1、 65 生物等效均衡剂量理论（ Equivalent Uniform Dose EUD） 在放疗临床中的应用 狄小云 浙江省肿瘤医院放射物理室（ 310022） l EUD的概念用于求解一个不均匀剂量分布的等效平均剂量，这个剂量不同于一般数学上的算术平均剂量，它具有生物效应上的意义，因此EUD也可以称为生物等效均匀剂量。l EUD的定义为：对于两种能够产生相同生物效应的不同的剂量分布，它们在放射生物效应上是等效的，生物等效具体指在两种不同剂量照射下造成的细胞损害是一样的，既两者细胞存活分数相同。影响剂量作用的一些主要肿瘤生物因素 :l （ 1）肿瘤组织中克隆源性细胞在肿瘤体内的l 体密度分布的
2、不均匀性l （ 2）分次剂量的生物效应l （ 3）肿瘤体内克隆源性细胞在受照后的修复l （ 4）个体差异。细胞存活曲线理论 :l 假设肿瘤细胞在肿瘤体内的密度分布是均匀的且不考虑其他因素的影响。由放射生物学理论可知细胞在受到剂量 D照射后的存活分数为：l 其中 D0为细胞的平均致死剂量，如果给予 D=Dref=2Gy，相应地：0()exp(/)SFDDD=0()exp(/)refrefSFDDD=SF（ Dref） 即细胞在参考剂量 2Gy照射下的存活分数，l 将 SF（ Dref） 记为 SF2 , 从以上二式中可以得出式 (3)：2()exp(/)refSFDSFDD=相当于 : SF(D
3、)=K exp(-D/Dref) Dref=2Gy不同细胞的 D0可以查表得到，因而 SF2 也可以求得，这时细胞在剂量 D的照射下的存活分数可以用 SF2 和修正系数 exp(-D/Dref)来进行刻度 。(3)l 对体积 (v)进行剂量计算称 v为一个计算体积，那么对于每一个微体积元 (vi)都对应一个（ Di ， Vi），整个计算体积的肿瘤细胞在受照后的总存活分数是每一个微体积元 Vi的存活分数加权，从而有：l Di=d1,d2 ,d3 dn di di+1()()iiiiSFDvSFD=l 将计算体积归一为 1，并将其均匀分成 N等份，l 那么每一个微元体积 Vi= ，上式可以用式 (
4、4)表示：1N1()()iiiSFDSFDN=计算式中 Di可以是任意形式的不均匀分布，因而得到了整个计算体积在剂量分布不均匀情况下的所有细胞的加权存活分数 。(4)66 l 根据 EUD的概念，假设计算体积在均匀吸收剂量 EUD水平下与不均匀吸收剂量 Di水平下对肿瘤细胞的灭杀效应相同，并认为每一个小体积 Vi内的 Di=EUD，那么由（ 4）式得到计算体积内吸收剂量均匀且都是 EUD时，计算体积的肿瘤细胞存活分数可以根据（ 3）式 得到如下 (5)式 :2()exp(/)refSFEUDSFEUDD=根据（ 4）式得如下 (6)式 :2()()exp(/)iiiiirefSFDvSFDvS
5、FDD=(5)(6)l 由于依我们的假设计算体积在 Di 和 EDU两种条件下肿瘤细胞的存活分数是相同，两种剂量分布在生物效应上的等效性，所以得到 (7)式：()()iSFDSFEUD= (7)( ) 2DDSFDe ab=由 LQ模型得到的细胞存活率曲线 :l 由（ 5）（ 6）（ 7）式得到 EUD的计算公式：(/)22()irefDDiireflnvSFEUDD lnSF=或 :(/)221()irefDDireflnSFNEUDD lnSF=l 以上的 EUD的计算公式是以 LQ线性二次方程为基础的 ,包含了剂量学和放射生物的因素 ,但是没有考虑体积因素l 上述 EDU的计算公式仅适合
6、于肿瘤组织 ,在应用上具有一定的局限性Niemierko提出适合肿瘤和正常组织的 gEUD计算公式：l N为计算体积中的计算点的个数l Di 为计算体积内的吸收剂量l a为与组织密切相关的 EUD特性参数。对于不同的组织器官为达到不同的临床剂量学要求， a的取值也不同 ,a的取值将影响 EUD的剂量收敛特性和基于 EUD的优化方法的结果。1/1()aaiiEUDDN=EUD(generalized EUD)l 正常组织耐受剂量，以及并发症的发生依赖于被照射的体积l EUD适用肿瘤和正常组织l 在公式中对所有组织只用一个参数 a, 在实际应用上相对简单EUD目前的主要应用 :l 比较用不同优化技
7、术进行优化的治疗计划l （ E.Tomasetc Int.J.Radiat.Oncol,Biol,Phys 62 .2005）l 摆位误差的安全边界设置l (W.Song Med.Phys 31 2004)l 单次剂量分割问题l （ C.S.Park Int.J.Radiat.Oncol,Biol,Phys 62 .2005 ）67 EUD 数理理论 :（极限理论）l a在趋于 、 、 0 、 1四种情况下 EUD的收敛特性。l 设一个计算体积 V的总体积为 1，将其均分为 N等份，则 Vi =1/N（ i=1,2,3 .n） ,每一个体积微元 Vi 的吸收剂量为 （ ） ,以此来模拟计算体积
