1、传染病信息2015年12月30日第28卷第6期Infect Dis Info，V0128，No6，December 30，2015 321特别报道慢性乙型肝炎防治指南)(2015更新版)中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会DOI：103969jissn10078134201506001本指南为规范慢性乙型肝炎(CHB)的预防、诊断和抗病毒治疗而制订，涉及CHB其他治疗方法和策略请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了慢性乙型肝炎防治指南(第1版)，并于2010年第1次修订。近5年来，国内外有关CHB的基础和临床研究取得很大进展，为此我
2、们对本指南再次修订。本指南旨在帮助临床医生在CHB诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决CHB诊治及管理中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C三个级别，推荐等级分为1和2两个级别(表l，根据GRADE分级修订)表l推荐意见的证据等级和推荐等级级别 详细说明证据级别A高质量B中等质量c低质量推荐等级1强推荐2弱推荐进一
3、步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐一、术 语慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBVi山ction)HBsAg和(或)HBV DNA阳性6个月【通讯作者】侯金林，广州南方医科大学南方医院肝病中心；魏来北京大学人民医院肝病研究所以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)由HBV
4、持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positiveCHB)血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或有肝组织学病变。HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negativeCHB)血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或有肝组织学病变。非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范
5、围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分2logloIUmL，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且100IUhL，缺乏基线HBVDNA者HBV DNA20 000 IUmL。往往再次出现ALT升高和肝脏炎症坏死。常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。HBeAg阴转(HBeAg clearance)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)既往HBeAg阳性的患者HBeAg阴转，出现抗一HBe。HBeAg逆转(HBeAg reversion)既往HBeAg阴性、抗一HBe阳
6、性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)肝组织万方数据322。 传染病信息2015年12月30日第28卷第6期Infect Dis Info，Vol，28，N。6，December 30，2015炎症坏死降低2分，且无肝纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化评分降低1分。完全应答(complete resDonse)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗一HBs阳转。临床治愈(clinical cure)持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗一HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。原发性无应答(primary nonrespon
7、se)核苷(酸)类药物nucleos(t)ide analogsNAs治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度2log。IUmL，但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response)治疗过程中，血清HBV DNA低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)NAs治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。病毒学复发(viral relaDse)获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测
8、HBV DNA均2000 IUmL。临床复发(clinical relaDse)病毒学复发并且ALT2ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained offtreatment virological response)停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(drug resistance)检测到和NAs相关的HBV耐药基因突变，称为基因型耐药(genotypicresistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Dhenotypicresistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也
9、出现耐药，称为交叉耐药(cross resistance)。至少对两种不同类别的NAs耐药，称为多药耐药(muhidrug resistance)。二、流行病学和预防流行病学HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，其中24亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)12i。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30和45【2-3。我国肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为60和80【41。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明显减少，以及
10、感染HBV人口的老龄化，再加上抗病毒药物的广泛应用，近年HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升【51。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1。59岁一般人群HBsAg携带率为71816-71。据此推算，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例【8】。2014年中国疾病预防控制中心(CDC)对全国l。29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg检出率分别为032、094和438。HBV主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播91。由于对献血员实施了严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV
11、感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作、不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播【101。母婴传播主要发生在围生期，大多在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用，母婴传播已明显减少【101。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕
12、所等无血液暴露的接触不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊和臭虫等)传播91。预 防(一)乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生jL,l,l，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、万方数据传染病信息2015年12月30目第28卷第6期Infect Dis Info，V0128，No6，December 30，2015 323男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者
