1、急性白血病治疗现况与未来肖志坚0 引言联合化疗治疗急性白血病（AL）已有 40 余年，现今 5 年无病生存率（DFS）急性髓系白血病（AML）为 30%40%,儿童急性淋巴细胞白血病（ ALL）80%，成人 ALL 约 40%，现代化疗联合造血干细胞移植（SCT）以使一部分 AL 得以治愈已成为可能。1 支持治疗支持治疗是 AL 现代化疗和 SCT 的基础和重要保证。1.1 血制品的预防性输注 为了减少血制品输注的不良反应和并发症，应采用成分输血。一般血红蛋白80g/L 或患者有明显贫血症状时应输注红细胞，预防性血小板输注一般以血小板10109/L，但急性早幼粒细胞白血病（APL ）例外，AP
2、L 患者在凝血异常纠正前应维持血小板计数在 50109/L 以上，一般不主张进行白细胞输注。对有可能进行 SCT 的患者应将巨细胞病毒(CMV)筛查作为常规，接受氟达拉宾或 SCT 患者血制品输注应常规在输注前照射。1.2 高白细胞的处理 当白细胞计数100109/L 时称高白细胞性 AL。这些患者可采用白细胞单采术去除白细胞，但高白细胞性 APL 则不宜采用。1.3 肿瘤溶解综合征的预防 白细胞计数100109/L 的 AL 患者易出现以高尿酸血症、高钙血症、高磷血症和低钾血症为特征的急性肿瘤溶解综合征（ATLS），其基本预防措施是水化和口服别嘌呤醇，密切监测血尿酸和电解质。1.4 感染的防
3、治 患者个人卫生和病房的环境卫生非常重要，现并不推荐常规进行细菌、真菌和病毒的预防性给药。尽管 G-CSF 可缩短中性粒细胞减少、发热和住院的时间，但也并不推荐作为常规使用。治疗后中性粒细胞减少期发热患者必须给与经验性抗生素，并进行可疑感染灶的病源菌培养并据此结果改用针对性治疗。2 急性髓系白血病的诱导缓解治疗1-3迄今 AML 的标准诱导治疗仍是柔红霉素（DNR,4560mg/m2/d,第 13 天）+阿糖胞苷（Ara-C，100mg/m2/d, 静脉持续滴注，第 17 天）即所谓的“DA3+7”方案，该方案年龄60 岁的AML 患者完全缓解（CR）率为 60%70%。为了进一步提高 CR
4、率，探讨了各种不同的诱导治疗方案：用其他蒽环类药物如 4-去甲氧柔红霉素(IDA) 3d)取代 DA 方案中的 DNR 组成 IA 或MA 方案，大系列随机系列结果发现 CR 率、DFS 和总生存率（ OS）IA 和 MA 方案并不优于 DA方案；将 DA 方案中的 Ara-C 从标准剂量改为大剂量，尽管大剂量 Ara-C 可使患者的 DSF 显著延长，但由于使用该方案后复发患者第二次完全缓解（CR2）率明显减低从而使患者的 OS并未得到显著改善；在 DA 方案的基础上加用第三种药物，如足叶乙甙(Etoposide，VP16) 3d)或蒽醌类衍生物米托蒽醌 (MTZ，12mg/m2.d-1 (
5、12mg/m2.d-1 7d)，澳大利亚白血病研究组的结果表明加用 VP16 后 DFS 好于 DA，但 MRC AML10 系列结果则并未得到证实；(75mg/m2.d-1 采用所谓的 “双诱导治疗”，即不管骨髓增生情况如何均在第一次诱导治疗结束后第 14天给与第 2 个诱导治疗，但仅预后差的那部分患者的生存期可望得到改善。总体来说以上各种研究结果表明其他方案并不优于标准的 DA 方案。3 急性髓系白血病的诱导缓解后治疗1-3当 AML 达 CR 后为了清除微小残留病减少复发必须进行诱导缓解后治疗。诱导缓解治疗策略包括强化巩固治疗、大剂量化疗、放/化疗联合自身（Auto-）/异基因(Allo
