1、动脉粥样硬化的发病机制 动脉粥样硬化是一种古老的疾病， 500年前埃及木乃伊的动脉中就已经发现粥样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬化是一种该疾病并对其发病机制剂型了相关研究也有 100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速的增多，目前已经成为全球人口死亡的首位原因。动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生年龄颈动脉斑块面积（cm2）Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速 定义： 动脉粥样硬化（ atherosclerosis, AS） 是一种与
2、脂质代谢障碍有关的全身性疾病，其病变特点是血液中的脂质进入动脉管壁并沉积于内膜形成 粥样斑块 ，导致动脉增厚、变硬。 动脉硬化与动脉粥样硬化不同，动脉硬化泛指动脉管壁增厚并失去弹性的一类疾病，包括 动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化 。一、概述一、概述 AS是心血管系统疾病中 最常见的疾病 。 AS主要累及大中动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致管壁变硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变， 特别 是发生在心、脑、肾等器官，引起缺血性改变。 我国 AS发病率仍呈上升态势：1、年龄差异 多见于 40岁以上的中、老年人， 49岁以后进展较快。2、性别差异 女性的发
3、病率较低，但在更年期后发病率增加。年龄和性别属于不可变的危险因素。（一）病因（一）病因 ：1血脂异常 血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。 （ 1）胆固醇（简写为 Ch），约占 血浆总脂的 1/3，有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，其中游离胆固醇约占 1/3，其余的 2/3与长链脂肪酸酯化的胆固醇酯，用于 合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸 。 （ 2）甘油三酯，又称 中性脂肪（ 简写为 TG），约占血浆总脂的 1/4，参与人体的能量代谢 。 （ 3）磷脂（简写为 PL），约占血浆总脂的 1/3，主
4、要有卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中 70% 80%是卵磷脂。 （ 4）游离脂肪酸（简写 FFA），又称非酯化脂肪酸，约占血浆总脂的5% 10%，它是机体能量的主要来源。 （一）病因（一）病因 ：1血脂异常 脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（ CM）、极低密度脂蛋白（ VLDL）、低密度脂蛋白（ LDL）及高密度脂蛋白（ HDL） 4种。CM、 VLDL、 LDL 促进动脉粥样硬化的发生HDL具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：(1) HDL 能逆向转运胆固醇至肝而被清
5、除(2)防止 LDL氧化修饰形成 ox-LDL (3) HDL 可以使 VLDL以残体的形式被清除高脂血症 ，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。 （一）病因（一）病因 ： 2高血压 高血压病人易发生 ， 60%-70%的冠状动脉硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高 3-4倍，且早而严重，好发于血管分叉，弯曲的地方。 3吸烟 吸 烟可破坏血管壁， 诱导平滑肌细胞增生 。 吸烟者与 不吸烟者比较，本病的发病率和死亡率增高 2-6倍，被动吸烟也是危险因素。4某些疾病 糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征 等使 LDL升高有关。5遗传因素 冠心病 具有 家庭聚集现象。约 200种基因可能
6、对脂质的摄取、代谢、排泄产生影响。 HDL受体基因突变、家族性高胆固醇血症等。 v脂质浸润学说v血小板聚集和血栓形成学说v平滑肌细胞克隆学说v内皮损伤反应学说 动脉粥样硬化发病机制的学说Hypothesis for mechanism of atherosclerosis近年来，许多学者支持 “ 内皮损伤反应学说 ” ，认为本病是各种主要危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症 -纤维增生性反应的结果。动脉粥样硬化的发病机制Mechanism of atherosclerosisDaniel Steinberg Russe
7、ll Ross Peter LibbyUniversity of California, USA脂质浸润学说LIPID HYPOTHESISUniversity of Washington,USA损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESISHarvard Medical School, USA炎症学说INFLAMMATION HYPOTHESIS动脉粥样硬化 （ atherosclerosis, AS） 动脉内膜有脂质沉积动脉内膜有脂质沉积 平滑肌细胞及纤维成分增生平滑肌细胞及纤维成分增生 斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形
8、成粥样物质物质正常动脉壁结构正常动脉壁结构大型弹力型动脉 中型肌弹力动脉平滑肌细胞单核细胞血液内皮细胞内膜中膜动脉外膜内弹力膜LDLLDLLDL沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔内膜内膜在长期的高血脂等危险因素作用下， LDL-C通过受损的内皮进入内膜。LDL沉积于动脉内膜下沉积于动脉内膜下几个关键点内皮细胞通透性 颗粒直径 50- 80mg/dLLDL颗粒沉积速度的影响因素：（ 1） 内皮损伤，加快 LDL颗粒的沉积速度（ 2）血浆中 LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快动脉内皮
