的：分析 14 例骨髓移植患者术后环孢素 A（CsA）的有效血药浓度范围，探讨其临床有效性和安全性，为临床更好地合理使用 CsA 提供参考。 方法： 采用免疫分析方法对 14 例骨髓移植患者术后 1466d 全血谷浓度进行监测，共 216 次，并 对监测结 果进行分析。结果：慢性粒细胞性白血病患者术后 CsA 的有效血药浓度范围为：50450 ng/ml。急性非淋巴细胞白血病患者术后 CsA 的有效血药浓度范围为

2、100450 ng/ml。急性淋巴细胞白血病患者术后 CsA 的有效血药浓度范围为 100350 ng/ml。地中海 贫血患者术后 CsA 的有效血药浓度范围为 200500 ng/ml。全血细胞减少症患者术后 CsA 的有效血药浓度范围为 250500 ng/ml。骨髓移植术后 7例出现排斥反应的谷浓度为 67.4189.34 ng/ml（平均 125.4439.56 ng/ml）。3 例发生不良反应的谷浓度为 412.5548.62 ng/ml（平均 481.3968.08）。结论：及时跟踪监测患者 CsA 血药浓度，调整用药方案，可避免排斥反 应和不良反应的发生。 对确保患者用 药安全有

3、效具有重要的意义。关键词：骨髓移植术后；环孢素 A；免疫法；治疗药物监测Monitoring and Analysis of Cyclosporin A Blood concentration in patients after allogeneic hem atopoietic stem cell transplantaionYin Yuqin1, Li Ying 2 ， Xiu Guili1（1 .Kunming General Hospital of Chengdu Military Region,Kunming 650032,China; 2. Gui yang of Pharmacy

4、, gui yangUniversity , Gui yang55000）Abstract objective： To analyze the suitable dose and effective blood concentration of cyclosporine A by monitoring the blood concentration of patients after allogeneic hem atopoietic stem cell transplantation in 14,and to supply the theoretic basis for clinical r

5、ational administration of drug ,which may be used for studying the efficacy and safety in the clinic. Methods：216 cases cyclosporin A blood concentrations in 14 allogeneic hem atopoietic stem cell transplant recipients were determined by the fluorescence polarization immunoassay,the results were ana

6、lyzed. Results：The CML patients CsA blood concentration was (50450) g/ ml . The AML patients CsA blood concentration was(100450)g/ml.The ALL patients CsA blood concentration was(100350)g/ml. The Thalassemia patients CsA blood concentration was (200500) g/ ml. The IRP patients CsA blood concentration

7、 was (250500) g/ ml . valley density （67.4189.34） ng/ml,the average was （125.4439.56） ng/ml (n=7). ng/ml in which the patients appeared rejection reaction. The valley density was （412.5548.62）ng/ml,the average was （481.3968.08 ）ng/ml(n=3), in which the patients after allogeneic hem atopoietic stem c

8、ell transplantaion appeared adverse drug reaction . Conclusion： Monitoring cyclosporin A blood concentration，using medicine in time,it can less rejection and durg reaction,ensure the patients in their safe and effective use of drug is significant.Key words：after allogeneic hem atopoietic stem cell t

9、ransplantaion; cyclosporin A ;fluorescence polarization immunoassay ; therapeutic drug monitoring 环孢素 A（Cyclosporine A, CsA）是异基因造血干细胞移植（allogeneic hem atopoietic stem cell trasplantaion, allo-HSCT）术后患者免疫抑制治疗中防治移植物抗宿主病（GVHD）的一线药物 1。该药口服吸收慢且不完全 2，骨髓移植患者 CsA 生物利用度 为 20%-60%3，由于受多种因素的影响，治疗窗狭窄，且药动学参数个体差异

10、较大 4。因此，为充分发挥其免疫抑制作用，减低其毒性，在治疗中监测血药浓度，个体化选择治疗方案是十分必要的。故对我院 2006 年2007 年214 例 allo-HSCT 患者所进行了 216 次 CsA 血药浓度跟踪监测，并将 结果予以分析，报道如下。1.材料与方法1.1 临床资料2006 年 3 月至 2007 年 10 月在我院行 allo-HSCT 使用 CsA 的 14 例患者，其中男 10 例，女4 例；年龄 350 岁；原发病为慢性粒细胞白血病（CML）8 例，急性非淋巴 细胞白血病（AML ）2例，急性淋巴细胞白血病（ALL）1 例，地中海 贫血（Thalassemia）2