6、-)SCT，或小剂量维持治疗。缓解后巩固治疗的合适剂量、方案和疗程数仍不确定。异基因 SCT 比化疗或自体 SCT 可显著减低复发率已得到了肯定，但 OS 并未得到显著改善，此外患者获 CR 后在接受 Allo-SCT前是否需要进行巩固治疗以进一步提高疗效、Auto-SCT 在 AML 治疗中的地位及那些患者适合进行 Auto-SCT 等诸多问题尚待回答。现在主要根据患者染色体核型来制定诱导缓解后治疗策略：预后好组t(8;21),inv（16）/t(16;16),不主张在 CR1 时进行 SCT，但须接受 2 个以上的含大剂量 Ara-C 的巩固治疗；预后中间组染色体核型正常、+8、他（9 ；
7、11）或其他非预后差组染色体核型异常，接受 2 个以上的含大剂量 Ara-C 的巩固治疗或 HLA 匹配的同胞供体 SCT 或自体 SCT；预后差组 复杂染色体核型异常， -7/7q-,-5/5q-，t(9;11)以外的其他 11 号染色体异常，t(3;3), inv(3), t(6;9), t(9;22), HLA 匹配的同胞供体或无关供体 SCT。现有资料表明接受强化巩固治疗患者再接受维持治疗并无益处。4 急性早幼粒细胞白血病的治疗4约 70%的 APL 现已可望达到治愈。当患者细胞形态学检查怀疑 APL 诊断时应按急症处理，立即给予患者服用全反式维甲酸（ATRA）45mg/m2/d, 融
8、合基因检测，如转阴性则采用 ATRA 与小剂量化疗（MTX+6-MP ）交替维持治疗 2-3 年，获 CRm 后头 2 年应每 3 个月检测一次 PML-RAR 融合基因，在随后的 23 年每 36 个月检测一次 PML-RAR 融合基因。如果患者连续2 次骨髓标本 PML-RAR 融合基因阳性，则改用其他治疗，如三氧化二砷（Sn2O3 ）、抗 CD33抗体或考虑 SCT。是否采用 ATRA+如果有出凝血检查异常或有致死性出血症状，则应予输新鲜冰冻血浆和/ 或纤维蛋白以及血小板，维持纤维蛋白和血小板在 1.5g/L 和 50109/L 以上，进行常规染色体核型、FISH 、 RT-PCR 检查
9、以进一步确诊。在用 ATRA 进行诱导治疗应同时加用蒽环类为基础的化疗药物（IDA,DNR）。当临床怀疑维甲酸综合征时 ATRA 可减量或暂时停用，并立即加用地塞米松（10mg,Q12h3d,然后减量）。达骨髓 CR（CRm ）后应进行 2-3 个以蒽环类化疗药物为基础的巩固化疗，在结束巩固治疗后用敏感度在 10-4 以上 RT-PCR 方法进行 PML-RAR Sn2O3 进行诱导治疗、巩固治疗是否不需要联合 Ara-C 以及如需联用 Ara-C 是采用常规剂量还是大剂量等问题尚待进一步回答。5 急性淋巴细胞白血病的诱导缓解治疗5-8ALL 诱导治疗通常采用 VCR（长春新碱）、波尼松和蒽环
10、类(主要是 DNR)为主的常规诱导缓解方案，上述三药方案基础上还可加用门冬酰胺酶(L-asp)和/或环磷酰胺（Cy）(T-ALL 亦可加用Ara-C)，治疗周期一般为 46 周。伯基特 ALL 治疗上有其特殊之处，由于伯基特淋巴细胞的高增殖性，细胞倍增时间较短（25 小时左右），对化疗相对敏感，常在化疗后的 24-48 小时内发生“肿瘤溶解综合征”。伯基特 ALL的现代治疗新策略为： 先期予低剂量的化疗以避免“肿瘤溶解综合征”的发生；早期多药联合大剂量化疗，如 HD-CTX、HD-MTX、HD-Ara-c ，以及蒽环类药物、VP-16 等，短期强化治疗（约 68 个月）后无需维持治疗；早期强烈
11、的中枢系统白血病（CNS）的防治：多采用三药联合鞘内注射（MTX+Ara-c+地塞米松）联合大剂量化疗（如 HD-MTX、HD-Ara-c 等）及颅脑照射（仍强调照射剂量为 24Gy）；首次达完全缓解（CR）患者一般不采用造血干细胞移植。依据这一新的治疗策略 最近几个大的临床系列 CR 约 70%，5 年无病生存率约 50%。单用格列卫（600mg800mg/d）治疗 Ph 染色体/BCR-ABL 融合基因阳性的 ALL 其 CR 率约 60%，中位生存期和 OS 期仅为 2.2 和 4.9 个月。现一般主张采用格列卫联合化疗（如 Hyper-CVAD），但最佳组合尚未明确，现有资料表明列卫联
