1、糖尿病肾病防治专家共识（2014 版）中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组 应避免高蛋白饮食，严糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（ESRD）的首要原因。早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。为规范糖尿病肾病的诊断和治疗，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组组织国内的内分泌和肾内科领域专家共同制定了共识。一、糖尿病肾病的定义与诊断糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用 DN 表示，2007 年美国肾脏病基金会（NKF）制定了肾脏病生存质量指导指南，简称NKF/KDOQI。该指南建议用 DKD 取代 DN
2、。2014 年美国糖尿病协会（ADA）与 NKF 达成共识，认为 DKD 是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于 60 mlmin-11.73 m2 或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于 30 mg/g 持续超过 3 个月。糖尿病性肾小球肾病专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断。肾脏病理被认为是诊断金标准。糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和 K-W 结节等，是病理诊断的主要依据。糖尿病还可引起肾小管间质、肾微血管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这些改变亦可由其他病
3、因引起，在诊断时仅作为辅助指标。目前糖尿病肾病临床诊断的依据有尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。糖尿病肾病早期可表现为尿白蛋白阴性，症状不明显，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病肾病早期检测指标。（一）糖尿病肾病临床诊断依据1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据。其评价指标为尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或 ACR。个体间 UAE 的差异系数接近 40%，与之相比 ACR 更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用 ACR。尿白蛋白排泄异常的定义见表 1，因尿白蛋白排泄受影响因素较多，需在 3-6 个月内复查，3
4、 次结果中至少 2 次超过临界值，并且排除影响因素如 24h 内剧烈运动、感染、发热、充血性心力衰竭、明显高血糖、怀孕、明显高血压、尿路感染，可做出诊断。然而，尿白蛋白对诊断 2 型糖尿病肾病的特异性不足，对预测病情的转归也存在局限性。长期观察结果发现，微量白蛋白尿的患者在 10 年中仅有30%-45%转变为大量白蛋白尿，有 30%转变为尿白蛋白阴性，该现象在 2 型糖尿病患者中更为显著。因此，尿白蛋白作为诊断依据时需进行长期随访、多次检测，结果重复时方可做出判定，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。2. 糖尿病视网膜病变：糖尿病视网膜病变常早于糖尿病肾病发生，大部分糖尿病肾病患者患有糖尿病视网
5、膜病变，但在透析的糖尿病肾病患者中，糖尿病视网膜病变的发病率反而减少，糖尿病视网膜病变被 NKF/KDOQI 指南作为 2 型糖尿病患者糖尿病肾病的诊断依据之一。2007 年 NKF 指南荟萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病视网膜病变对糖尿病性肾小球肾病的阳性预测值为 67%-100%，阴性预测值为 20%-84%，灵敏度为 26%-85%，特异度为 13%-100%；在微量白蛋白尿者中，阳性预测值为 45%左右，但阴性预测值接近 100%，灵敏度为 100%，特异度为 46%-62%。Meta 分析结果表明糖尿病视网膜病变预测 2 型糖尿病肾病的灵敏度为 0.65（95%CI：0.
6、62-0.68），特异度为 0.75（95%CI：0.73-0.78），阳性预测值为0.72（95%CI：0.68-0.75），阴性预测值为 0.69（95%CI：0.67-0.72），提示糖尿病视网膜病变是 2 型糖尿病肾病诊断和筛查的有用指标。近来，发现一些因子对糖尿病肾病的诊断有价值，如转化生长因子1（TGF-1）、免疫球蛋白 G（IgG）、转铁蛋白（TRF）、细胞外基质（ECM）、肾损伤分子 1（Kim-1）及中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）。利用糖尿病肾病的患者血清蛋白质指纹图谱的比较中筛选到 22 个上调、24 个下调的蛋白质或多肽，并建立诊断决策树模型，盲法验证模型的
