1、慢性乙型肝炎的优化治疗,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3. 5-4.0亿，其中亚洲占2/3 ，中国占1/4,25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis & liver disease, 2004,每年因HBV感染相关死亡者100万例,占传染病死亡率第7位,全国HBV感染的流行情况 根据1992年和2006年全国HBV感染的血清流行
2、病 学调查： 一般人群HBsAg阳性率1992年为9.75%；2006年为 7.18 ； 慢性乙型肝炎患者约2000万3000万,中华医学会肝病分会、感染病分会. 慢性乙型肝炎防治指南 2005,卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 卫生部网站2008,Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙肝是进展性疾病 5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况,慢性乙肝
3、,死亡,慢性乙型肝炎的难治性疾病, HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,慢性乙肝的长期性疾病 慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。,慢性乙肝的治疗目标, 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。,1. AASLD guideline. 2007 2. EASL guideline 2009 3. APASL guideline 2008 4.中国“慢性乙型肝炎防治
4、指南2005”,“,如何达到慢乙肝治疗目标,持续病毒抑制可导致： 减轻炎症、坏死.、纤维化 减少肝功能失代偿 减少肝硬化、HCC发生率 降低死亡率,持久抑制HBV复制,病毒抑制对肝病进展的影响,通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到 不同的疗效及治疗终点,组织学改善,国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物, 干扰素 普通 干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干扰素 (peg-interferon-) 核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV
5、) 恩替卡韦 ( entecavir,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替诺福韦 ( tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮,干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝 优缺点的比较,核苷（酸）类似物抑制病毒作用强而快； 不良反应少而轻微， 可口服给药， 适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。疗程相对不固定,须长期维持治疗; 疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化； HBeAg血清学转换率低； 长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；, 干扰素有免疫调节和抗病毒作用; HBeAg血清学转换率较高; 疗效持久; 无耐药变异; 有固定疗程。抑制病毒作用较弱、较慢； 不
6、良反应较明显； 需要注射给药； 适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。,抗病毒药优化治疗的背景,抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效； 优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展： 提高病毒学应答； 提高生化学应答； 提高HBeAg 和HBsAg血清学应答； 提高组织学应答； 减少和预防耐药的发生。 优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。,慢性乙肝的优化治疗,实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指 标。 基线低载量HBV DNA和高ALT水平； 达到早期病毒学应答； 提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率； 降低
7、抗病毒耐药率。,基线低载量HBV DNA和高ALT水平，能提高抗病毒治疗的疗效,患者比例(%),HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性,姚光弼 肝脏杂志 2007年第12卷,N=355 n=284 n=270 n=237 n=227,拉米夫定长期治疗,高ALT较患者的 HBeAg血清转换率高,Lampertico P et al. AASLD 2008. Abstract 896.,HBeAg 状态,HBV DNA转阴率 (%),65,P .0001,95,HBeAg阳性,HBeAg阴性,75,P .0001,92,HBV DNA 8 log,HBV DNA 8 log
8、,月,基线 HBV DNA,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,月,ETV治疗：基线HBV DNA低水平及 HBeAg阴性患者病毒学应答率高,77%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,ALT2ULN,ALT2ULN 和HBV DNA 9 log,HBV DNA检测不到的比例 (),n=295,n=80,Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A,LdT治疗104周时,基线ALT2
9、ULN和HBVDNA9log10的HBeAg阳性患者，HBV DNA检测不到的比例更高,56%,全部病例,n=458,HBeAg阳性患者,30%,47%,36%,0%,20%,40%,60%,全部病例,ALT2ULN and DNA 9 log,HBeAg血清转换率%,n=295,n=80,Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A Data on file,ALT2ULN,n=458,LdT治疗慢性乙肝104周时, 基线 ALT水平增高和 HBV DNA载量低降患者HBeAg血