12、与化疗同时使用优于二者交替使用。6 急性淋巴细胞白血病的诱导缓解后治疗5-8ALL 最适宜的缓解后治疗方法、治疗时间仍未确定，现一般采用按预后分组的缓解后治疗策略：成熟 B-ALL 不举张 CR1 期进行 SCT，推荐使用以 HD-MTX（1g8g/ m2）和 HD-CTX（1200mg/m2/次）等为主的特殊短程治疗方案； 预后良好组也不举张 CR1 期进行 SCT，T-ALL应使用常规方案加 Cy 和 Ara-C；预后中间组的 DFS 呈异质性，其中某些病例可选择 SCT； 预后不良组应于 CR1 期选择 SCT。除成熟 B-ALL 以外的 ALL 一般主张维持治疗，但其合适的药物组合、用
13、药剂量和维持时间尚无定论，常用方案是 6-MP，75 mg 100mg/m2/d 和 MTX 20mg/m2/每周，需历时 23 年，其间可加用原诱导方案作定期再强化治疗。白血病“庇护所”（如中枢神经系统、睾丸、卵巢、眼眶等）治疗也是 ALL 诱导缓解后治疗的一个重要环节，其中主要是中枢神经系统白血病（CNSL）得预防。CNSL 预防方法主要有：大剂量全身化疗，如 HD-MTX 和 HD Ara-C；鞘内注射化疗：常用 MTX（1012mg/ m2）或 MTX +Ara-C（30-50mg/m2）+地塞米松三联用药，每 3 天鞘注 1 次，共 46 次，以后每 2 月 1 次，连续治疗 2 年
14、；。放射治疗：放射部位为单纯头颅或头颅加脊髓，总剂量 1800cGy，分 1215 次完成，放疗一般与鞘内注射联合应用。7 难治/ 复发性急性白血病的治疗9难治和复发这是 AL 治疗失败的主要原因。对难治/ 复发 AML 的治疗目前尚无公认的治疗方案，影响疗效和治疗方案的主要因素包括患者的年龄、一般状况、有无重要脏器合并症、细胞遗传学危险分组和有无 HLA 相配的骨髓供者，尤其是初次缓解(CR1) 期的长短。常用治疗包括标准剂量、中剂量或大剂量 AraC 联合蒽环类药物，或在此基础上再加用其他药物。CR1 时间6 个月的复发患者可用原诱导治疗方案。FLAG（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF）方
15、案(氟达拉滨 30mg/m2/d,d15 ，Ara-C 2g/m2/d,d15 ，G-SF 5g/kg/d , -1 或 0 天起用至中性粒细胞恢复)是目前难治复发 AML 疗效较高、耐受性较好的治疗方案。近年也有以拓扑异构酶(Topo)抑制剂 Topotecan 为基础的方案，如 TA+Ida(Ida 10mg/m2/d，d13，AraC 1g/m2/12h，d1 5，Topotecan 1.25mg/m2/d，d15)，CAT （环磷酰胺, 500mg/m2 q12h，d13d ；Topotecan, 1.25mg/m2/d , d2d6 ；Ara-C, 2g/m2 ，d2d6）治疗难治复
16、发 AML 疗效较好的报道。难治性复发性 AML 有获长生存可能的唯一挽救治疗方法是骨髓根除性预处理的 SCT，应首选 allo-SCT)，年轻、有预后良好或中等染色体核型改变，CR1 期 1 年的患者也可行 auto-SCT。以 HD-AraC 为基础的方案亦是难治/复发 ALL 的常用化疗方案，最近 Welborn 总结了 44 个试验性联合化疗方案，提出其中 HD-AraC 联合蒽环类抗生素(如 IDA)或米托蒽醌(MTZ)或安丫啶(AMSA)的方案 CR 率较高，疗效优于 HD-AraC 单药运用或联合左旋门冬酰胺酶(L-Asp)，但缓解期不超过 6 个月。Kantarjian 综合分
