1、妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南解读,浙江省杭州市一医院 内分泌科 张楚20140921,本讲座依据,美国内分泌学会妊娠期及产后甲状腺功能异常的管理指南,妊娠期甲状腺功能生理变化,妊娠对甲状腺功能的影响,妊娠期胎盘分娩HCG对TSH受体有生物活性作用，FT4、FT3升高； 妊娠期TBG升高；从妊娠610周开始增加，2024周达到平台，高甲状腺素血症； 妊娠期处于相对缺碘状态,TBG对妊娠期TH水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ, Thyro
2、id.2005,15:44-53.,HCG对妊娠期TH水平的影响,Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979,甲状腺疾病对妊娠的影响,流产、死胎、宫内生长受限、早产； 妊娠高血压疾病、胎盘早剥； 贫血；血脂和血糖代谢异常； 产后出血；,甲状腺疾病对子代影响,神经系统发育异常：国内外均有文献表明妊娠早期低T4水平对子代运动和智力水平发育影响视力发育异常：包括视觉注意力、视觉反应能力、视觉空间能力等宫内生长受限、低体重儿、先天畸形、围产儿死亡；,妊娠期甲状腺疾病的发生率,据文献报道约15%的妊娠妇女患有不同程度的甲状腺功能异常，包括： 临床甲状腺功能减退 亚临床甲
3、状腺功能减退 临床甲状腺功能亢进 亚临床甲状腺功能亢进 低甲状腺素血症和甲状腺功能正常的单纯甲状腺过氧化物酶抗体阳性的,Shan ZY,chen YY,Teng WP et al.A study for maternal thyroid hormone deficiency during the first half of pregnancy in China. Eur J Clin Invest,2009,39:3742,我国育龄妇女普查临床甲减、亚临床甲减 和TPOAb阳性的患病率,中华医学会内分泌分科学会 中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查,N=4438,我国妊娠前半期妇女临床甲减、亚
4、临床甲减 和TPOAb阳性的患病率,中华医学会内分泌分科学会 中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查,高危人群筛查？,普通人群筛查？,妊娠期甲状腺疾病高危人群的定义,甲状腺疾病史和/或甲状腺手术史,1型糖尿病,甲状腺疾病家族史,甲状腺肿,甲状腺抗体阳性的妇女,有甲减的症状或临床表现,不孕妇女,曾行头颈部放射治疗,肥胖症（BMI40kg/m2 ）,其他自身免疫病：包括白癜风、肾上腺功能减退症、甲旁亢、萎缩性胃炎、恶性贫血、系统性硬化症、系统性红斑狼疮、干燥综合征等,服用胺碘酮,服用锂治疗,碘放射造影剂暴露的妇女,30岁以上妇女,国外研究： 应用高危人群筛查策略30%甲减妇女漏诊,30%,70%,B
5、ijay Vaidya, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 203207.,纳入1560例孕妇的前瞻性观察性研究,413例高危人群,应用高危人群筛查策略，30%甲减妇女漏诊,国内研究：应用高危人群筛查策略 超过80%的甲减和甲亢妇女漏诊,81.6%,18.4%,80.4%,19.6%,纳入2899例孕妇的多中心研究,Wang W, et al. Euro J Endocrinol, 2011; 164: 263268. .,应用高危人群筛查策略，81.6%甲减妇女漏诊,应用高危人群筛查策略， 80.4%甲亢妇女漏诊,怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指
6、标的理由,指南推荐 怀孕前和妊娠早期筛查甲状腺指标,妊娠期甲状腺疾病的高危人群筛查,推荐级别：B,妊娠期甲状腺功能正常值判读,建立正常值的原则 ATA建议 FT4 TT4，TBG影响 地区正常值建立,妊娠期参考值指标的入选人群,建立妊娠期参考值的人群应依据美国临床生化研究院(NACB)的标准,如何建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？,指南推荐: 建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值,建立妊娠期甲状腺指标参考值的制定方法,2.5th：第2.5个百分位点 97.5th：第97.5个百分位点,ATA指南推荐的参考值,国内孕早期TSH参考值上限高于ATA,试剂：,DPC,Bayer,Abbott,R
7、oche,中外妊娠期参考值对比,本指南推荐建立本医院或者本地区的妊娠期参考值,原因是: 国内目前报告的妊娠期TSH参考值高于ATA提出的妊娠期TSH参考值，可能与国内普通人群的TSH值升高有关。 同一种测定方法，不同公司试剂的测定值也存在较大差异。 TSH值还受到碘摄入量的影响。,李佳, 滕卫平, 单忠艳, 等. 中国汉族碘适量地区妊娠月份特异性TSH和T4的正常参考范围. 中华内分泌代谢杂2008;24:605-608.罗军，韩密，宋梦帆，许诗珺，范建霞. 两种免疫试剂妊娠期甲状腺功能检测结果的比较. 中华围产医学杂志 待发表YanY, Dong Z, Dong L, et al. Trim