9、下 LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件LDLLDLLDL的修饰Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔内膜内膜修饰的修饰的 LDL过多沉积的的 LDL脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除。内皮下的 LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的 LDL，方便巨噬细胞的识别。LDL的修饰的修饰LDL氧化n巨噬细胞n内皮细胞n 平滑肌细胞n髓过氧化酶n脂氧化酶n还原型辅酶 II氧化酶（NADPH ）可被巨噬细胞可被巨噬细胞 SR-AI受体识别并清除受体识别并清除内皮内皮血管腔血管腔E-选择素选择素Ch
10、aro IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.单核细胞粘附至血管单核细胞粘附至血管内膜内膜VCAM-1（细胞粘附分子（细胞粘附分子 -1）ICAM-1（细胞间黏附分子（细胞间黏附分子 -1）沾附沾附单核细胞单核细胞 滚动滚动修饰的修饰的 LDL黏附分子正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是 LDL颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积的 LDL。病变部位的内皮细胞等表达 P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子 -1（ VCAM- 1 ）和细胞间粘附分子 -
11、1（ ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上单核细胞粘附至血管内膜单核细胞粘附至血管内膜内皮内皮血管腔血管腔MCP-1（单核细胞趋化蛋白（单核细胞趋化蛋白 -1）Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.单核细胞粘附 -迁移至血管内膜下内膜内膜沾附沾附单核细胞单核细胞 滚动滚动迁移迁移修饰的修饰的 LDL趋化因子固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部 位。研究显示，内皮细胞在氧化 LDL等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白 -1（ MCP-1），而 MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙 进入内皮下并游至病灶
12、部位单核细胞迁移至血管内膜下单核细胞迁移至血管内膜下LDLLDL单核细胞转化为巨噬细胞Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.内皮内皮管腔管腔内膜内膜单核细胞单核细胞修饰的修饰的 LDL修饰的修饰的 LDL促进促进单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞OX-LDLNative LDLox-LDL结合慢结合慢结合快结合快LDL-RSR-A表达减少表达减少功能下调功能下调表达增加表达增加功能上调功能上调巨噬细胞Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7巨噬细胞的
13、保护性吞噬作用巨噬细胞的保护性吞噬作用LDLLDL内皮内皮管腔管腔单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞吞噬修饰的 LDL颗粒泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜OX-LDL巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过 清道夫受体识别并吞噬修饰的 LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞内皮内皮管腔管腔 单核细胞单核细胞巨噬细胞中胆固醇的转运巨噬细胞中胆固醇的转运内膜内膜HDL 转运胆固醇至内膜外转运胆固醇至内膜外泡沫细胞泡沫细胞HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果 LDL沉积过多 ， 超过 HDL转运能力，
14、则巨噬细胞吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下临床上可 表现为动脉粥样硬化的 脂纹期。LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并最终发展成典型的粥样斑块。动脉粥样硬化脂纹期动脉粥样硬化脂纹期内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮下聚集的大量泡沫细胞内皮内皮管腔管腔单核细胞单核细胞巨噬细巨噬细胞胞平滑肌细胞的迁移、增殖平滑肌细胞的迁移、增殖泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜趋化因子趋化因子生长因子生长因子(PDGF/FGF/TGF-）Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.中膜一旦巨噬细胞 吞噬 脂
15、质 变成 泡沫细胞 ,致动脉粥样硬化 的发生 。巨噬细胞、泡沫细胞 以及血管内皮损伤部位，会 产生细胞因子 ,以及 各种生长因子 ， 导致 平滑肌细胞从中膜迁移到内膜并增殖。PDGF-血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子。平滑肌细胞分化和合成平滑肌细胞分化和合成细胞外基质胶原 纤维蛋白多糖弹力蛋白 巨噬细胞、泡沫细胞 不仅 产生细胞因子 , 生长因子 ， 导致 平滑肌细胞从中膜迁移到内膜， 同时导致平滑肌细胞增殖及死亡， 并产生构成动脉硬化斑块尤其是纤维帽的细胞外基质（胶原纤维、弹力纤维）。纤维帽基质的合成与降解Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.+ + + +合成 降解脂核TNF-MCP-1M-CSF纤维帽IFN-CD-40L基质降解酶 胶原酶 金属蛋白酶 弹性蛋白酶巨噬细胞T-淋巴细胞氨基酸胶原弹力纤维胶原纤维和弹力纤维如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂，导致不稳定 的 血栓事件动脉粥样硬化的慢性炎症进程动脉粥样硬化的慢性炎症进程血管内皮单核细胞 清道夫受体泡沫细胞平滑肌细胞有丝分裂细胞粘附分子巨噬细胞平滑肌细胞迁移平滑肌细胞增殖细胞凋亡内弹力膜1期 初始病变 2期 脂质条纹期 3期 粥样斑块前期 4期 粥样斑块期 5期 纤维斑块期 6期 复杂病变期
