1、2015中国慢性乙型肝炎指南解读CNRX/TDF/0247/15，有效期 2017年 11月缩略词表ADV 阿德福 韦LAM 拉米夫定ETV 恩替卡 韦LdT 替比夫定TDF 富 马 酸替 诺 福 韦 二吡 呋酯IFN 干 扰 素AASLD 美国肝病研究学会APASL 亚 太肝病研究 协 会EASL 欧洲肝病研究学会 NICE 英国国家 卫 生与 临 床 优 化研究所3慢乙肝防治指南不断更新32001 2005 20072004 2006 20082003APASL AASLD美国消化协会治疗 规范APASL美国消化协会治疗规 范美国消化协会治疗规 范AASLDEASLAPASLAASLD20
2、00APASL2009EASLAASLD2010中国指 南中国指 南2011 201420122013 2015APASLEASL17NICE中国指南 11.中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).推荐意见的证据等级和推荐等级4级别 详细说明证据级别A高质量 进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B中等质量 进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C低质量 进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推
3、荐等级1 强推荐 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得 出的推荐意见；2 弱推荐 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐采用了与 2012APASL、 2012EASL慢性乙型肝炎指南一致的推荐意见分级标准 .中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).流行病学2015版 2010版 评价据世界卫生组织报道，全球约 20亿人曾感染 HBV，其中 2.4亿
4、 人为慢性 HBV感染者，每年约有 65万 人死于 HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。全球肝硬化和 HCC患者中，由 HBV感染引起的比例分别为 30%和 45%。据世界卫生组织报道，全球约 20亿人曾感染过 HBV，其中 3 5亿 人为慢性HBV感染者，每年约有 100万 人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。更新由于乙型肝炎疫苗免疫，急性 HBV感染明显减少，以及感染 HBV人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用， 近年 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升 。新增2014年 CDC报告显示， 14岁、 514岁和1529岁人群 HBsAg流行率分别为
5、 0.32%、0.94%和 4.38%。2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国 1-59岁一般人群 HBsAg携带率为 7.18%， 5岁以下儿童的 HBsAg仅为 0.96%。新增中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).预防q乙型肝炎疫苗预 防预 防 HBV感染的最有效方 法乙型肝炎疫苗的接种对象q意外暴露后预 防血清学检 测主动和被动免疫q对患者和携带者的管 理诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规 定向当 地疾病预防控制中心报告q切
6、断传播途 径血液、母婴、性中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).预防2015版推荐意见 1 对 HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后 24 h内尽早（最好在出生后 12 h）注射 HBIG，剂量应 100 IU，同时在不同部位接种 10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，在 1个月和 6个月时分别接种第 2和第 3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（ A1）推荐意见 2 对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为 10g重组
7、酵母或 20g重组 CHO乙型肝炎疫苗（ A1）推荐意见 3 新生儿在出生 12 h内注射 HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受 HBsAg阳性母亲的哺乳 （ B1）推荐意见 4 对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如 60g）和针次；对 3针免疫程序无应答者可再接种 1针 60g或 3针 20g重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第 2次接种乙型肝炎疫苗后 12个月检测血清中抗 -HBs，如仍无应答，可再接种 1针 60g重组酵母乙型肝炎疫苗（ A1） 。中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎
8、及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).自然史在围产期感染 5岁以后感 染慢 性 HBV感染免疫耐受期免疫清除 期低 （非）复制期再活动期慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化 肝细胞肝癌婴幼儿期感染90% 25-30% 5-10%2-10%/年3-5%/年死亡肝硬化代偿期 肝硬化失代偿期3-6%/年14-35%/5年 (存活率 )0.5-2.0%/年自 发 性 HBeAg血清学 转换HBsAg清除2-15%/年 0.5-1.0%/年中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会
