中国慢性乙型肝炎防治指南.doc

1、中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南是 2005 年 12 月 2 日由中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会共同制定的，在北京人民大会堂浙江厅隆重发布。这是中国传染病学界、肝病学界的一个重要的技术指导性文件,指南的发布对于中国慢性乙型肝炎的防治具有划时代的意义。这一专业技术指导性文件,必将对我国慢性乙型肝炎的防治工作产生广泛而深刻的影响。但是也必须指出，这一指南不是法规性文件，没有强制性执行的效力。目录临床诊断慢性乙型肝炎防治指南 病原学 流行病学 自然史 预防 临床诊断 实验室检查 影像学诊断 病理学诊断 疗的总体目标 抗病毒治疗的一般适应证 干扰素治疗 (一) 干扰素抗

2、病毒疗效的预测因素 (二) 干扰素治疗的监测和随访 (三) 干扰素的不良反应及其处理51核苷（酸）类似物治疗 免疫调节治疗 中药及中药制剂治疗 抗病毒治疗推荐意见 （一）慢性 HBV 携带者和非活动性 HBsAg 携带者 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 （六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗特殊情况的处理 抗炎、抗氧化和保肝治疗 抗纤维化治疗 患者随访临床诊断慢性乙型肝炎防治指南病原学流行病学自然史预防临床诊断实验室检查影像学诊断病理学诊断疗的总体目标抗病毒治疗的一般适应证

3、干扰素治疗 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 (二) 干扰素治疗的监测和随访 (三) 干扰素的不良反应及其处理51核苷（酸）类似物治疗免疫调节治疗中药及中药制剂治疗抗病毒治疗推荐意见 （一）慢性 HBV 携带者和非活动性 HBsAg 携带者 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 （六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗特殊情况的处理抗炎、抗氧化和保肝治疗抗纤维化治疗患者随访展开编辑本段临床诊断慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规

4、范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了本指南 。其中推荐意见所依据的证据共分为 3 个级别 5 个等次 1 ，文中以括号内斜体罗马数字表示。 本指南只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本指南将根据需要不断更新和

5、完善。 编辑本段病原学乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝 DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb ，为部分双链环状 DNA。 HBV 侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状 HBV DNA 进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链 DNA 为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成 共价闭合环状 DNA (cccDNA) ，然后以cccDNA 为模板，在宿主 RNA 聚合酶 II 的作用下，转录成几种不同长短的 mRNA ，其中 3.5kb 的 mRNA 含有 HBV DNA 序列上全部遗传信息，称为前基因组 RN

6、A。后者进入肝细胞质作为模板，在 HBV 逆转录酶作用下，合成负链 DNA； 再以负链 DNA 为模板，在 HBV DNA 聚合酶作用下，合成正链 DNA，形成子代的部分双链环状 DNA， 最后装配成完整的 HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状 DNA 也可进入肝细胞核内，再形成 cccDNA 并继续复制。cccDNA 半寿 (衰) 期长，很难从体内彻底清除1, 2。 HBV 含个部分重叠的开放读码框 (ORF)，即前 SS 区、前 CC 区、P 区和 X 区。前 S/S 区编码大 (前 S1、前 S2 及 S)、中 (前 S2 及 S)、小 (S) 3 种包膜蛋白；前C/C 区编

7、码 HBeAg 及 HBcAg；P 区编码聚合酶；X 区编码 X 蛋白。 前 C 区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生 HBeAg 阴性变异株。前 C 区最常见的变异为 G1896A 点突变，形成终止密码子 (TAG) ，不表达 HBeAg。BCP 区最常见的变异是 A1762T/G1764A 联合点突变，选择性地抑制前 C mRNA 的转录，降低 HBeAg 合成3。 P 基因变异主要见于 POL/RT 基因片段 (349692 aa ，即 rt1rt344) 。在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸-蛋氨酸 -天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异，即由 YMDD 变异为 YIDD

