1、感染相关生物 标 志物空 军军 医大学唐都医 院 感染病科姜 泓 2018.6目录CONTENTS01 背 景02 传统生物标志物03 降钙素原04 IL-605 G试验和 GM试验06 -干扰素释放试验01 背 景4感染 带来的挑战临床决策压力急性临床症状的 患者时间 成本和治疗成本炎症？感染？是否有炎症？是否有感染 ？判断病原体？是细菌 /病毒 /真菌感染？抗生素应用？停药？5临床 诊断细菌 感染的 方法微生物检查01 0204 03n 微生物培养与鉴定 n 血清学抗原抗体检测n 分子生物学检测n 标本直 接 镜检02 传统 生物 标 志物71.外 周血 白细胞81.外 周血 白细胞血 细
2、 胞 变 化 可能出 现 的 临 床情况白 细 胞升高合并中性粒 细 胞比例升高急性 细 菌感染，特 别 是 G+球菌少数病毒感染：流行性乙型 脑 炎、流行性出血 热血液与 实 体 肿 瘤；血管炎；成人 still氏病肾 上腺皮 质 激素的 应 用白 细 胞升高合并淋巴 细 胞比例升高急性病毒感染如 长 期升高，除外白血病白 细 胞升高合并嗜酸粒 细 胞比例升高寄生虫感染也可 见 于 结 核、 变态 反 应 、 肿 瘤、 药 物等白 细 胞减少 病毒非典型病原体：支原体、衣原体、立克次体等某些原虫： 疟 原虫、黑 热 病原虫某些 细 菌感染：沙 门 菌、 结 核、布 鲁 菌病某些 细 菌的 严
3、 重感染 ： 如 脓 毒症白 细 胞正常或减少合并嗜酸粒 细 胞下降 沙 门 菌感染92.血沉010203受感染之外的多种因素影响 ，如 风湿热、恶性肿瘤、妊娠、贫血等影响因素 多ESR升高对诊断风湿性疾病的价值远高于感染性疾病对感 染 诊断价值 低感染性疾病中只对结核和植入物感染的诊断有一定参考价值相对特异的两种情况103.C反应蛋白发现较 早1930年发现 ， 能 在 Ca2+存在时 与肺炎链球菌的荚膜 C多糖 结合1941年证实是 一种急性感染时出现的 蛋白质（ 病情 恢复后 /健康人血清中没有这种 物质 ）五聚体 结 构结构对称的盘状五聚体5个相同的非糖基化单体非共价键联接形成每个单体
4、含 206个氨基酸残基113.C反应蛋白肝 脏 合成由肝细胞在 IL-6、 IL-2、 TNF刺激下合成 ，炎症 局部巨噬细胞也可少量产生广泛分 布在 体内分布甚广 ，血液 、 胸 水、腹水、心包液、关节液中均可 测出不能通过 胎盘123.C反应蛋白动 力学在感染发生后 46h开始升高 ， 每 8h增加 1倍36-50 h达到高峰，比正常值可高 100-1000% CRP的水平和持续时间与感染的程度呈正相关半衰期短半衰期短 (4 7h)炎症 消除后急速下降， 3-7d可恢复正常ESR的升高和恢复滞后于 CRP133.C反应蛋白阻滞 过 氧化物 释 放激活 补 体增 强 NK细 胞活力促凝血IL
5、-1r合成增加抗 肿 瘤效 应与 LDL结 合清除染色 质抑制 组织 蛋白 酶 等趋 向性血 红 素凝集增加抑制血小板聚集阻滞巨噬 细 胞活性对细 菌 /细 胞的 调 理作用CRP生理功能143.C反应蛋白超 敏 CRPhigh-sensitivity C-reactive protein同普通 CRP（ 检测能力在 3 5mg/L以上）是同一种物质，仅是检测方法不同低度的 CRP不足以预测心血管事件的风险采用 免疫增强比浊法 等 技术提高了灵敏度（ 检测低限为 0.0050.10mg/L），这些 方法所进行测定的 CRP称为 hsCRP153.C反应蛋白全 程 CRP有些 检测方法可以一次检
6、测涵盖hsCRP和常规 CRP的检测线性，如： 免疫荧光方法 ，检测线性： 0.5-200mg/L；可 满足临床对新生儿、儿童、成人的感染性疾病的鉴别诊断、监测、抗生素合理应用、心血管疾病危险评估等多种 需求163.C反应蛋白CRP升高见于感染、炎症、心梗、手术和创伤当组织损伤或急性感染数小时后即可明显上升（ 100-1000%）在细菌感染时显著性增高，而病毒感染时增高不明显（正常或轻度升高）高敏 C反应蛋白水平高的人患心血管病的风险较高，反之则低 当感染得到控制、创伤消失时迅速下降炎症恢复期，在 24h内可下降约 50%此 反应不受放疗、化疗、抗生素、免疫抑制剂、糖皮质激素治疗的影响手术第
7、2天达高峰， 5 7d后恢复正常 。CRP水平和持续时间与病理状态呈正相关不受病人的个体差异、机体状态、机体急性应激反应的影响17细菌或病毒感染鉴别的特异性、灵敏性： CRP WBC ESRCRP WBC ESR急性炎症反应时间炎症进程开始后 4 6h明显上升 36h 50h达高峰当感染控制后血 CRP水平迅速下降升高较慢，在炎症早期 WBC不如 CRP出现的快治疗后变化缓慢 * 一般 2 3d才开始升高 ,治疗后几周后仍不 能 降至正常影响因素 不受病人的个体差异、机体状态和治疗药物的影响易受年龄、日间变化、妊娠与分娩、机体抵抗力、药物治疗等多种混杂因素的影响 ,解热镇痛药、抗生素均可使 W
