膳食干预肠道菌群预防代谢性疾病.ppt

1、膳食干预肠道菌群预防代谢性疾病 Dietary Modulation of Gut Microbiota for Preventive management of Metabolic Diseases,赵立平 Liping Zhao 上海交通大学生命科学技术学院 上海系统生物医学研究中心 Shanghai Jiao Tong University,Human Superorganisms 正确认识自己的身体“超级生物体”,诺贝尔奖得主-里德伯格, Science 2000,Joshua Lederberg Nobel Laureate 1958,人体内生活着1-2公斤细菌 90%在肠道里,人体

2、的细胞组成 10%人细胞+90%细菌细胞,人体的基因组成 2.5万个人的基因 3百多万个微生物基因 丰富而活跃的代谢活动,肠道菌群人体后天获得的“第二个基因组” Gut Microbiota-Second genome acquired after birth,“慢性病的肠道起源” “人体系统生物学方法”,慢性病的肠道起源 Gut Origin of Chronic Diseases,IIya Mechnikov Nobel Laureate 1908,“Later he took up the study of the flora of the human intestine and dev

3、eloped a theory that senility is due to poisoning of the body by the products of certain of these bacteria. To prevent the multiplication of these organisms he proposed a diet containing milk fermented by bacilli which produce large amounts of lactic acid and for a time this diet became widely popul

4、ar.” -http:/nobelprize.org/,Symbiosis vs. Dysbiosis,“粪毒入血， 百病蜂起” 中医观念 “Fecal toxins into bloodstream will lead to all kinds of diseases”Concept from Traditional Chinese Medicine (TCM),细胞毒素、遗传毒素、免疫毒素 -肝肠循环 -肠屏障受损,肠道菌群结构失调与代谢综合征,Cani, 2009,肠道菌群控制能量代谢基因表达,Backhed, F., et al., The gut microbiota as an e

5、nvironmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101:15718-15723. Backhed, F., et al., Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104: 979-984. Turnbaugh, P.J., et al., An obesity-associated gut micro

6、biome with increased capacity for energy harvest. Nature, 2006. 444(7122): p. 1027-1031. Turnbaugh, P.J., et al., Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe, 2008. 3: 213-223.,Jeffery Gordon,肥胖,糖尿病,炎性衰老,低度、系统性的慢性炎症,慢性炎症与衰

7、老和老年病的关系 Inflammation and Age-related Diseases,代谢性疾病,Endotoxin-the most common immunotoxin 内毒素-最常见的免疫毒素,Molecular Inflammation induced by endotoxin 内毒素诱导的分子炎症,Inflammation induced by diet-disrupted gut microbiota 菌群结构失调诱发慢性炎症,Cani, P.D., Amar, J., Iglesias, M.A., Poggi, M., Knauf, C., Bastelica, D.

8、et al. (2007a) Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 56: 1761-1772. Cani, P.D., Neyrinck, A.M., Fava, F., Knauf, C., Burcelin, R.G., Tuohy, K.M. et al. (2007b) Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice th

9、rough a mechanism associated with endotoxaemia. Diabetologia 50: 2374-2383 Cani, P.D, et al.,(2008) Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflamation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 57: 1470-1482 Cani, P.D, et al.,(2009) Changes in gut microb

10、iota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 58:1091-1103,Apoa-1 knock-out mouse Apoa-1 基因敲除鼠,敲除小鼠 Apoa-l gene的策略(Williamson, 1992, PNAS),Apolipoprotein A-,高密度脂蛋白水平低 易感动脉粥样硬化 先天性胰岛素抵抗,动物实验,高脂饲料,植物饲料,敲除鼠 坏基因,植物饲料,对照鼠 好基因,高脂饲料,

11、两种基因 X 两种饲料 饲喂6个月,坏食物,好食物,坏食物,好食物,Food intake,Glucose Tolerance Test,Phenotype Data,好基因+坏食物病得最重！,Diet is shaping gut microbiota 饮食决定肠道菌群结构，基因作用很小,新一代革命性测序技术,15,100 台老一代测序仪,1个技术员，1台新设备,NATURE METHODS ，16 | VOL.5 NO.1 | JANUARY 2008,C57BL/6 mice,动物实验,LFD,CR 3.54 年 vs. HFD 2.36年 最高寿命可延长50%,Diet modulat

12、ion of lifespan 膳食改变寿命,Midlife gut microbiota and health states 中年菌群结构与健康指标的关系,与寿命相关的细菌种类,脂多糖结合蛋白- 连接抗原载荷量和宿主炎性反应的生物标识物,保持健康的关键: 减少肠道里的毒素和抗原的量,C57BL/6 mice,营养干预下的菌群变化,-2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,weeks,体重与糖耐量的变化,Normal Chow Diet,High-fat Diet,Normal Chow Diet,Normal Chow Diet,UniFrac Analysis,菌

13、群的变化轨迹,脂多糖结合蛋白LBP在营养干预下的变化,脂多糖结合蛋白- 连接抗原载荷量和宿主炎性反应的生物标识物,保持健康的关键: 减少肠道里的毒素和抗原的量,肠道菌群成为预防和治疗代谢性疾病的新靶标,满足人体营养需要,维持菌群结构平衡,通过膳食或者药物干预 保护肠屏障的细菌; 丁酸盐产生菌 毒素产生菌,TCM states that FOODS and DRUGS are of the same source 中医养生 药食同源,培根固本-加固肠壁 扶正祛邪-增加益菌抑制病菌 清热解毒-消除炎症,脾胃乃后天之本-第二基因组的所在地,丹田与命门 Gate of LIFE,以肠道菌群为靶标的代谢