8、 (rtM204I) 或 YVDD (rtM204V)，并常伴有 rtL180M 变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株4 ( )。 S 基因变异可导致隐匿性 HBV 感染(occult HBV infection) ，表现为血清 HBsAg 阴性，但仍可有 HBV 低水平复制 (血清 HBV DNA 常 106 IU/mL，相当于 107 拷贝/mL)，但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年22，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期：表现为血清 HBV DNA 滴度 2000 IU/mL（相当于 104 拷贝/mL

9、） ，伴有 ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期：表现为 HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 持续低于 2000 IU/mL（相当于 104 拷贝/mL）或检测不出 (PCR 法)、ALT 水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；这是 HBV 感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和 HCC的风险大大减少，在一些持续 HBV DNA 转阴数年的患者，自发性 HBsAg 血清学转换率为13%年。再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现 1 次或数次的肝炎发作，多数表现为 HBe

10、Ag 阴性、抗 -HBe 阳性（部分是由于前 C 区与或 BCP 变异所导致 HBeAg 表达水平低下或不表达） ，但仍有 HBV DNA 活动性复制、ALT 持续或反复异常，成为 HBeAg阴性慢性乙型肝炎23，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和 HCC；也有部分患者可出现自发性 HBsAg 消失（伴或不伴抗-HBs）和 HBV DNA 降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到 HBeAg 阳性的状态（特别是在免疫抑制状态如接受化疗时） 。 并不是所有感染 HBV 者都经过以上四个期。新生儿时期感染 HBV，仅少数（约5）可自发清除 HBV，而多数有较长的免疫耐期

11、，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染 HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV（约 9095） ，少数（约 510）发展为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎。 自发性 HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为 2%15%，其中年龄小于 40 岁、ALT 升高以及感染 HBV 基因 A 型和 B 型者发生率较高 21, 24。HBeAg 血清学转换后每年大约有 0.5%1.0%发生 HBsAg 清除25。 慢性 HBV 感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积

12、发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA 是独立于 HBeAg 和 ALT 以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并 HCV、HDV 或 HIV 感染等26-28 (I)。 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC） 。肝硬化患者中其年发生率为3%6%29-31。HBeAg 阳性和/或 HBV DNA 2,000 IU/mL（相当于 104 拷贝/mL ）是肝硬化和 HCC 发生的显著危险因素8, 32-35。大样本研究显示，年龄大、男性、ALT 水平高也是肝硬化和 HCC 发生的危险因素25, 33。HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背

13、景下，HBV 病毒载量更为重要36 (-3)。 编辑本段预防（一）乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防 HBV 感染的最有效方法。我国卫生部于 1992 年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫管理，对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接种费用需由家长支付；自 2002 年起正式纳入计划免疫，对所有新生儿免费接种乙型肝炎疫苗，但需支付接种费；自 2005 年 6 月 1 日起改为全部免费。 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿25，其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg 阳性者的家庭

14、成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接种共 3 针，按照 0、1、6 个月程序，即接种第 1 针疫苗后，间隔 1 及 6 个月注射第 2 及第 3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后 24 h 内接种。接种部位新生儿为大腿前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为 87.8% 26 (-3)。 对 HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h 内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后 12 h 内，剂量应100 IU ，同时在不同部位接种 10 g 重组酵母或20g 中国

15、仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果10, 26, 27 (-3)。也可在出生后 12 h 内先注射 1 针 HBIG，1 个月后再注射第 2 针 HBIG，并同时在不同部位接种一针 10 g 重组酵母或 20g CHO 乙型肝炎疫苗，间隔 1 和 6 个月分别接种第 2 和第 3 针乙型肝炎疫苗 (各 10 g 重组酵母或 20g CHO 乙型肝炎疫苗) 28。后者不如前者方便，但其保护率高于前者。新生儿在出生 12 h 内注射 HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg 阳性母亲的哺乳29 (III)。 对 HBsAg 阴性母亲的新生儿可用 5g 重组酵

16、母或 10g CHO 乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 5g 重组酵母或 10g CHO 乙型肝炎疫苗；对成人建议接种 20g 重组酵母或 20g CHO 乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对 3 针免疫程序无应答者可再接种 3 针，并于第 2 次接种 3 针乙型肝炎疫苗后 12 个月检测血清中抗-HBs。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续 12 年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗 -HBs 监测，如抗-HBs40 岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 （