17、析了应用 hyper-CVAD 方案治疗的 288 例成人 ALL，其中难治复发病例为 27%，难治复发病例的 5 年持续 CR 率为 10%。当患者达 CR2 后 allo-SCT 有望使患者获得长期无病生存。8 老年急性白血病的治疗10老年白血病患者具有不同于年轻患者的一些特征，如：一般情况较差；常（约 1/3）合并心、肝、肾等重要脏器疾病，即使无明显合并病其正常生理功能(如肾小球滤过率)也出现下降，使老年患者的体内药物代谢、清除迟缓，此外，此前有肿瘤病史者也较常见（约 15%），骨髓抑制后再生恢复能力差，因而显著增高治疗相关毒性，患者容易在化疗早期因合并严重感染、出血或发生器官衰竭而导致
18、治疗相关性死亡；白血病细胞生物学特征不同，CD34 和多药耐药蛋白 P-gp 常高表达，最重要的是细胞遗传学特征不同，AML 患者预后不良的-5/5q-、-7/7q-、11q 异常、 +8 和复杂核型为常见， ALLt(9;22)异常患者比例高达 35%50%，因而白血病细胞对化疗药物敏感性减低，易出现耐药。总体来说，尽管迄今尚未确定老年白血病的最佳治疗方案，但其治疗方法不外乎以下三种：姑息治疗：以支持治疗为主，可加用口服羟基脲、6MP 或 VP16 等化疗，适用于有高危预后因素、有明显脏器合并症的患者；减量化疗：适当减少化疗剂量，争取达到 CR 或 PR，以延长生存，适宜于多数患者；强烈化疗
19、：使用与年轻患者类似的化疗方案和剂量，目的是力争达到 CR，改善生存。9 展望11-13 9.1 白血病治疗新药着力开发白血病治疗新药是试图进一步提高疗效的一个方向，近年来陆续有 AL 治疗新药进入临床或临床试验。ALL 治疗的新药有： 单克隆抗体，如抗 CD20 抗体美罗华（Rituximab）和抗 CD52 单抗 Alemtuzumab;化疗药物，如 Clofarabine，Nelarabine，Forodesine， trimetrexate 和 Aminopterin 等；脂质体胞埋药物，如脂质体长春新硷和柔红霉素等。AML 治疗新药有：单克隆抗体，如抗 CD33 单抗 Gemtuzu
20、mab ozogamicin;多药耐药抑制剂，如 PSC-388；法尼基转移酶抑制剂，如 Zarnestra 等；祖胺酸去乙酰化酶抑制剂；抗血管新生剂，如 SU5416；凋亡抑制剂，如 BCL2 反义寡核苷酸。9.2 新技术指导下的白血病个体化治疗近年来一些新的生物技术，如 Micoarray 基因表达谱系分析、蛋白质组学、药物基因组学等在临床中的应用，可使 AL 的诊断、分型和预后分组更加精细，指导药物的选择，可真正制定个体化整体治疗策略，从而可避免因治疗不足而致的治疗失败以及因治疗过度而导致的治疗相关死亡和医疗资源浪费。9.3 新的治疗方法全反式维甲酸和格列卫是白血病诱导分化治疗和分子靶向
21、治疗的新的里程碑，随着载体的改进，基因治疗近年又出现了新的曙光，白血病细胞瘤苗的研制成功将使免疫治疗达到一个崭新的高度，骨髓间充质细胞的临床试验的开展以及减量预处理和半相合造血干细胞移植技术的日臻完善，将会使更多的 AL 获得治愈的机会。10 参考文献1 Smith M, Barnett M, Bassan R, et al. Adult acute myeloid leukemia. Cri Rev Oncol/Hematol, 2004,50:197-2222 Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid
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