10、清转换率增高,HBeAg阳性患者,小结,基线HBV DNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。,早期(24周)病毒应答，可以预测 慢性乙肝的疗效及降低耐药率,早期病毒应答可预测持久病毒应答,0,10,20,30,40,50,60,70,80, 400, 400,61%,31%,治疗12周HBV DNA 水平 (copies/mL),P .001,Farci P, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):175.,43/70,33/106,PEG
11、IFN alfa-2a治疗176例HBeAg(-) 慢性乙肝病人,72 周时HBV DNA 20,000 copies/mL病人数 (),拉米夫定治疗HBeAg(+)病人 治疗 24周HBV DNA 水平，预测 52 周的疗效,ALT复常率,52周应答率(%),Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92),0,治疗24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL),n=329 n=115 n=158 n=259,L-dt 治疗慢性乙肝，24周HBV DNA水平 预测2年病毒学应答,203,57,83,
12、107,178,18,16,10,104周时HBV DNA转阴率 (%),61,40,20,88,78,63,20,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100, QL,QL-3,3-4, 4, QL,QL-3,3-4, 4,HBeAg+,HBeAg,24周时的HBV DNA (log10 copies/mL),Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.,QL= 300 copies/mL,n=183,n=54,n=81,n=107,24 周血清 HBV DNA 水平
13、, log10 copies/mL,替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率,HBeAg阳性患者,Han et al 2007,QL=300copies/mL,治疗2年血清HBeAg血清转换率（ %）,早期病毒学应答可以减少耐药的发生,拉米夫定 29个月(中位数)的耐药率,48周时HBV DNA 水平（拷贝/ml）n=114 HBeAg()CHB,阿德福韦 144周的耐药率,24周时HBV DNA 水平（拷贝/ml） n=159 HBeAg(+)CHB,Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791
14、 Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,4 log,% 耐药率,4,26,67,0,20,40,60,80,100,3 log,36 log,6 log,% Resistance,替比夫定治疗慢性乙肝，早期(24周)病毒应答 与治疗2年的耐药率明显相关,24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et a
15、l. Hepatology, 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112.,QL=300 copies/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念,核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。,开始治疗,初始应答: 从基线下降1logIU/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一) 12周病毒学应答的管理流程,继续治疗至24周 再评估疗效,原发性无应答: 从基线下降1log/IU/ml,依从性差,依从性好,教育患者,应加用或换用 有效抗病毒药,12周:评估初始疗效 -排除原发性无应答*,Keeff
16、e et al 2007,*原发性无应答：经初始治疗12周，HBV DNA水平较基线下降11ogIU/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念(二) 24周病毒学应答的管理流程,完全病毒应答 60 IU/mL ( 300 copies/ml),部分病毒应答 602 000 IU/mL (30010 000 copies/ml),不充分病毒应答 2 000 IU/mL (10 000 copies/ml),评估24周病毒学应答,Keeffe et al 2007,继续治疗每6个月监测一次,高耐药基因屏障抗病毒药*，每3个月监测一次，至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,低耐药基因屏障
17、抗病毒药，可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,应加用或换用其它抗病毒药,应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药, 指 LVD、LdT * 指ETV、ADV、TDF,理想应答 103 拷贝/ml,HBeAg阳性患者 ALT2ULN 和HBV 109 拷贝/毫升,国內对替比夫定和拉米夫定优化治疗方案流程图,24周HBV DNA水平评估,加用阿德福韦酯 并进行疗效及耐药监测,部分应答 103 拷贝/ml,继续单药治疗 并进行疗效及耐药监测,HBeAg阴性患者 HBV DNA107拷贝/毫升,12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答*,* 应答不理想的患者应首先评估依从性问题,中华传染病杂志 2009；
18、27（4）:255-256,庄辉，翁心华,等. 中华传染病杂志，2008，26(5):257-259.,小结,早期病毒应答可预测抗病毒治疗的长期疗效和耐药率。 核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答，决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药率，实现优化的个体化治疗。 HBV DNA检测应尽可能使用敏感性高，重复性好的实时PCR法检测。 早期病毒应答应使HBV DNA降至最低的检测水平。,提高HBeAg血清转换率及HBsAg转阴率和血清转换率,HBeAg 血清转换是重要的疗效指标,Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 19
19、86. Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996. Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004.,HBeAg 血清转换 (自发 or 治疗后),疾病缓解 ( HBV DNA; ALT) 治疗终点 HBsAg 消失/血清转换 (理想治疗终点) 减少/阻止肝硬化、 HCC 发生 提高生存率,HBeAg和HBsAg清除可降低HCC的发生率,Yang et al NEJM 2002,HBsAg HBeAg 调整的相关危险性+ + 60.2 (3