11、例，免疫相关性全血 细胞减少症(IRP)1 例。患者中，1 例地中海贫血患者为无关供者脐血移植，8 例亲缘骨髓移植，5 例无血缘关系供者。均采用异基因造血干细胞移植术。1.2 给药方法14 位患者术后均采用CsA+甲氨蝶呤（MTX ）+麦考酚酸酯（跷悉/MMF ）三联法预防 GVHD,及CsA+甲强龙 治疗 GVHD。患者在移植前一天静脉滴注 3-5mg/kg/d。术后根据 CsA 的浓度及临床情况给予不同剂量的，并待胃 肠反应消失后改口服 2-6mg/kg/d。1.3 监测方法1.3.1 测定仪器与试剂仪器：TDX 快速血 药浓度检测仪 （编号 132027）、全自动化学发光免疫检测仪（AX

12、-SYM 仪，编号 20037）、高速离心机 SIGMA（美国雅培公司）。旋涡混合器（型号：XW-80A 上海精科实业有限公司），eppendorf 微量加样器(上海求精生化试剂仪器有限公司)试剂：CsA 测定试剂盒，CsA 标准曲线试剂盒， CsA 质控试剂盒，均为美国雅培公司生产。1.3.2 标准曲线的制作：精密吸取 CsA 标准曲线试剂 150L，浓度分别为 0.0、100、250、500、1000、1500ng/ml，置离心管中，加入 50L 溶解剂及 300L 沉淀剂，振 荡 30s 使之混匀，离心处理 5min（10000r/min），倾取上清液，置 TDX 仪内测定后自动定标。参

13、加全军质控合格。精密吸取 CsA 标准曲线试剂 150L，浓度分别为 0、40、100、200、400、800ng/ml，置离心管中，加入 50L 溶解剂及 300L 沉淀剂，振 荡 30s 使之混匀，离心处理 5min（10000r/min），倾取上清液，置 AX-SYM 仪内测定后自动定标。参加全军质控合格。1.3.3 取样及测定方法取血：于清晨给药前抽取空腹静脉全血 1-2mL（谷值浓度），置于肝素抗凝管中，送检。测定：将血样混匀，精确吸取全血 样本 150L，按 标准曲线项下操作，仪器自动求算出 CsA的血药浓度值。2.分析方法 患者获得造血功能重建，移植后中性粒细胞恢复到 0.510

14、9/L,血小板恢复到 20109/L，经性染色体观察、ABO 血型观察及 PCR 检验 DNA 可变串联重复序列，即供体干 细胞在受体内植活为达到治疗效果 5。排斥反应（GVHD）：临床上出现皮肤病变（表现为皮疹，色素沉着或减退，红斑，瘙痒，部分出现硬皮病样变），肠道受累（表 现为腹痛、腹泻），口腔损害（表现为疼痛性口咽粘膜红斑和溃疡），肝功能紊乱伴黄疸、发热等。当增加 CsA 用量，并 对症处理后，症状得到有效控制 6。不良反应：CsA 有肝肾、中枢神 经系统（如头痛、耳 鸣 、精神错乱及运动障碍,诱发癫痫）及心血管系统（如高血压）等不良作用。肝毒指征 为术前肝功能正常，服用 CsA 后出现

15、胆红素、转氨酶升高；肾毒指征为尿量减少、血尿素氮（ BUN）、肌 酐（Cr）升高， 经减药或停药并对症治疗后肝/肾功能恢复正常 5。3 结果3.1 14 例行 allo-HSCT 患者术后进行 216 次血药浓度监测，按病种进行分类统计后，8 例 CML患者术后 CsA 血药浓度监测结果详见表 1；2 例 AML 和 1 例 ALL 患者术后 CsA 血药浓度监测结果详见表 2；2 例 Thalassemia 和 1 例 IRP 患者术后 CsA 血药浓度监测结果详见表 3：不同病种3患者及同一种病的不同患者术后从静注改完全口服的时间以 967 天不等，主要是因 CsA 的吸收受胃肠道等的影响