14、综合征膳食干预,23周实验周期 前9周营养干预 后14周维持,微生物代谢教育部重点实验室,2005年12月,体检数据的变化（2005.12 vs. 2010.06）,89,3.3,136/88,84,1.44,4.6,3.32,0.95,腰围（尺）,70.5,2.6,108/67,66,0.79,3.5,1.87,1.27,血压（mmHg）,心率（次/分）,体重（kg）,甘油三酯 （mmol/L）,总胆固醇 （mmol/L）,高密度脂蛋白（mmol/L）,低密度脂蛋白（mmol/L）,体重（kg）,89,体重（kg）,体重控制过程中菌群的结构变化,抗炎、抗氧化、产丁酸盐细菌含量升高,BMI 3

15、0 BMI 26.5 BMI 24,膳食纤维 Faecalibacterium 丁酸盐 氢气,极重度肥胖症患者的病例研究,60.5kg lost after 6 months,15 kg lost after 1 month,Blood parameters and inflammation factors,16S rRNA gene V3-DGGE Pattern,M 0d 4w 9w 13w18w 23w,PCA,0d 4w 9w 13w 18w 23w,Abundance distribution of predominant phylotypes,A pathogen,Metageno

16、mic Sequencing,以肠道菌群为靶标的慢性病早期营养干预,干预期,维持期,基线,（n=163）（n=123） （n=101） （n=93）,123位合格志愿者BMI30，中心型II度肥胖症患者 （F:M=69:54）,WHO中国临床试验注册中心通过伦理审查并注册， 注册号为ChiCTR-TRC-00000353,菌群参与代谢性疾病发展的分子过程,保护肠屏障的细菌种群水平下降，条件致病菌的种群水平上升； 肠道的通透性上升； 血液中的细菌抗原载荷量升高； 炎性水平升高； 胰岛素抵抗出现； 血糖、血脂、血压调控机制受损。,相关分子标示物的使用,菌群结构的454高通量测序分析 肠屏障功能检查

17、 乳果糖（lactulose）尿中排泄率甘露醇（mannitol）尿中排泄率比值法 血液中的细菌抗原载荷量 脂多糖结合蛋白LBP的浓度测定 炎性水平测定 C反应蛋白CRP IL-1、IL-6、TNF-和脂联素 胰岛素抵抗测定 空腹胰岛素 稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=空腹胰岛素（IU/L）空腹血糖（mmol/L）/22.5。,空腹血糖 糖化血红蛋白 甘油三酯 总胆固醇 高密度脂蛋白 低密度脂蛋白 血压 谷草转氨酶 丙氨酸氨基转移酶 -谷氨酰转移酶,相关临床标示物的使用,保护肠屏障的细菌增加 条件致病菌下降,*,*,*,*,肠屏障功能,P-values 0.05,*,P-value

18、s 0.01,*,*,脂多糖结合蛋白（LBP）,P-values 0.05,*,P-values 0.01,*,*,C反应蛋白（CRP）,P-values 0.05,*,P-values 0.01,*,*,炎性因子,P-values 0.05,*,P-values 0.01,*,*,糖稳态,P-values 0.05,*,P-values 0.01,*,*,血脂,P-values 0.05,*,P-values 0.01,*,*,肝功能,P-values 0.05,*,P-values 0.01,*,*,血压,P-values 0.05,*,P-values 0.01,*,*,志愿者体重变化情

19、况,Weight,BMI,-30d 9w 23w Time Point,-30d 9w 23w Time Point,*,*,*,*,*,*,P-values 0.05,kg,kg/m,84.9,80.4,78.0,31.8,30.1,29.0,9周: 减重中位值4.5 kg, 最高 15.5 kg 23周: 减重中位值 6.9 kg, 最高 20.3 kg,以菌群为靶点的健康监测新技术,肠道菌群结构检测 肠屏障保护菌 毒素、抗原产生菌 肠道菌毒素检测 免疫毒性 细胞毒性 遗传毒性 肠屏障功能检测 血液抗原载荷量测定 炎性反应检测,内毒素结合蛋白 C反应蛋白 空腹胰岛素,样品采集情况,基于功能

20、元基因组学的人体系统生物学分析,病前阶段 Predisease,疾病早期 Early disease,疾病中后期 Late disease,Nutrition and life style,drug,基于人体分子测量的病人分型与健康监测 Systems trajectory analysis for health management,健康人群 Healthy space,通过大规模人群试验发现对疾病有预测作用的生物标示物,平衡膳食 调理菌群,颐养天年 无疾而终,Acknowledgements,Students and Staff Chenhong Zhang, Na Fei, Shuimi

21、ng Xiao, Zhengsheng Xue, Jiaqi Liu, JingJing Wang, Wenmin Long, Jian Shen, Weiying Hua, Xiaoyan Pang, Linghua Wang, Menghui Zhang, Xiaojun Zhang, Youfang Cao, Chaochun Wei Collaborators Yan Chen, Ruijun Han, INS-SIBS, CAS Yong Liu, Shoufeng Li, INS-SIBS, CAS Guoping Zhao, Shengyue Wang, CHGSC Jeremy Nicholson, Imperial College, London Huiru Tang, CAS, Wuhan Lianjuan Li, Zhejiang University Sunil Konhar, Nestle Research Center Xiuguo Hua, Li Cui, Ag School, SJTU Funding agencies MOST NSFC Shanghai Government,