9、议 (2015年 10月 ,北京 ).q实验室检查HBV血清学检 测HBsAg、抗 -HBs、 HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc和抗 -HBc-IgM抗 -HBcAg定量、 HBsAg定量HBV DNA、基因型和变异检 测生物化学检 查血清 ALT和 AST血清胆红 素血清白蛋白和球蛋 白凝血酶原时间 (PT)及凝血酶原活动度 (PTA)-谷氨酰转肽酶（ GGT）血清碱性磷酸酶（ ALP）总胆汁酸（ TBA）胆碱酯 酶甲胎蛋白 (AFP)维 生素 K缺乏或拮抗剂 - 诱导蛋白， PIVKA- （脱 羧基凝血酶原， DCP）新增了部分 实验室 检查 指 标辅助检查中 华 医学会肝病学分会
10、,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).q肝纤维化无侵袭性诊断 天冬氨酸氨基转移酶（ AST）和血小板（ PLT）比率指数（ aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI） 肝 硬化的评估 。 FIB-4 指数 慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期 。 瞬时弹性成像（ TE）q影像学诊断 腹部超声 电子计算机断层成像 核磁共振q病理学诊断 推荐采用 Metavir评分系统辅助检查中 华 医学会肝病学
11、分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).临床诊断慢性 HBV感 染分类：q 慢 性 HBV携带者q HBeAg阳性慢性乙型肝炎q HBeAg阴性慢性乙型肝炎q 非活动性 HBsAg携带者（ Inactive HBsAg carrier）q 隐匿性慢性乙型肝 炎q 乙型肝炎肝硬化慢性乙型肝炎（ Chronic Hepatitis B, CHB）中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第
12、十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).改善生活质量延缓或减少 HCC延缓或减少肝衰竭及失代偿肝硬化减轻肝细胞炎症及肝纤维化抑制 HBV复制延长生存时间初始目标终极目标治疗目标PL0312* 停止治疗后持续病毒学应答、 HBsAg转阴并伴有 ALT复常和肝脏组织病变改善。临床治愈 *中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).治 疗终 点PL04q理想的终点 ： HBeAg 阳性与 HBeAg阴性患者，停药后
13、获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴 HBsAg血清学转换。q满意的终点 ： HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有 HBeAg血清学转换； HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和 ALT复常。q基本的终点 ：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（ HBV DNA检测不到）。13中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).抗病 毒 治疗 的 适应症2015版 2010版 评价HBV
14、DNA水平HBeAg 阳性患者， HBV DNA 20 000 IU/mL（相当于 105 拷贝 /ml ）；HBeAg阴性患者， HBV DNA 2000 IU/mL（相当于 104 拷贝 /m l ）HBeAg 阳性者， HBV DNA 105 拷贝/m l（相当于 20000 IU/mL）；HBeAg阴性者， HBV DNA 104 拷贝/m l（相当于 2000 IU/mL）ALT水平一般要求 ALT持续升高 2ULN;如用干扰素治疗，一般情况下 ALT应10ULN，血清总胆红素应 2ULNALT 2ULN；如用干扰素治疗， ALT应10ULN，血清总胆红素应 40岁者，也应考虑抗病毒
15、治疗 (III)。 更新（ 3） ALT持续正常（每 3个月检查一次），年龄大于 30岁 ，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查 ,若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（ B2）。（ 2）对 ALT持续正常但年龄较大者（ 40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示 Knodell HAI 4，或炎症坏死 G2，或纤维化 S2，应积极给予抗病毒治疗（ II）。更新（ 4）存在 肝硬化的客观依据 时，无论 ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（ A1）。（ 3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（ III）。更新对
16、持续 HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).普通 IFN-和 PegIFN- 适合的治 疗 人群： 相 对 年 轻 的患者 (包括青少年患者 )； 希 望近年内生育的患 者； 期 望短期完成治 疗 的患 者； 初 次接受抗病毒治 疗 的患 者。2015 2010 评价预测指标治疗前HBeAg阳性：1) HBV DNA4分）的患者中，经 5年治疗后 74%患者的 Ishak评分下降至少 1分（ 肝硬化逆
17、转 ） 1。Ishak评 分患者比例n=384Knodell评 分患者比例Knodell坏死性炎症评 分 3 Ishak纤维化评分 31中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).2. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, et al. Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histologic