16、，同时 用药剂量也存在个体差异。 14 例患者中有 7 例分别在 CsA 血药浓度为 92.43、136.89、150.39、116.18、67.4、189.34、128.48 ng/ml 时出现排斥，3 例分别在 CsA 血药浓度为 548.62、483.05、412.50ng/ml 时发生不良反应，以致没有达到治疗效果。表 1 8 例 CML 患者术后 CsA 血药浓度Table 1 8 cases of CML patients with CSA plasma concentration静注 口服 静注 口服术后（d）（d）剂 量 浓度 效果 术后 剂 量 浓度 效果 术后 剂 量 浓度

17、 效果 术后 剂 量 浓度 效果病例号（d） （ mg） (ng/ml) （d） （mg） (ng/ml)病例号（d） （mg）(ng/ml) （d） （mg）(ng/ml)1 100 312 28 24 50 31201 1 100 15064 25 50 188044 100 286 36 54 50 9243 GVHD 4 100 43123 32 50 312017 100 276 18 56 75 15809 7 100 39884 61 50 1620019 100 368 91 61 75 15760 11 100 43591 63 50 1408063 125 39071 14

18、 100 36800 68 50 12910118 100 40259 70 50 11618 GVHD1 125 265 83 21 100 42926 75 75 174864 125 320 38 54 50 34110 77 100 285897 125 422 00 82 100 4200112 100 136 89 GVHD 84 75 2358314 168 423 22 89 75 1701319 144 548 62 ADR 96 75 1804021 100 389 87 101 50 1009826 72 387 81 110 100 1926635 72 151 23

19、115 125 318472117 100 235241 100 385 55 16 50 17177 122 125 243027 100 286 36 42 50 24220 124 100 766714 100 349 79 66 50 26937 731 125 38595 29 200 402471 100 228 10 14 50 24661 3 125 36450 35 150 48305 ADR2 125 235 10 16 50 15039 GVHD 14 125 30456 38 100 366987 125 262 93 51 100 41729 23 125 41602

20、 120 50 87109 125 229 44 56 75 25591 127 100 96721 125 410 03 134 100 303 123 125 467 35 141 100 313 328 125 436 48 148 50 283 330 100 439 10 155 75 211 935 125 322 52 162 75 216 137 100 283 56 171 75 240 442 100 191 86 185 25 57344 100 240 11 197 25 59249 100 193 82 204 50 213 64216 50 223 71 125 3

21、91 50 24 150 41660 222 50 118894 625 156 11 30 150 31399 253 75 161929 62 256 50 32 150 47083 272 50 705314 100 351 09 46 125 42399 454 50 812295 100 207228459 50 2095551 125 191 69 24 100 286132 125 359 42 28 100 328068 125 287 81 73 100 4499114 125 470 19 77 125 46363683 150 1790注：表中未注明效果的均为有效。4表

22、2 2 例 AML 和 1 例 ALL 患者术后 CsA 血药浓度Table 2 2 cases of AML and ALL patients after one case of CSA plasma concentration静注 口服病种 病例号术后(d)剂量(mg)浓度(ng/ml)效果 术后(d)剂量(mg)浓度(ng/ml)效果1 150 280.04 14 125 315.472 150 234.19 16 125 189.397 150 311.09 21 125 356.89 150 226.69 30 125 193.9335 150 176.9237 150 253.89

23、42 150 301.4244 150 382.249 150 149.1451 150 284.01956 150 347.631 150 305.12 28 200 473.265 150 220.15 33 200 202.617 150 296.91 49 200 195.4111 134 341.10 56 200 218.8691 130 406.196 130 361.6598 130 446.96103 130 434.14105 150 418.92110 75 256.05112 125 143.35117 125 374.96119 75 314.87124 75 193

24、.59126 100 118.13131 100 134.7133 75 147.34138 150 305.08140 75 401.16145 75 206.89159 100 249.69166 100 453.37168 100 433.10AML10180 75 317.733 60 242.1 36 150 3428 75 117.3 38 100 176.610 35 101.5 43 100 239.615 50 128.6 49 50 276.2317 50 67.4 GVHD 58 100 181.9327 75 155.6 61 125 147.1929 100 113.