17、2）对 ALT 持续正常但年龄较大者（40 岁） ，应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示 Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化 S2，应积极给予抗病毒治疗59（II） 。 （3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III） 。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的 ALT 升高，也应排除应用降酶药物后 ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST 水平可高于 ALT，此时可将 AST 水平作为主要指标。 编辑本段干扰素治疗我国已批准普通干扰素（2a，2b 和 1b）和聚乙二

18、醇化干扰素（2a 和 2b）用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg 血清转换率、HBsAg 清除率、肝硬化发生率、HCC 发生率均优于未经干扰素治疗者 49。有关 HBeAg 阴性患者的 4 项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为 38%90%，但持久应答率仅为 10%47% (平均 24%) 30, 疗程至少 1 年才能获得较好的疗效29, 33,a31() 。有研究认为，普通IFN- 34（） 。 国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素 a-2a（PegIFN-a2a）治疗 (87%为亚洲人) 48 周

19、，停药随访 24 周时 HBeAg 血清学转换率为 32%36, 37；停药随访 48 周时 HBeAg 血清学转换率可达 43% 50。国外研究显示，对于 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素 a-2b（PegIFN-a2b ）也可取得类似的 HBVDNA 抑制、HBeAg 血清学转换、HBsAg 消失率51-53 。 对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用 PegIFN-a2a 治疗 48 周，停药后随访 24 周时 HBV DNA 109/L，总胆红素?50 mol/L（特别是以间接胆红素为主者。 ）m 编辑本段核苷（酸）类似物治疗（一）目前已应用于

20、临床的抗 HBV 核苷（酸）类似物药物有 5 种，我国已上市 4 种。1. 拉米夫定（lamivudine， LAM） 国内外随机对照临床试验结果表明，每日 1 次口服 100 mg 拉米夫定可明显抑制 HBV DNA 水平; HBeAg 血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗 1、2、3、4 和 5 年时分别为 16%、17% 、23% 、28和 3560；治疗前 ALT 水平较高者，其 HBeAg 血清学转换率较高61-64 。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗 3 年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率65, 66。失代偿期肝硬化患

21、者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期67-69。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好70, 71。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性72。 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第 1、2、3、4 年分别为 14%、38%、49% 和 66%)60, 72, 73。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制 HBV DNA 复制74, 75、促进 ALT 复常、改善肝组织炎症坏死和纤

22、维化76 。对HBeAg 阳性患者治疗 1、2、 3 年时，HBV DNA40 岁，特别是男性或有 HCC 家族史者，即使 ALT 正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性 HBsAg 携带者一般不需抗病毒治疗，但应每 6 个月进行一次生化、HBVDNA、AFP 及肝脏超声显像检查。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者1 35 MU，每周 3 次或隔日 1 次，皮下注射，一般疗程为 6 个月 a1普通 IFN- (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至 1 年或更长51(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗 6 个月仍无应答，可改

23、用或联合其他抗病毒药物。 2聚乙二醇 IFN-a g，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。m2a 180 3聚乙二醇 IFN-a 2b 1.01.5g/kg，每周 1 次，皮下注射，疗程 1 年（I） 。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4拉米夫定 100 mg，每日 1 次口服。在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少 1 年（经过至少两次复查，每次间隔 6 个月）仍保持不变、且总疗程至少已达 2 年者，可考虑停药84(II)，但延长疗程可减少复发。 5阿德福

24、韦酯 10 mg，每日 1 次口服。疗程可参照拉米夫定84 (II)。 6恩替卡韦 0.5 mg，每日 1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg，每日 1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 剂量用法同前，疗程至少 1 年 a1普通 IFN- (I)。 g，剂量用法同前，疗程至少 1 年 m2聚乙二醇 IFN-a2a 180 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前，但疗程应

25、更长：在达到 HBV DNA 低于检测下限、ALT 正常后，至少在巩固 1 年半（经过至少 3 次复查，每次间隔 6 个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到 2 年半者，可考虑停药76 （II） 。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg 阳性者的治疗指征为 HBV DNA 104 拷贝/mL，HBeAg 阴性者为 HBV DNA 103 拷贝/mL，ALT 正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和 HCC 的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十