7、敏感性 90.9%，特异性 89.3%。上述检测方法被认为比微量白蛋白尿能更早地发现糖尿病肾病，可能作为糖尿病肾病早期诊断的工具，但其可靠性、特异性、敏感性仍需更多研究证实，目前尚未作为诊断依据。（二）糖尿病肾病的筛查和肾功能评价肾功能改变是糖尿病肾病的重要表现，反映肾功能的主要指标是GFR，根据 GFR 和其他肾脏损伤证据可进行慢性肾病（CKD）的分期（表 2）。横断面调查结果显示，部分糖尿病患者无尿白蛋白排泄异常，但已经存在 GFR 下降，提示尿白蛋白阴性者也可能存在肾病，GFR 可作为糖尿病肾病的诊断依据之一。GFR 的评估方法分为外源性标志物的肾清除率测定法（如同位素稀释质谱法）和内源
8、性标志物估算法。后者更经济实用，更适合于临床应用。估算 GFR 最常用的指标是血清肌酐，基于血清肌酐的肾小球滤过率的常用计算公式有 CG（Cockcroft-Gault）公式和肾脏饮食修正公式（MDRD），2009 年又提出了 CKD-EPI 公式，被认为比 CG公式和 MDRD 公式能更准确地估算 2 型糖尿病患者的 GFR，但存在争议。本共识推荐使用 2006 年我国预估肾小球滤过率（eGFR）协作组制定的适用于中国人的改良 MDRD 公式：eGFR（mlmin-11.73 m-2）=175血清肌酐（SCr）-1.234 年龄-0.179（如果是女性0.79）。血清肌本酐在估算 GFR 中
9、存在灵敏度不足，受个体肌肉量、蛋白质摄入、体内代谢水平、溶血、脂血等因素干扰等局限性。近年来，胱抑素 C（Cys C）被认为在预测 2 型糖尿病肾病进展为 ESRD 的作用上比血清肌酐更好，CysC 是由有核细胞以恒速产生的，可自由滤过，被肾小管上皮细胞重吸收和细胞内降解，但不会被肾小管上皮细胞分泌，可更准确地反映肾功能，但其检测的准确性尚未得到保障。一些学者提出了基于 Cys C 的 eGFR 计算公式和 CKD 分期。目前有研究提出，联合使用血清肌酐与 CysC 公式比单独使用基于其中一项指标的公式更好。由于尿白蛋白和 GFR 对糖尿病肾病的重要性，对这两项的检测是目前糖尿病肾病的筛检项目
10、，一旦确诊糖尿病，应每年都进行筛检：（1）所有 2 型糖尿病患者应从确诊时和 1 型糖尿病患者病程超过 5年时每年检查 1 次以评估 UAE/AER。（2）所有成人糖尿病患者，不管 UAE/AER 如何，每年应至少检查 1 次血清肌酐，并用血清肌酐估计 GFR。如果有 CKD，需进行分期。（三）糖尿病肾病临床诊断标准糖尿病肾病的国外诊断标准有美国肾脏基金会（NKF）肾脏病预后质量倡议（K/DOQI）指南标准（2007 年）和英国国民医疗服务（NHS）标准（2010 年）。我国目前仍无统一的糖尿病肾病诊断标准，本共识推荐采用表 3 诊断标准，符合任何一项者可考虑为糖尿病肾脏病变（适用于 1 型及
11、 2 型糖尿病）：诊断时，出现以下情况之一的应考虑其 CKD 是由其他原因引起的：（1）无糖尿病视网膜病变；（2）GFR 较低或迅速下降；（3）蛋白尿急剧增多或有肾病综合征；（4）顽固性高血压；（5）尿沉渣活动表现；（6）其他系统性疾病的症状或体征；（7）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物开始治疗后 2-3 个月内肾小球滤过率下降超过 30%。根据 NKF-K/DOQI 指南、NHS 等标准，强调白蛋白尿是 2 型糖尿病肾脏病变诊断的必要依据，但不能涵盖正常白蛋白尿的糖尿病肾病，忽略了 GFR 的诊断价值。考虑到 ADA 指南建议每年检测 CKD，本共识提
12、出糖尿病视网膜病变并 CKD 任何一期的诊断标准，避免遗漏那些白蛋白尿正常但 eGFR 下降的糖尿病肾病。（四）糖尿病肾病的临床分期和病理分级1987 年 Mogensen 建议，根据糖尿病肾病的病理生理特点和演变过程，将 1 型糖尿病患者的糖尿病肾病分为 5 期。期：急性肾小球高滤过期，肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压增加，GFR 升高，伴或不伴肾体积增大；期：正常白蛋白尿期，UAE 正常（50 mlmin-11.73 m-2 的 CKD 患者时无需调整剂量，当 GFR 在 30-50 mlmin-11.73 m-2 时减量至 50 mg 每日 1次，GFR3.38 mmol/L（130 m
13、g/dl），甘油三酯（TG）2.26 mmol/L（200mg/dl）。治疗目标：LDL-C 水平降至 2.6 mmol/L 以下（并发冠心病将至 1.86 mmol/L 以下），TG 降至 1.5 mmol/L 以下。2. 降脂药物的选择：研究表明他汀类药物可减少糖尿病血管疾病的发生率和肾功能减退，建议所有糖尿病患者均应首选口服他汀类药物，以 TG 升高为主时可首选贝特类降脂药。2 型糖尿病患者常见混合性高脂血症。单一降脂药大剂量时不良反应增加，为了提高调脂治疗的达标率，往往需不同类别调脂药联合应用。他汀类和贝特类联用：混合性高脂血症经单用他汀类或贝特类未达标者，可考虑两药联合治疗。尽管目前