25、3 75 50 139.3ALL1131 65 211.1 97 50 162.475注：表中未注明效果的均为有效 表 3 2 例 Thalassemia 和 1 例 IRP 患者术 后 CsA 血药浓度Table 3 2 cases and one case of IRP Thalassemia patients with CSA plasma concentration静注 口服病种病例号术后(d)剂量(mg)浓度(ng/ml) 效果术后(d)剂量(mg)浓度(ng/ml) 效果4 50 412.5 ADR 28 100 189.34 GVHD11 50 249.63 33 150 196

26、.6613 50 276.75 35 200 197.2419 50 360.16 40 200 249.9621 50 338.34 47 125 392.6568 200 386.3877 150 319.2691 150 211.8896 150 232.94117 100 193.3412119 100 190.041 25 197.3 70 50 276.795 25 225.2 74 50 298.077 50 375.517 50 240.326 50 362.528 50 433.433 50 177.235 50 290.539 50 283.0546 50 426.3547

27、 50 475.9949 50 478.9853 50 193.6956 75 442.8961 50 272.26Thalassemia 1367 75 494.71 100 346.82 26 125 491.754 60 256.85 28 75 324.187 60 128.48 GVHD 33 75 477.6912 100 249.66 35 50 242.6114 100 330.3 40 50 260.7819 100 359.45 42 75 216.28IRP1421 100 484.11注：表中未注明效果的均为有效3.2 将患者术后时间分为 130 天，3190 天，91

28、180 天，181360 天，360 天等5 个时间段，按病种分类统计不同时间段 CsA 血药浓度的有效范围见表 6、7、8。由于环孢素主要应用于干细胞移植后 GVHD 的防治，故因其没有达到治疗效果，而发生了 GVHD或环孢素毒性反应等不良作用的浓度，均排除于有效浓度范围的统计。6表 4 8 例慢性粒细胞白血病患者术后不同时间段 CsA 有效浓度范围Table 4 8 cases of chronic myeloid leukemia patients with different time of the effective concentration of CSA时间段 剂量（mg）血药浓

29、度 （ng/ml）监测次数1 30 天 100200 200 450（327.9996.32 ） 4931 90 天 50150 150 450（272.61108.28 ） 2991180 天 50125 100300（206.6680.74 ） 16181 360 天 2575 50250（129.3171.58 ） 7360 天 50 100200（160.9869.61 ） 3表 5 急性非淋巴和淋巴细胞白血病患者术后不同时间段 CsA 有效浓度范Table 5 acute lymphoblastic leukemia and non-lymphoid patients with di

30、fferent time of the effective concentration of CSA病种 时间段剂量（mg）血药浓度（ng/ml）监测次数130 天 125200 200450（288.0178.22 ） 133190 天 150200 200400（241.2178.14 ） 10AML91180 天 75130 100450（305.89116.63 ） 20130 天 35100 100250（143.0751.87 ） 63190 天 50125 150350（214.2569.07 ） 8A L L91180 天 50 150 1表 6 地中海贫血和全血细胞减少症患者

31、术后不同时间段 CsA 有效浓度范围Table 6 thalassemia and reduce blood cells of patients with different time after the effective concentration of CSA病种 时间段剂量（mg）血药浓度（ng/ml）监测次数130 天 2550 200450（305.9178.12 ） 103190 天 50200 200500（325.15106.87 ） 18地中海贫血91180 天 100150 200250（207.0519.76 ） 4130 天 60125 250500（355.3990

32、.83 ） 8全血细胞减少3190 天 5075 250450（299.34120.30 ） 43.3 7 例患者术后出现排斥反应（GVHD）的 CsA 谷浓度范围为：67.4189.34 ng/ml（平均 125.4439.56 ng/ml）详见表 4；3 例患者发生不良反应的 CsA 谷浓度范围为：412.5548.62 ng/ml（平均 481.3968.08）祥见表 5：CsA 的主要副作用是肝损害，合并用药可能是引起 CsA血药浓度异常而发生不良反应的主要原因。表 7 行 allo-HSCT 患者术后出现排斥反应（GVHD ）的情况Table 7 to allo-HSCT patie