8、ester- and method-specific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women: methodology, euthyroid definition and iodine status can influence the setting of reference intervals. Clinical Endocrinology2011;74(2): 262269,建立本医院或者本地区的妊娠期参考值的意义,妊娠期参考值分为以下两类： 本医院或者本地区的妊娠期参考值 指南推荐的参考值,杭州地区妊
9、娠期甲状腺功能参考值,中国指南推荐的参考值,1李佳, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2008; 24: 605-608 2. 罗军, 等. 中华围产医学杂志 待发表. 3. YanY, et al. Clinical Endocrinology, 2011; 74(2): 262-269,临床甲减与亚临床甲减,临床甲减定义 亚临床甲减定义,妊娠期临床甲减的诊断标准,妊娠期临床甲减发生率高于非妊娠对照组,流行病学调查研究。共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究,美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%-0.5%，国内报告的患病率是1.0%,Shan ZY, et al. Eur J Clin I
10、nvest, 2009; 39: 37-42,妊娠期临床甲减 增加妊娠不良结局的发生风险,妊娠期临床甲减对胎儿神经智力发育也可能有不良影响 Abalovich等人研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60% Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22% Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高,妊娠不良结局包括早产、低体重儿、流产,指南指出： 临床甲减对妊娠结局的危害是肯定的,推荐2-3,妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育 增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险 证据肯定，必须给予治疗,推荐级别：A,妊娠期临床甲减 增加妊娠不良结局的发生风险,妊娠期临床甲减对胎儿
11、神经智力发育也可能有不良影响 Abalovich等人研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60% Leung等报告其发生妊娠期高血压-子痫前期的风险增加22% Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高,妊娠不良结局包括早产、低体重儿、流产,妊娠期临床甲减组儿童智力发育显著减低,纳入62例甲减妊娠期妇女（其中48例未经治疗）与相匹配的124例对照组。对儿童智力的评估采用魏氏儿童智力量表-III评估,Haddow JE, et al. N Engl J Med, 1999; 341: 549-555,妊娠期临床甲减接受治疗后 对儿童智力发育无影响,Haddow JE, et al. N
12、 Engl J Med, 1999; 341: 549-555,当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。因此，她们的胎儿也不需要任何额外的监测措施,临床甲减妇女在什么条件下可以怀孕？,临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常 具体治疗的目标是：血清TSH2.5 mIU/L，更理想的目标是达到TSH1.5 mIU/L,甲减合并妊娠后应立即增加L-T4剂量,美国波士顿的一项RCT研究提示，最简单的方法是： 每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%） 这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症,妊娠期临床甲
13、减推荐选择L-T4治疗,妊娠期临床甲减的治疗目标,妊娠期临床甲减L-T4的完全替代剂量,妊娠期临床甲减L-T4的用药剂量和方法,L-T4的起始剂量：50-100g/d,根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标 对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常 合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量,临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平,妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致 产后6周母体血清TSH水平应下降至妊娠前水平，增加的L-T4剂量也应当相应减少,妊娠期亚临床甲减的诊断标准,妊娠期亚临床甲减发生率 高于非妊娠对照组,流行病学调查研究。