13、等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1和6个月程序，即接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2和第3针疫苗。新生儿接种第1针乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌肌内注射，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87812】。对HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10斗g重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高母婴传播的阻断成功率13-141。新生儿在出生12 h
14、内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳【。HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素131。HBV DNA水平较高(106 IUmL)母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA水平降低，进一步提高母婴阻断成功率陋r丌。具体请参见“特殊人群抗病毒治疗推荐意见妊娠相关情况处理”。对HBsAg阴性母亲所生新生儿可用10斗g重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10斗g重组酵母乙型肝炎疫苗或20“g仓鼠卵巢细胞(Chinesehamster ovar
15、yCHO)重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3针20斗g重组酵母乙型肝炎疫苗或20斗gCHO重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60g)和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60斗g或3针20斗g乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗一HBs，如仍无应答，可再接种1针60仙g重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年【18，因此，一般人群不需要进行抗一HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗一HBs监测，如抗一HBs2000 IUmL，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可
16、快速进展，部分可发展为肝硬化和肝功能衰竭。低(非)复制期：血清HBeAg阴性、抗一HBe阳性，HBV DNA水平低或检测不到，ALT正常，肝组织无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。再活动期：515的非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗一HBe阳性，HBV DNA水平常2000 IUmL，ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性CHB311。也可再次出现HBeAg阳转。并非所有HBV感染者都经过以上四期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。自发性HBeAg血清学转换主
17、要出现在免疫清除期，年发生率为215。年龄50岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，尽管发展为HCC的概率低，但仍可能发生135I。CHB患者肝硬化的年发生率为210【鲫，危险因素包括宿主(年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄40岁m和ALT持续升高t3s1)，病毒(HBV DNA2000 IUmL)，HBeAg持续阳-391，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染以及环境(酒精和肥胖)m删。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为35，失代偿期肝硬化5年生存率为1435。非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为05。10冈，肝硬化患者HCC年发生率为36【41埘】。发
18、生HCC和肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉毒素均与HCC发生相关36，40，卅瑚】。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg阴性、HBV DNA低水平(2分，预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为(ASTULN)100PLT(109L)165。2FIB一4指数：基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB一4指数可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=(年龄AST)(血小板ALT的平方根)。3瞬时弹性成像(transient elastographvTE)：TE作为一种较
19、为成熟的无创检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化【酌埘1；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。由于胆红素异常对7IE诊断效能的显著影响，应考虑在胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标，将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能f68删。TE的临床应用：胆红素正常且没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值(LSM)175 kPa诊断肝硬化，LSM124 kPa(ALT60。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关暇81-8
20、21。十、治疗目标(-1HBeAg N性Crib 治疗的目标清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。(四)非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗一HBe阳性或阴性，HBV DNA低于检测下限或30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(3)ALT持续正常(每3个月检查一次)，年龄30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。(4)存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治
21、疗(A1)o需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。十二、普通IFNot和PegIFNot治疗我国已批准普通IFNcc和PeglFNot用于治疗CHB。(一)普通IFNot和PegIFNot治疗的方案及疗效普通IFNa治疗CHB患者具有一定的疗效。PeglFNc相较于普通IFNot能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率闻。多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的CHB患者，采用PeglFNct一2a 180斗g周治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学
22、转换率为32。36，其中基线ALT 25ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为448，ALT 5。10ULN患者为611；停药24周时HBsAg转换率为233t80,871。研究显示，对于HBeAg阳性的CHB，应用PeglFNot一2b也可取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换和HBsAg清除率，停药3年HBsAg清除率为11【踮I。对HBeAg阴性CHB患者(60为亚洲人)用PeglFNa一2a治疗48周，停药随访24周时HBVDNA20000 IUmL，建议停止PeglFNc|【治疗1011，改用NAs治疗。HBeAg阴性CHB患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV D