33、nts rejection reaction (GVHD)7病例CsA 剂量（mg）CsA 血药浓度（ng/ml）术后（d）表现1 50 92.43 54 腹痛2 100 136.89 12 皮疹，瘙痒4 150 150.39 16 弥漫性皮疹7 50 116.18 70 双手背弥漫性皮疹11 50 67.4 17 呕吐巨细胞病毒感染12 100 189.34 28 双掌大小鱼际潮红充血，瘙痒14 60 128.48 7 腹泻表 8 行 allo-HSCT 患者术后出现不良反应 情况Table 8 to allo-HSCT patients had adverse reactions病例CsA

34、 剂量（mg）CsA 血药浓 度（ng/ml）术后（d）表现 联合用药2 144 548.62 19 转氨酶、咽痛 CsA+骁悉+伊曲康唑8 150 483.05 35 头痛、呕吐 CsA+阿西洛韦12 50 412.50 4 胆红素、转氨酶 CsA+甲氨碟呤+格列本脲4 讨论4.1 表 1、表 2、表 3 结果均显示：allo-SHCT 患者 CsA 血药浓度的个体差异、同一个体在不同时期的差异以及不同患者对 CsA 的敏感性和耐受性的差异均较为显著。且其治疗作用和毒性与血药浓度有密切关系。在大致相似的血药浓度下，不同患者所需的剂量明显不同：青少年患者对 CsA 的代谢速率很快，投 药量也相

35、应大。肝 肾 功能减退者，对药物的消除能力下降，因此建议酌情减量 7。在使用相同剂量的情况下，男性患者的 CsA 血药浓度水平要低于女性患者 8。因此，在治疗过程中监测 CsA 血药浓度，制定因人而异的个体治疗方案，对指导临床治疗具有非常重要的意义。本 实验测定 CsA 血药浓 度采用 TDX 仪、AX-SYM 仪， 均具有自动化程度高,样品需求量少,重现性好,快速、灵敏等优点，乃是 较为理想的监测方法。4.2 表 4 可见术后不同时间段 CsA 血药浓度约呈递减趋势。早期血药浓度相对较高，有利于干细胞的植入，可有效预防 GVHD 的发生。表 5、表 6 可见，不同病种术后不同时段， 剂量和浓

36、度不完全正相关，因为 CsA 的血药浓度并非完全由用药剂 量和个体差异决定， 还与合并用药、肝功能、样品是否凝血、是否正确服药及检测方法等诸多因素相关 9。此外，由于术后 CsA 吸收缓慢，生物利用度低，随着时间的延长，机体功能逐渐恢复，吸收增加，同时药物在体内也逐渐有了积累，使得 剂量低时血药浓度也较高。CsA 达稳态血药浓度的时间一般为 3 d，肝功能异常患者达稳态血药浓度的时间则更长 10。目前临床上多将 CsA 与其他免疫抑制剂联合应用，因此为使其初始用 药更加合理，在早期 阶 段适当增加监测次数可能是必要的。但采用 CsA 与其他免疫抑制 剂合用，并不影响 CsA 血 药浓度监测结果

37、 11。本研究得出各病种在术后不同时间的 CsA 的血药浓度有效范围如下：慢性粒细胞性白血病：术后 130天，3190 天，91180 天 ，181360 天， 360 天的有效血药浓度范围分别为：200450, 150450, 100300, 50250, 100200 ng/ml。急性非淋巴细胞白血病：术后 130 天，3190 天，91180 天的有效血 药浓度范围分别为 200 450， 200400, 100450 ng/ml。8急性淋巴细胞白血病：术后 130 天， 3190 天， 91180 天的有效血药浓度范围分别为100250， 150350, 150 ng/ml。地中海 贫

38、血：术后 130 天， 3190 天，91180 天的有效血药浓度范围分别为 200450， 200500, 200250 ng/ml。全血细胞减少症：术后 130天，3190 天的有效血药浓度范 围分别为 250500， 250450 ng/ml。由于无前瞻性文献对比，所以该结果仅供参考。表 7、表 8 显示 14 例患者中 7 例术后出现排斥反应（GVHD）的CsA 谷浓度范围为：67.4189.34 ng/ml（平均 125.4439.56 ng/ml），3 例患者发生不良反应的 CsA 谷浓度范围为：412.5548.62 ng/ml（平均 481.3968.08），可见骨髓移植术后