26、分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出 HBV DNA，不论 ALT 或 AST 是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 () 。 （六）核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗1.严

27、格掌握治疗适应证：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如 ALT正常、HBeAg 阳性的免疫耐受期） ，特别是当这些患者 30 岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。 2.谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗：定期检测 HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或 HBV DNA 开始升高时

28、就加用阿德福韦酯联合治疗，抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好95。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少，有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果120。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定联合治疗；对于未应用过其它核苷类似物者，亦可换用恩替卡韦。对于核苷（酸）类发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和 PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。 5. 尽量避免单药序贯治疗：有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类发生耐药而先后改用其它苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种苷（酸）类耐药

29、的变异株。因此，应避免单药序贯治疗。 编辑本段特殊情况的处理(一) 经过规范的普通干扰素 或聚乙二醇化干扰素 治疗无应答的慢性乙型肝炎患者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（） 。 （二）对于核苷（酸）类似物规范治疗后原发性无应答的患者，即治疗至少 6 个月时血清 HBV DNA 下降幅度2 log10，应改变治疗方案继续治疗（ ） 。 (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查 HBsAg；若为阳性，即使 HBV DNA 阴性和 ALT 正常，也应在治疗前 1 周开始服用拉米夫定或其他 核苷(酸) 类似物。 对 HBsAg 阴

30、性、抗 HBc 阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对 B 或 T 淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测 HBV DNA 和 HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗105。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3)：（1）对于基线 HBV DNA2 000 IU/mL 的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6 个月（） ；（2）基线 HBV DNA 水平较高（2 000 IU/mL）的患者，应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准（） 。 （3）对于预期疗程12 个月的患者，可以选用拉米夫定

31、（）或替比夫定（） 。 （4）对于预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯（） 。 （5）核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。 （6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。 （四）HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势，然后决定如何治疗。如患者 HBV DNA104拷贝/mL，而 HCV RNA 测不到，则应先治疗 HBV 感染。对 HBV DNA 水平高且可检测到HCV RNA 者，应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗 3 个月，如 HBV DNA无应答或升高，则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 （五）H

32、BV 和 HIV 合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗（） 。对一过性或轻微ALT 升高（12ULN ）的患者，应当考虑肝活检（ -3 ） 。 对于未进行 HAART 治疗和近期不需要进行 HAART 治疗的患者（CD 4500mm3） ，应选用无抗 HIV 活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素 或阿德福韦酯。 对于正在接受有效 HARRT 治疗的患者，若 HARRT 方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素 或阿德福韦酯治疗（-3） 。对于拉米夫定耐药患者，应当加用阿德福韦酯治疗（） 。 当需要改变 HAART 方案时，除非患

33、者已经获得 HBeAg 血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物（-3） 。 （六）乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过，因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者，应该给予抗病毒治疗（III） 。 HBV 感染所致的肝衰竭，包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA 可检出，均应使用核苷（酸）类似物抗病毒治疗106（III） 。 （七）乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌（HCC） 初步研究显示，HCC 肝切除术时 HBV DNA 水平是预测术后复发的独立危险因素之一107，且抗病毒治疗可显著延长肝

34、癌患者的生存期108，因此，对 HBV DNA 阳性的非终末期 HCC 患者建议应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗。 （八）肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的 HBV 相关疾病患者，如 HBV DNA 可检测到，最好于肝移植术前 13 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服；术中无肝期给予 HBIG；术后长期使用拉米夫定和小剂量 HBIG (第 1 周每日 800 IU，以后每周 800 IU 至每月应用 800 U) (II)，并根据抗-HBs 水平调整 HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度应大于 100150 mIU/mL，术后半年内最好大于 500 mIU/mL)，但

35、理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者，可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外，对于复发低危者（肝移植术前 HBVDNA 阴性，移植后 2 年 HBV 未复发） ，可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防（II） （九）妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕（I） 。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠 B 级药物（替比夫定或替诺福韦） ，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。 妊娠中出现