23、NA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素lsgl。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降300拷贝ml，改用TDF或加用ADV治疗；对于已经开始服用ADV的患者，如果治疗24周后病毒定量较基线下降20 000 IUmL，建议停止治疗H46，改用NAs治疗(B1)。(二)HBeAg阴性CHBHBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长147。药物选择：推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETv、TDF或PegIFN(A1)。对于已经开始服用LAM或LdT的患者，如果治疗24周后病毒定量300拷贝mL，改用TDF或加用ADV治疗；对于已经
24、开始服用ADV的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降20 ooo IUmLHBeAg阴性患者：HBV DNA2000 IUmLALT持续正常但同时存在肝硬化、肝癌家族史年龄大于30岁持续监测ALT立即启动抗病毒治疗2xULN排除ALl“升高的其他原因2持续波动(12xULN)3个月以上应考虑肝组织学检查及无创纤维化诊断存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测图1慢性耶V感染者管理流程图持续3个月ALT2xULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗1肝硬化：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以
25、明确或排除其他常见弓起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等2ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染、药物、酒精、免疫、脂肪肝等表7抗病毒治疗过程中的检查项目及频率检查项目 IFN治疗患者建议检测频率 NAs治疗患者建议检测频率血常规 治疗第1个月每12周检测1次，以后每月检测1次至治疗结束生化学指标 每月检测1次直至治疗结束HBVDNA 每3个月检测1次直至治疗结束HBsAg抗一HBsHBeAg抗一HBe每3个月检测1次甲胎蛋白(AFP) 每6个月检测1次肝硬度测定值(LSM) 每6个月检测1次甲状腺功能和血糖 每3个月检测1次，如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病，建议应每个月检查
26、甲状腺功能和血糖水平精神状态 密切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁症状和有自杀倾向的患者，应立即停止治疗并密切监护腹部超声 每6个月检测1次，肝硬化患者每3个月检测1次。如B超发现异常，建议行cT或MRI检查其他检查 根据患者病情决定每6个月检测1次直至治疗结束每3-6个月检测1次直至治疗结束每3-6个月检测1次直至治疗结束每6个月检测1次直至治疗结束每6个月检测1次直至治疗结束每6个月检测1次直至治疗结束根据既往病情决定根据既往病情决定每6个月检测1次直至治疗结束服用LdT的患者，应每3-6个月监测肌酸激酶；服用TDF或ADV的患者应每3-6个月监测肌酐和血磷化患者还应每l2年进行胃镜
27、检查，以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。现原发无应答或应答不佳的患者，是否需要调整治疗方案目前仍未阐明【15”。十五、特殊人群抗病毒治疗推荐意见 2应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者1无应答及应答不佳患者经过规范的普通IFNa或PeglFNct治疗无应答的患者，应选用NAs重新治疗(A1)。在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗1l，Hll(A1)。对于使用ETv或TDF治疗后出慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有2050的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒
28、载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素11521。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎再活动【删。并建议选用强效低耐药的万方数据334 传染病信息2015年12月30日第28卷第6期Infect Dis Info，V0128，N。6，December 30，2015ETV或TDF治疗啤1。对于所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗一HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg阴性、抗一HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物155-156I(A
29、1)。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续NAs治疗至少6个月；若应用B细胞单克隆抗体者，停止化疗后继续NAs治疗至少12个月。NAs停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测(A1)。3IIBV和HCV合并感染患者的治疗HBV合并HCV感染要综合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情况，采取不同治疗方案。对HBVDNA低于检测下限，HCVRNA可检出者参照抗HCV治疗方案(A1 o HBVDNA和HCV RNA均可检出，应先用标准剂量PegIFNa和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA下降500斗L)，如符合CHB抗病毒治疗标准的患者，建议使用PeglFNot或ADV
30、抗HBV治疗(c1)。对一过性或轻微ALT升高(12XULN)的患者，建议肝组织活检或无创肝纤维化评估(B2)。CD4+T淋巴细胞500ILL时，无论CHB处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨(FFC)(A1)2160-162。对于正在接受ART且治疗有效的患者，若ART方案中无抗HBV药物，则可加用NAs或PegIFNot治疗(C2)。当需要改变ART方案时，除非患者已经获得HBeAg血清学转换、并完成了足够的巩固治疗时间，不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物(B1)。5乙型肝炎导致的肝功能衰竭对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性、
31、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗(A1)31631671，建议选择ETv或TDF(A1)。抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换(c1)。肝功能衰竭患者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平(C1)。6乙型肝炎导致的HCC对于HBV相关的HCC患者，外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。较多的研究显示，HCC肝切除术时HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长HCC患者的无复发生存期及提高总体生存率【l醴69。因此，对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗(A1)