14、有证据表明两药合理联用是安全的（ACCORD 已经证明是安全的），但除非特别严重的混合性血脂异常，一般应单药治疗；必要时谨慎联合，但剂量应小；两药分开时间服用；他汀类和贝特类联用时，首选非诺贝特。有以下特殊情况者慎用，包括老年、严重肝肾疾病、甲状腺功能减退等，并严密监测和随访，一旦发现异常，及时停药。他汀类和依折麦布联用：单用他汀类调脂药治疗后 LDL-C 仍未达标者，可考虑他汀类和依折麦布联用。现有证据表明依折麦布和小剂量他汀类联合应用比单独增加他汀类剂量能更好地改善血脂紊乱，且安全性好。（1）三羟基三甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类）：抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的
15、限速酶即 HMG-CoA 还原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，并通过反馈性上调细胞表面 LDL 受体的表达，因而使细胞 LDL-C 受体数目增多及活性增强，加速了循环极低密度脂蛋白（VLDL）残粒或中间密度脂蛋白（IDL）和 LDL-C 的清除。轻至中度肾功能患者无需调整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀类的药物用量，但在重度肾功能不全（如 Ccr30 ml/min）时需减量或禁用。肾脏疾病不影响阿托伐他汀的血浆浓度和其降低 LDL-C 的效果，故肾功能不全患者均无需调整其用药剂量，同时，由于阿托伐他汀与血浆蛋白的广泛结合，血液透析并不能显著提高其清除率，但目前由于缺乏其在透析患者中的用药经验，故仍需谨慎
16、用药。（2）胆汁酸螯合剂：包括考来烯胺、考来替泊，主要为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻断胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收，能降低血总胆固醇（TC）及 LDL-C 水平，但对 TG 无降低作用。胆汁酸螯合剂在此肠道内不吸收，不参与肾脏代谢。（3）烟酸：烟酸的降脂作用机制尚不明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中 VLDL 合成和分泌有关，此外，烟酸还具有促进脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白中 TG 的水解的作用，因而其降低 TG的作用明显。但烟酸可导致糖代谢异常或糖耐量恶化，一般不推荐在糖尿病患者中使用，若必须使用，应该定期监测血糖水平
17、。烟酸和阿昔莫司在肾功能减退患者中应用证据有限，应谨慎或减量使用。（4）苯氧芳酸类：能增强脂蛋白酯酶的活性，加速 VLDL 分解代谢，并能抑制肝脏中 VLDL 的合成与分泌，可降低 TG 22%-43%、TC 6%-15%，并有不同程度升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的作用。有证据显示贝特类药物将会升高增加心血管事件风险的血清肌酐和同源半胱氨酸（Hcy）水平。肾功能减退的糖尿病患者应根据其 GFR 水平减少非诺贝特、吉非贝齐及苯扎贝特等贝特类药物，并在严重的肾功能不全患者中禁用。如非诺贝特不能用于透析，且当 GFR50 mlmin-11.73 m-2 时禁用。当患者的 GFR60 mlmi
18、n-11.73 m-2 时应将吉非贝齐的用量减至 600 mg/d，当 GFR15 mlmin-11.73 m-2 时禁用吉非贝齐。（5）胆固醇吸收抑制剂：依折麦布附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。本品不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。依折麦布在不同肾功能水平下均无需调整剂量。（五）肾脏替代治疗GFR 低于 15 mlmin-11.73 m-2 的糖尿病肾病患者在条件允许的情况下可选择肾脏替代治疗，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植等。（六）其他治疗药物应用、研制
19、及展望1.微循环扩张剂：（1）胰激肽原酶肠溶片（怡开）：有改善微循环作用。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病。脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。（2）羟苯磺酸钙（导升明）可用于糖尿病性微血管病变：视网膜病及肾小球硬化症（基-威氏综合征），严重肾功能不全需透析的患者应减量。2.探索中药和中西医结合治疗糖尿病肾病：中药抽提物（如大黄酸、雷公藤甲素等）及中成药（如复方血栓通胶囊、金水宝等）对降低尿白蛋白及改善肾功能有一定疗效，目前正在积累更多循证医学依据。3.开发针对糖尿病肾病发病机制的药物：如抗 AGE 药物Pyridorin、抗纤维化类药物舒洛地昔，内皮受体拮抗剂阿曲生坦进入临床试验，但其应用尚缺乏经验。