14、共纳入4800例妊娠处于前20周妇女进行研究,Shan ZY, et al. Eur J Clin Invest, 2009; 39: 37-42,未经治疗的妊娠期亚临床甲减孕妇 不良妊娠结局风险显著增加,回顾性研究。共纳入25,756例进行过甲状腺筛查和经历过分娩的妇女，其中404例(2.3%)为亚临床甲减,Casey BM, et al. Obstet Gynecol, 2005; 105(2): 239-245,妊娠期亚临床甲减显著增加流产发生率,国内研究，共纳入756例孕早期妇女。,Wang S, et al. J Endocrinol Invest, 2011. Epub ahead
15、 of print,TSH水平升高显著增加亚临床甲减孕妇 后代智力和精神运动发育减低的风险,薛海波, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2010; 26(11): 916-920,对妊娠8周左右的1761名妇女进行筛查，其中亚临床甲减38例(TSHI2.5 mlU/L)。对研究对象的后代在20-30月龄时进行智力和运动发育指数测评,亚临床甲减增加 不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险,TPOAB阴性的亚临床甲减可能原因,先天性甲状腺发育不良 缺碘性 甲状腺内酶系活性缺乏，致合成障碍 甲状腺炎的后遗症 使用抗甲状腺药物 锂盐 左洛复 胺碘酮,亚临床甲减增加胎儿及母体不良结局风险,胎儿不良结局 入住
16、新生儿监护室 呼吸窘迫综合症,1,2,3,0.5,8,1.8(1.1-2.9),3.0(1.1-8.2),1.8(1.1-2.9),1.8(1.1-3.3),RR(相对风险)(95%CI),Brian M. Casey, et al. Obstet Gynecol . 2005;105:239245.,纳入404例亚临床甲减患者，探讨亚临床甲减对于母体不良结局及胎儿不良结局的风险,母体不良结局 早产（34周） 胎盘早剥,亚临床甲减孕妇 后代智力和运动发育评分显著减低,在中国，对1268例妊娠期妇女筛查。其中单纯低甲状腺素血症孕妇18例，对其后代的智力和运动发育采用贝利量表(Bayley Sca
17、le)进行研究。,Li Y, et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2010; 72(6): 825-829,L-T4达标治疗可显著提高 亚临床甲减孕妇后代的智力,妊娠期亚临床甲减的治疗与临床甲减相同,单纯TPOAB阳性,TPOAb阳性的诊断标准,TPOAb阳性妇女TSH水平显著增高,Negro R, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006; 91: 2587-2591,研究结束时，TPOAb+未采用L-T4治疗的妇女中仅19%在分娩时TSH水平正常,前瞻性研究。对984例妊娠妇女进行的研究，其中11.7%(115例)为TPOAb+,妊娠
18、时间,荟萃分析结果显示 甲状腺自身抗体阳性显著增加流产风险,Prummel MF, Wiersinga WM. Eur J Endocrinol, 2004; 150: 751-755,英国伦敦玛丽大学对31项研究进行的系统回顾和荟萃分析结果显示，抗体阳性组流产发生风险升高3倍，OR 3.90；补充L-T4组流产发生率减少52%,甲状腺自身抗体阳性显著增加不良妊娠结局风险，包括：流产、早产、胎膜早破等 习惯性流产患者甲状腺自身抗体阳性率风险显著增加,病例对照研究 习惯性流产患者(n=641) vs 健康对照(n=269),习惯性流产患者 甲状腺自身抗体阳性风险显著增加,Iravani AT,
19、et al. Endocr Pract, 2008; 14: 458-464,甲状腺自身抗体阳性显著增加早产发生率,Glinoer D, et al. J Clin Endocrinol Metab, 1991; 73: 421-427,英国伦敦玛丽大学对5项研究进行的分析结果显示，抗体阳性组早产发生率升高2倍，OR 2.07；L-T4治疗可使早产发生率减少69%。,与对照组相比，甲状腺自身抗体阳性的 辅助生殖妇女的流产风险增加1倍,4项前瞻性研究的荟萃分析。共纳入1098例接受辅助生殖的妇女,Toulis KA, et al. Eur J Endocrinol, 2010; 162: 643
20、-652,评分,综合认知评分下降10.5分,后代7-9岁认知评分下降4分,N=230,N=62,妊娠晚期,妊娠第17周,1. Pop VJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Dec;80(12):3561-6. 2. JAMES E. HADDOW, et al. N Engl J Med 1999;341:549-55.),妊娠期TPOAb阳性引起后代神经智力发育损害,甲状腺自身抗体阳性 是否给予L-T4治疗，目前证据不足,TSH升高超过了妊娠特异的参考值范围 应该给予L-T4治疗,要点,甲状腺疾病是我国育龄妇女和妊娠前半期妇女的常见病之一 妊娠妇女