32、。7肝移植患者对于HBv相关疾病接受肝移植的患者，推荐尽早使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的NAs治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。对于移植肝HBV再感染低风险患者，即移植前患者HBV DNA不可测，可在移植前直接予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG(B1)1701。对于移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给孑HBIG，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)170-172。对于已经使用其他NAs药物的患者需密切监测耐药发生，及时调整治疗方案。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗
33、病毒药物以预防乙型肝炎复发(A1)1731。8妊娠相关情况处理有生育要求的CHB患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IFN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠避孕措施(A1)。对于妊娠期间CHB患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗(A1)。对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFNot治疗，建议终止妊娠(B2)。如应用口服NAs药物：若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗；若应用的是ETV和ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF
34、或LdT继续治疗，可以继续妊娠(A1)174-175。免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传播的发生率。妊娠中后期如果HBV DNA载量2x 10e IUmL，在与患者充分沟通、知情同意基础上，可于妊娠第2428周开始给予TDF、LdT或LAM万方数据传染病信息2015年12月30日第28卷第6期Infect Dis Info，V0128，No6，December 30，2015 335(A1)。可于产后停药，并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(C2)f16L17b178。男性抗病毒治疗患者的生育问
35、题：应用IFN一治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育(C2)。9儿童患者儿童HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFNa(217岁)、LAM(217岁)、ADV(1217岁)、ETV(2。17岁)和TDF(1217岁)。临床试验表明普通IFNa治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。IFNa用于儿童患者的推荐剂量为每
36、周3次，每次3-6 MUm2体表面积，最大剂量不超过10 MUm：。但IFNa不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，21 1岁也可选用ETv治疗，1217岁可选用ETv或TDF治疗fAll。剂量参照美国FDA和世界卫生组织(WHO)推荐意见(表8)19,】伊181。表8儿童使用核苷(酸)类药物的推荐剂量10肾功能损害患者NAs抗病毒治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。NAs多数以药物原型通过肾脏清除，因此，用药时需根据患者的肾功能受损程度进行给药间隔和，或剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽
37、可能避免应用ADV或TDF。有研究提示LdT可能具有改善估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的作用，但其机制不明。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LdT或ETV治疗(B1)【91协18110推荐意见：推荐意见12：经过规范的普通IFNa或PegIFN仅治疗无应答的患者，可用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗(A1)。推荐意见13：对于所有因其他疾病而接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗一HBc和H
38、BV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性但抗一HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物(A1)。推荐意见14：对于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞500，斗L时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗(ART)，优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨(FTC)的方案(A1)。推荐意见15：对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ErIv或TDF(A1)。推荐意见16：对HBV DNA阳性
39、的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETv或TDF治疗(A1)。推荐意见17：对于移植前患者HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG(B1)。对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发(A1)。推荐意见18：妊娠期间乙型肝炎发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗(A1)。推荐意见19：对于抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFNa治疗
40、，建议终止妊娠(B2)。若应用的是妊娠B级药物(LdT或TDF)或LAM，治疗可继续；若应用的是ETv和ADV，需换用TDF或tAT继续治疗，可以继续妊娠(A1)。推荐意见20：为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA2X 106 IUmL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第2428周开始给予TDF、LdT或LAM(A1)。可于产后停药，并加强随访和监测。产后可以母乳喂养(c2)。万方数据336 传染病信息2015年12月30日 第28卷第6期Infeet Dis Into，V。t28，N。6，Deeember 30，2015推荐意见21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿
41、，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。2。11岁可选用IFNcL或ETv治疗，1217岁可选用IFNct、ETV或TDF治疗(A1)。推荐意见22：应用NAs治疗HBV相关肾小球肾炎，推荐使用强效、低耐药的药物。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗(B1)。十六、待解决的问题1生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；2肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用；3NAs和IFNa联合序贯方案的疗效确认及成本效果分析；4寻
42、找预测NAs停药的临床标准及生物学标志；5长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响；6长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响；7基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；8探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性：9开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；10探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转9-3。作者按姓氏笔画排序：王贵强，王福生，成军，任红，庄辉，孙剑，李兰娟，李杰，孟庆华，赵景民，段钟平，侯金林，贾继东，唐红，盛吉芳，彭劫，鲁凤民，谢青，魏来l参考文献l1ott JJ，Stevens GA，Groege
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