39、CsA 有效浓度范围在 200400 ng/ml，可避免排斥和不良反应的发生，结果与国内文献报道 12相近。因此，在移植后根据病种和病情差异选择适合患者本人的治疗窗至关重要。4.3 移植物抗宿主病(GVHD)是引起移植物功能丧失的主要原因，也是骨髓移植后主要并发症和死亡原因。从表 7 中可见 ，本研究中 14 例患者，7 例在骨髓移植后 3 个月内发生急性GVHD，主要表现为皮疹和消化道症状， 严重时可引起广泛的 肠道黏膜和皮肤脱落，对真菌和细菌的易感性增高，从而发 生致病性感染。 allo-HSCT 中，供受者配型不合、性别不同、无血缘关系、预处理强度加强、具妊娠史的女性做供者等均 为 急性

40、 GVHD 高危因素 12。且据报道，引起 GVHD 的根本原因是由于免疫遗传学决定的供受者之 间组织相容性抗原的差异，在移植早期 GVHD 的发生率可高达 79.5%13。此外，可能导致急性排斥的独立危险因素有低龄、感染、免疫抑制药血药浓度低等 14。7 例发生 GVHD 患者多为 HLA 半相合，年龄均为 50 岁以下，当增加了 CsA 用量，并 对症处理后，症状均得到有效控制。但严重的 GVHD一旦发生，治疗往往困难，因此长期监测 CsA 血药浓度，使其维持在正常范围，同时教育患者遵医嘱服药，避免 CsA 血药浓 度波动，是 预防急性排斥的关 键。4.4 表 8 中可见，对于 allo-

41、HSCT 患者 CsA 的肝肾、神经系统及心血管系统等不良作用中，以肝毒性最为常见。药物相互作用是影响 CsA 血药浓度及效应的重要原因。本研究中病例 2 应用伊曲康唑治疗真菌感染后血药浓度升高到 548.62 而发生不良反应。病例 8 使用了抗病毒药物阿西洛韦，从而导致 CsA 血药浓度高达 483.05 ng/ml 而出现不良反应，在减量及对症治疗后 CsA 血药浓度恢复正常。抗真菌药、抗病毒药物、H2 受体拮抗药、钙通道阻滞剂、利尿药、性激素类药物均为细胞色素 P450 氧化酶的同工酶抑制剂。而CsA 主要经肝细胞色素 P450 酶系统代谢，因此 酶抑制剂能减缓 CsA 在肝内的代谢，使

42、其血药浓度升高 15。所以 CsA 在与这些药物合用时应减少剂量。监测中发现，病例 12由于并发糖尿病，服用 CsA 时同时服用了格列本脲，其 CsA 血药浓度偏高而出现不良反应。CsA 主要在肝 脏代谢转化为 15 种代谢物，其剂量的 90%经胆汁排泄，尿排出量6%，肝功能异常可导致 CsA 代谢和排泄减慢，在体内蓄积而更加损害肝脏的恶性循环 16。病例 2 和病例 12 产生了 CsA 的肝毒性，因此在调整 CsA 用量同时加用了护肝药物，使病情得到较好控制。由于器官移植受者需要 终身服用抗排异药物，而 术后因为有多种并发症的存在，需长期配伍使用其它药物易发生药物相互作用引起环孢素血药浓度

43、的变化，因此必须引起重视。4.5 CSA 作为一种免疫抑制剂自 20 世纪 70 年代开始用于心、肝及肾脏等器官移植以来，使器官移植的成功率大大提高。而目前已用于预防 allo-SHCT 治疗白血病时的 GVHD17。本文经过对 14 例不同病种患者行 allo-SHCT 术后 CsA 血药浓度的监测结果分析后， 发现血药浓度与病种、术后时间相关，并受 CsA 药代动力学的个体差异，及合并用药等诸多因素影响。因此，对于骨髓移植患者术后不同时段的血药浓度范围探讨可以本文为参考而继续研究。参考文献：1.胡疏，王钧等.单克隆抗体放免法 监测环孢素 A 血药浓度在造血干细胞移植中的临床价值9J.中国

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