18、al improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2010;52:886-93.3. Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381:468-75.核苷 (酸 )类似物治疗初治 CHB患者耐
19、药率22第 6年 第 7年 第 8年0 0 0 11. Liaw YF, Gane E, Leung N, et al. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136:486-95.2. 中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).*
20、ETV治疗 LAM-r患者 5年耐药率为 51%。非头对头研究*抗病毒药物疗效汇总核苷（酸）类似物不良反应、预防及处理未提及肾功能不全替诺福韦酯 阿德福韦酯 替比夫定 拉米夫定 恩替卡韦主要不良反应低磷性骨病肾功能不全肾功能不全低磷性骨病范可尼综合征肌炎乳酸酸中毒周围神经病变 乳酸酸中毒 乳酸酸中毒少见、罕见不良反应的预防和处理NAs总体安全性和耐受性良好。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中监测血肌酐、 CK或乳酸脱氢酶以及临床表现。一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物。中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎
21、防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).TDF肾脏安全性q TDF治疗 CHB初治患者长期肾脏不良事件风险低，耐受性良好 102/103研究 Lampertico研究 GEMINIS研究q 预存肾脏风险因素 （高龄，基线肾功能不全等）的 CHB患者应用 TDF耐受性良好，但需密切监测血肌酐、肌酐清除率、血磷、尿蛋白等肾功能指标，按照说明书调整 TDF剂量 。 基线肾功能不全患者 青少年患者： 115研究 老年人患者： VIREAL研究亚组中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防
22、治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).抗病毒治 疗 推荐意 见q药 物 选择 ： 初治患者： ETV、 TDF或 Peg-lFN（ A1）。 服用 LAM或 LdT的患者：治 疗 24周后病毒定量 300拷 贝 /ml，改用 TDF或加用 ADV治 疗 （ A1）。 服用 ADV的患者：治 疗 24周后病毒定量 较 基 线 下降 300拷 贝 /ml，改用 TDF或加用 ADV治 疗 （ A1）。 服用 ADV的患者：治 疗 24周后病毒定量 较 基 线 下降 2 log10 IU/mL，改用 ETV或 TDF
23、（ A1）。q推荐疗程 ： 核苷（酸）类似物：建议治疗达到 HBsAg消失 且 HBV DNA检测不到，再巩固治疗 1年半 （经过至少 3次复查，每次间隔 6个月）仍保持不变时，可考虑停药（ B1）。 IFN- 和 PegIFN- ：推荐疗程 1年 。若经过 12周 治疗未发生 HBsAg定量的下降，且 HBV DNA较基线下降 2 Log，建议停用 IFN-，改用 NAs治疗。（ B1）。26抗病毒治疗推荐意见HBeAg阴 性患者中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (
24、2015年 10月 ,北京 ).NAs治疗中预测疗效和优化治疗27q应用 NAs治疗慢性乙型肝炎，强调 首选高基因耐药屏障 的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗以提高疗效和减少耐药性产生。q从国内外研究数据来看，优化治疗可以提高疗效减少耐药的产生，但 总体耐药发生率仍高于 ETV和 TDF（非头对头比较）。优 化治 疗 与TDF/ETV单药治 疗 比 较中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).NAs耐 药 的 预 防和 处
25、 理q严格评估患者是否需要抗病毒治疗。qNAs的选择： 开始治疗时优先推荐 ETV和 TDF（ A） 。q治疗中定期检测 HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。q一旦发生病毒学突破，应进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。q对于核苷（酸）类药物发生耐药者，改用 IFN类联合治疗的应答率较低 （ A） 。28中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).NAs耐 药 挽救治 疗 推荐29耐药种类 推荐药物LAM或 LdT耐药 换用
26、TDF ，或加用 ADV ADV耐药，之前未使用 LAM 换用 ETV，或 TDF 治疗 LAM/LdT耐药时出现对 ADV耐药 换用 TDF，或 ETV+ADVETV耐药 换用 TDF，或加用 ADV 发生 多药耐药突变（ A181T+N236T+M204V） ETV联合 TDF，或 ETV+ADV中 华 医学会肝病学分会 ,中 华 医学会感染病学分会 . 慢性乙型肝炎防治指南（ 2015年版） . 中 华 医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学 术 会 议 (2015年 10月 ,北京 ).更新后的中国指南与 EASL指南推荐基本一致 HVL: 高病毒 载 量 ; LAM-R: LAM耐 药
27、PL15*联合用药的 长期安全性 未知 ;*目前临床上未见；在实验室进行了基因分型和表型后以确定是否存在交叉耐药LAM 耐药 换成 TDF (或加用 ADV)LdT 耐药 换成或加用 TDF* (或加用 ADV)ETV耐药 换成或加用 TDF* (或加用 ADV)ADV耐药换成 ETV 或 TDF (LAM初治 )换成 ETV (LAM初治 + HVL) 换成 TDF 并加用一种核苷类似物 (LAM-R) TDF耐药 * 换成 ETV (LAM初治 )加用 ETV (LAM-R)*European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012;57(1):167-85. 302012EASL指南耐药推荐