8、BC降低易受年龄、性别、温度、贫血、血沉管位置、药物等因素影响相关疾病的活动性（细菌感染）CRP动态变化能反应疾病的活动性细菌感染增高 ,病毒感染不增高升高幅度与细菌感染程度呈正相关不受抗生素、免疫抑制剂和激素的影响 ,直到炎症吸收 CRP才恢复正常WBC变化不能反应疾病的活动性WBC正常范围较宽，一些 WBC基数低的患儿，轻度升高不会超过正常范围上限部分细菌感染时，患儿 WBC不能相应提高， WBC计数及分类指数变化不显著无相关性间接测量纤维蛋白的水平 ,但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大 ,因而对其正常结果的制定受到影响细菌 /病毒感染鉴别 能（显著性差异） 不易（部分差异不显著）不是
9、可靠指标，尤其是小婴儿 不能（无显著差异）03 降 钙 素 原19Phe Asn Lys Phe His Thr=Cleavage of endopeptidases= K atacalcin= N-ProC T= C alcitonin56116LysArgCysGly As LeuThrSerCys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly YalGlyAla91 ProArgAspMetSer9SerAsGlu LeuArgAspMetSerValProAla Asn GlnAsn PAM GlyLysLysH
10、isProArg HisPAM = Peptidyl-Amidating Mono oxygenase1 A laP ro Phe A rg S er A la Leu Glu S er S er Pro Ala Asp Pro A la Thr L eu S er G lu A s p G lu A la A rg L eu L euLeu A laA laL euYalG lnAspG ln Yal TyrA la Lys MetG ly G lu A rg G lu G ln G lu G ln G lu Leu G lu S erS erS erP ro S er A s p L eu
11、A rgS erPCT分子 量 1.3万 KD, 116AA的 糖蛋白需 特异 的蛋白酶降解，半衰期为 25-30h不 受机体免疫抑制状态的影响20PCT的来源左：正常 组织只有 甲状腺 和肺组织 有少量 分泌右： 脓 毒血症身体所有组织都开始分泌 PCT21PCT动 力 学快速 、高特异性的 增长在脓毒症情况下， 3-6小时 即可检测到其水平的 增长快速衰减 半衰期约 25-30 小时 ，可以快速反映治疗效果Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化22PCT参考值说明参考值（ ng/
12、ml） 说 明PCT 0.05 正常人（ 基本没有细菌感染 ）0.05 PCT 0.5轻度局部细菌感染或者细菌感染早期阶段 ，或病毒感染、自身免疫性疾病、慢性非特异性炎症0.5PCT 2很大可能为全身细菌感染 ，但应排除是否为出生小于 48小时的新生儿、严重外伤、烧伤、较大外科手术、重度心源性休克等临床状态；或继发于细菌之上的真菌感染2 PCT 10 全身细菌感染 （脓毒症），并且很大可能发展为严重脓毒症PCT 10 严重脓毒症或脓毒性休克23PCT的临床应用鉴别诊 断动态监测预 后提 示24PCT的临床应用鉴别诊 断发热待查 病毒感染、自身免疫性疾病、肿瘤等 不升高 /轻度升高ARDS 细菌
13、性 vs非感染急性胰腺炎 胆源性 vs酒精性脑膜炎 细菌性 vs病毒性移植术后 细菌感染 vs排异反应25PCT的临床应用动态监测危重症患者 ： 复合外伤， 大面积软组织损伤，恶性疾病， 免疫抑制， 长期机械通气患者， PCT浓度会因为细菌感染的发生 而 PCT升高。手术后患者： 小或中等规模的外科手术后， PCT浓度正常 ，外科大手术 ，如食管切除和心血管手术，PCT浓度升高，几乎 10ng/ml，术后 1-4d中，如果 浓度在第 3天没有下降 或者小外科手术后也升高，必须考虑感染并发症 。器官移植， 免疫抑制 ：器官移植 排斥 PCT并不会升高，即使在免疫抑制下， PCT浓度升高也提示细菌
14、或真菌感染，在移植前， PCT可以提示细菌或真菌感染存在的线索。26PCT的临床应用预 后提示 脓毒症： PCT浓度升高提示预后不良 MODS： PCT浓度升高提示预后不良 感染： PCT恢复正常提示抗感染治疗有效27PCT的局限性非感染疾病升高胰腺炎，缺血性肠病，肺水肿，严重创伤，手术，热休克，甲状腺髓样癌终 末期肾 病 升高终末期肾病患者 PCT升高生物标志物的清除下降有关局部感染升高不明显PCT在局灶性感染中正常或仅轻度增高不能作为细菌感染的唯一判定指标04 IL-629IL-6非特异炎性 标 志物IL-6是一种炎症因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎症反应中起重要作用激活时间快速，半衰期约 1小时体循环 中半衰期最长的前炎症 介质IL-6诱导产生 CRP和 PCTIL-6的产生要早于 CRP和 PCTIL-6与炎症和脓毒症的严重程度 成正比30IL-6 多来源多作用