20、5.5-102.1)+ - 9.6 (6.0-15.2)- - 1.0,11893例台湾患者随访10年,Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998,HBsAg消失是最接近临床康复的指标,伴和不伴HBsAg清除的患者存活率,0 2 4 6 8 10 12 14 年,不伴HBsAg 清除,20,40,60,80,100,存活率 (%),伴HBsAg 清除,P0.001,309例患者的回顾性研究，平均随访5.7年,Lin et al. EASL 2005 and J Hepatol 2007,*p vs 对照,随访时间: 平均 11年 (中位数6.6 年; 范围
21、: 1.1 到16.5年),IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢乙肝患者的长期预后 11年随访结果,*停药6个月后的应答,Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Heathcote EJ, et al. AASLD 2007. Abstract LB6.,不同抗病毒药物治疗1年的HBeAg 血清转换率 （未按基线分层）,HBeAg 血清转换率 (%),100,80,60,40,20,0,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,Peg- IFN,PLB,21,12,21,32*,4-6,22,21,非头对头; 不同患者人群及研究设计,1. Lau et
22、al. N Engl J Med 2005; 2. Lau et al. EASL 2006,派罗欣停药后1年的HBeAg血清转换率达到42,172例接受派罗欣单药治疗48周，停药隨访48周。入选此长期随访研究中(63%为原始研究): 69例患者应答和103例患者没有应答,0,10,20,30,40,32%,患者 (%),87/271,50,原始研究1 治疗后24周,长期随访研究2 治疗后48周,24周时HBsAg 水平与治疗后一年的效应相关,HBsAg level (IU/mL),1500,150020,000,20,000,32%,52%,16%,在24周时 HBsAg 1500 IU/m
23、L 的病人 51%获得治疗后1年的HBeAg 血清学转换及HBsAg转阴和血清转换率增高,Lau et al. APASL 2009 Poster 083,病人比例,PEG IFN -2a单药治疗24周HBeAg定量的价值 （NPV 优于 HBVDNA定量的预测）,All Patients (n=263),52% (n=137),21% (n=54),27% (n=72),HBeAg血清转换72周,HBeAg (PEIU/ml) 24周,100, 10,10-100,Fried et al. Hepatology 2008.,治疗中 HBsAg 水平动态检测，可以区分应答者和复发者以及无应答者
24、,应答者(N=12),无应答者 (N=18),Moucari et al. Hepatology 2009,HBsAg log IU/mL,治疗,治疗,应答者 (N=12),复发者 (N=18),核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的耐药管理,抗病毒耐药的危害及后果,使抗病毒治疗失效； 导致肝脏疾病进展； 病毒学突破(viral breakthrough)、生化学突破(biochemical breakthrough) 、 HBV血清学逆转及组织学恶化 发生肝炎急性恶化,肝脏失代偿和肝衰竭 肝移植失败 降低后续抗病毒治疗的疗效及产生耐药； 疗效降低 耐药率升高 产生多药耐药 抗病毒耐药株的传播 ?
25、,Locarini SA, Seminar in liver disease. 2006, 26:163,几种核苷类似物在初治患者中的耐药发生率,LVD 基因型耐药2,HBeAg(+)患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药率 (%),年数,HBeAg(+)及(-)患者,ETV 基因型耐药,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,年数,累积耐药发生概率 (%),0.2,0.5,1.2,5,1.2,1.2,ADV 基因型耐药3,HBeAg(-)患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5
26、,年数,耐药累积发生概率 (%),0,20,40,60,80,100,年数,HBeAg(+),HBeAg(-),LdT 基因型 耐药与病毒学突破4,5,5,25,2,11,1,2,3,4,5,663,278,149,120,108,N =,ND,ND,ND,998,796,688,592,N =,159,183,134,NA,NA,60,N =,458,222,458,222,N =,对现有数据的综合 (非直接比较性数据),1. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 2008;2:A88A89, and oral presentation at APASL 2008. 2
27、. Lok A, et al. Gastroenterology 2003;125: 17141722. 3. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:17431751. 4. Adapted from Standrigg DN, et al. J Hepatol 2006; 44(Suppl.2):S191(Poster 514), and presentation at EASL 2006. 5. Adapted from Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009:136:486495.,抗病毒耐药的
28、管理，预防重于治疗。,预防抗病毒药物耐药的方法,抗病毒药的合理应用；使用强效，低耐药的抗病毒药物；定期监测病毒应答；早期病毒应答,快速持续抑制病毒载量至不可测水平；如疗效不佳应及时换药 ；提高患者依从性,避免不规则用药,Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693 Richman DD. Antivir Res 1996; 29:3133,发生抗病毒药耐药应用挽救治疗(Rescue therapy),早期应用挽救治疗，在出现早期病毒突破时及时应用可提高疗效；換用或加用无交叉耐药的抗病毒药；加用优于换用，可降低耐药率。,rtM204V/I途径相关的交叉耐药,现有核苷(酸)类似物耐药后挽救治疗方案,Lok ASF 45:507539.,总结, HBV感染呈全球性流行，尤其是亚洲。我国是HBV感染的高流行区。危害性极大。慢性乙型肝炎是一种进展性、难治性和长期性的传染病。控制及预防HBV感染的主要措施是规范化接种乙肝疫苗。抗病毒治疗是对慢性乙肝的关键治疗,需要长期、持久和最大限度抑制病毒复制。抗病毒治疗要重视优化和个体化治疗，尚需不断发展和完善，才能持久、有效抑制病毒，提高疗效，达到慢性乙肝的治疗目标。,谢谢！,