21、临床甲减、亚临床甲减和TPOAb阳性对妊娠结局和后代神经智力发育存在负面影响 指南推荐怀孕前和妊娠早期普筛甲状腺指标,已患甲亢妇女指导,妊娠期甲亢病因与危害,妊娠期甲亢1%，临床甲亢0.4%，亚临床甲亢0.6% 80%GD，妊娠一过性甲亢10%，结节性甲肿、高功能腺瘤、葡萄胎5% 妊娠期甲亢与流产，妊高症，早产，低体重儿宫内生长限制，死产甲亢危象，孕妇充血性心衰有关,妊娠期甲亢,GRAVES病 妊娠甲亢综合征（HCG相关甲亢，妊娠一过性甲亢），8-10周发病，甲状腺抗体阴性，无眼征，8-9周FT4 40，14-15周恢复。与妊娠剧吐有关。一般不主张ATD治疗。无法鉴别时小剂量短期PTU ,推荐
22、级别A 妊娠剧吐，30-60%发生妊娠甲亢综合征,如何鉴别GD甲亢 HCG相关甲亢,时间 8-12 W FT4值 考虑双胎因素 剧吐有无 甲状腺抗体 TPOAB TGAB TRAB 甲状腺疾病家族史 甲状腺触诊 无法鉴别是小心低剂量抗甲状腺药物试用，短期复甲功,妊娠一过性甲亢,甲亢治疗药物,甲亢治疗药物,甲亢治疗药物监测,妊娠GD甲亢哺乳,TRAB,TRAB,妊娠期可疑恶性的甲状腺结节 可延期产后手术，不提倡L-T4抑制治疗,甲状腺癌的患病率,1/10万,加利福尼亚癌症中心对当地1991年到1999年所有产妇回顾性分析（n=4,846,505） 甲状腺癌在孕妇中的患病率为14.4/10万，乳头
23、状甲状腺癌为最常见的病理类型1,另一项来自中国妊娠妇女的研究（N=212）发现甲状腺结节发生率为15.3%（34/212）， 而甲状腺癌的发生率为02,1. Kung AW, et al. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:10101014. 2. Smith LH, et al. Am J Obstet Gynecol 2003;189:11281135.,妊娠对甲状腺癌的预后无影响,妊娠期的分化型甲状腺癌处理的 指南推荐（1）诊断,妊娠期的分化型甲状腺癌处理的 指南推荐（2）监测、择期手术,妊娠期的分化型甲状腺癌处理的 指南推荐（3）手术,体积增加50%,直径
24、增加20%,妊娠期甲状腺癌孕中期手术安全性高,5月,6月,7月,8月,9月,4月,3月,妊娠7至9月手术容易发生早产,妊娠头3月手术影响胎儿器官形成和自发流产,10月,妊娠4至6月手术均无母亲及胎儿并发症的发生,1986-2008年间有9项研究评价了113名孕妇行甲状腺癌切除术的负面影响,Mestman JH, et al. Endocrinol Metab Clin North Am 1995;24:4171.,指南推荐妊娠时机应选择131碘治疗6个月以后,Sawka AM, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;69:479490. Garsi JP, et
25、al. J Nucl Med 2008; 49:845852.,妊娠对分化型甲状腺癌复发无影响,ATA、ETA指南推荐已手术甲状腺癌患者的 孕期TSH控制目标由风险分层决定,ATA Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer; Cooper DS, et al. Thyroid 2009;19:11671214Pacini F, et al. Eur J Endocrinol 2006;154:787803.,指南推荐甲状腺癌患者需定期监测TSH,已手术甲状腺癌患者的孕期 L-T4治疗剂量递
26、增方案,对于已经手术治疗的甲状腺癌患者，妊娠后的主要困难是保持妊娠前的抑制水平，防止出现甲减,单纯低T4血症,孕妇TSH正常，FT4低于参考值范围第5或第10百分位点 单纯低T4血症指甲状腺抗体阴性，FT4低于参考值范围第5或第10百分位点 对妊娠有无不良影响：,单纯低T4血症治疗建议,妊娠期碘营养,WHO推荐妊娠期及哺乳期常规补碘250微克/天，ATA考虑到难以界定每天食物碘含量，建议常规饮食外额外补充150微克，以碘化钾为最佳,妊娠期碘营养,妊娠期碘营养,产后甲状腺炎PPT,产后甲状腺炎自然病程,PPT甲亢期治疗,PPT甲减期治疗,PPT预后,妊娠早期甲状腺功能异常筛查流程,小 结,筛查高
27、危妊娠人群有30-80%的甲状腺疾病漏诊，筛查整个妊娠人群优于不筛查 妊娠期临床甲亢是有害的，亚临床甲亢及妊娠一过性甲亢无需处理 临床甲减对妊娠结局的危害是肯定的，临床/亚临床（TPO阳性？）甲减必须接受左甲状腺素治疗 单纯低T4血症有争议 甲状腺自身抗体阳性显著增加不良妊娠结局风险，需要定期监测血清TSH。,小 结,妊娠期间诊断甲状腺癌的方法：甲状腺细针穿刺检查（FNA） 妊娠间择期手术的甲状腺癌患者需给予L-T4治疗，并监测血清TSH和Tg水平 妊娠发生恶变的甲状腺癌最佳手术时机为孕中期 妊娠期ATD药物治疗甲功监测首选FT4 ATD下哺乳安全 妊娠期应积极补碘，食物来源外需补充150微克每天 产后甲状腺炎是桥本病的特例，典型3期，20%以上遗留永久甲减。,谢谢,