36、乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗（III） 。 （十）儿童患者 a 对于 12 岁以上（体重35kg）慢性乙型肝炎患儿，其普通 IFN- 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似53，剂量为 36 MU/m2，最大剂量不超过 10 MU/m2 ()。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)，或阿德福韦酯109。 编辑本段抗炎、抗氧化和保肝治疗HBV 所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环

37、醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 (-2 ，II-3) 。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。对于 ALT 明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 编辑本段抗纤维化治疗或核苷 (酸)a 有研究表明，经 IFN- 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机

38、、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以进一步验证其疗效。 编辑本段患者随访治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每 2 个月检测 1 次 ALT、AST、血清胆红素 (必要时 )、HBV 血清学标志和 HBV DNA，以后每 36 个月检测 1 次，至少随访 12 个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。 对于持续 ALT 正常且 HBV DNA 阴性者，建议至少每 6 个月进行 HBV DNA、ALT、 AFP 和超声显像检查。对于 ALT 正常但 HBV DNA 阳性者，建议每 3 个月检测 1 次 HBV DNA 和 ALT，每 6 个月进行 AFP 和超声显像检查；必要时

39、应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是 HCC 高危患者 (40 岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有 AFP 增高者) ，应每 36 个月检测 AFP 和腹部超声显像 (必要时作 CT 或MRI)，以早期发现 HCC。对肝硬化患者还应每 12 年进行胃镜检查或上消化道 X 线造影，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。 附 1.本指南推荐意见所依据的证据分级110 证据等级 定义 随机对照临床试验 -1 有对照但非随机临床试验 -2 队列研究或病例对照研究 -3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究 附 2、抗病毒治疗应答相关名词解

40、释26, 29-31 1. 病毒学应答 (virological response) 指血清 HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限（完全病毒学应答，complete virologic response)，或较基线下降 2 log IU/mL（部分病毒学应答，partial virologic response) 。 2. 血清学应答 (serological response) 指血清 HBeAg 转阴或 HBeAg 血清学转换，或HBsAg 转阴或 HBsAg 血清学转换。 3. 生化学应答 (biochemical response) 指血清 ALT 和 AST 恢复

41、正常。 4. 组织学应答 (histological response) 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 5. 原发性治疗失败(primary treatment failure) 在依从性良好的情况下，用核苷（酸）类似物治疗 3 个月时下降小于 1log IU/mL 或 6 个月时 HBV-DNA 下降小于 2 log IU/mL 6. 病毒学突破 (virological breakthrough) 在未更改治疗的情况下，HBV DNA 水平比治疗中最低点上升 1log 值，或一度转阴后又转为阳性，可有或无 ALT 升高。 7. 生化学突破 (biochemical

42、breakthrough) 常发生在病毒学突破后，表现为 ALT 或/和AST 复常后，在未更改治疗的情况下再度升高，但应排除由其他因素引起的 ALT 和 AST升高。 8. 维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间 HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，或 ALT 正常。 9. 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时的病毒学、血清学、生化学或组织学应答。 10. 持续应答 (sustained response) 治疗结束后随访 6 个月或 12 个月以上，疗效维持不变，无复发。 11. 复发 (r

43、elapse) 治疗结束时出现病毒学应答，但停药后 HBV DNA 重新升高或阳转，伴有 ALT 和 AST 升高，但应排除由其他因素引起的 ALT 和 AST 升高。 12. 耐药（Drug resistance）在抗病毒治疗过程中，检测到和 HBV 耐药相关的基因突变，称为基因型耐药（Genotypic resistance） 。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药（Phenotypic resistance） 。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药（Cross resistance） 。 中国慢性乙型肝炎防治指南临床诊断慢性乙型肝炎防治指南病原学流行病学自然史预防临床诊断实验室检查影像学诊断病理学诊断疗的总体目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素治疗(一) 干扰素抗病毒疗效的预测.(二) 干扰素治疗的监测和随访(三) 干扰素的不良反应及其处.核苷（酸）类似物治疗免疫调节治疗中药及中药制剂治疗抗病毒治疗推荐意见（一）慢性 HBV 携带者和非活动.(二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎.(三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎.(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患.(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化.（六）核苷（酸）类似物耐药.特殊情况的处理抗炎、抗氧化和保肝治疗抗纤维化治疗患者随访