8、中吸收剂量的不均匀性，所以必定 :和 ，即中一定存在一个最大吸收剂量和一个最小吸收剂量。引入常数 K，并且定义： ， 且 K对于一个既定的剂量分布是一个常数iD ijDD1max iinD1min iinD11maxminiiniinDk D=+时， EUD的收敛性a +1/1()aaiiEUDDN= 1/12limlim()aaaanaaDDDEUDN+=12121/11111/max/maxmax/max/maxlimmaxaaaaaaaaiiniainininininiainDDDDDDDDD N + +=1/111(max/max)limlimmaxaiiininiaainNDDEUD
9、DN + 当 Di 都取 maxDi时 , 对等式右边进行简化得 :l 有 :( )1/11limlimmax1maxaiiaaininEUDDD+ =l同理，当 Di中除了 外其他都为 0时（即 当时， Di=0）有 :1max iinD 1maxkkinDD=ik1/111110/max0/maxmax/maxlimlimmaxaiiiiininininiaainDDDDEUDD N + +1/111limlimmaxmaxaiiaaininEUDDDN+ =因为 N为一个有限数，根据指数函数的性质，当 a +时1/11aN ）a +l11maxlimmaxiiaininDEUDD+ l由
10、极限的夹逼定理 ,有：limaEUD+ 1max iinD=当 a + 时， EUD收敛于 Di中的最大吸收剂量 Dmax 。从临床应用角度，在用 EUD评价一个感兴趣区域的吸收剂量分布时，当 a给一个较大值时，感兴趣区域中的高剂量点就可以被 EUD很明显地反映出来。l 当 时 , EUD的收敛特性a 1/12limlim()aaaanaaDDDEUDN+=1/1()aaiiEUDDN= 即 Di中的每一项都为最小剂量 Dmin的情况（当然这种情况在临床中是不可能出现的 ),并对等式右边进行简化 ,得 :1/11111/minmin/min/minlimminaaaaaaaiiinii i i
11、 iniainDDDDDDD +=( )1/1/11111(min/min)limlimminlimmin1minaii aininiiaai ai inNDDEUDDDDN =如果 Di中的每一项都为最大剂量 Dmax 时有：l ： ( )1/ 1/11limlimminlimminaaiiaai ainNkEUDDDkn=依据上面的假设 k一个正常数，有幂函数的特点知道： ( )1/lim1aa k =1limmin iainEUDD所以 ：11minlimminiii ainDEUDD 故同理，由极限的夹逼定理知道1limmin iainEUDD=l 结论：l 当 EUD的特性参数 时，
12、 EUD收敛于Di中的最小剂量 Dmin，从临床角度分析即在用 EUD评价一个感兴趣区域（特别是靶区）的吸收剂量分布时给于一个负的的 a 值，吸收剂量冷点就能够被 EUD很明显的反映出来。a l 当 时， ，即计算体积的 EUD等同于 Di的算术平均剂量，在评价和优化中对靶区或者危及器官的EUD特性参数取 1时，只能评价或优化计算体积的平均剂量，这与用 uniform dose或者 mean dose的约束条件一样，体现不出 EUD对危及器官和靶区内的剂量热点和冷点的敏感反映特性，也就失去了用 EUD作为评价或者优化约束条件的意义和优越性。l 但是对于对剂量的不均匀分布不是特别敏感的组织，如肌
13、肉等正常组织的基于 EUD的优化方法时可以给其特性参数为 1，实践证明，对于保护正常组织也具有一定的作用。1a iEUDD=68 0a 时， EUD的收敛特性：1/1200limlim()aaaanaaDDDEUDN+=1/10lim1aaanaDDNN+=+-令 ： 1()aanDDNUaN+=，1()Vaa=所以：0lim()0aUa=，0lim()aVa=；又因为：( )ln1()Ua+ 与 ()Ua 在 ()0Ua 时是等价无穷小，即 ( )()0limln1( ()Ua UaUa +=所以： ( )( )() ()ln1()000limlim1( limVa VaUaaaaEUDUa
14、e+=+=0lim()()()()00limlim a VaUaVaUaaaEUDee =将 ()Ua、()Va 代入1001lim()()lim aanaaDDNUaVaNa+=l 以为上式为 “ ”型的极限形式，由 “洛必达法则 ”对分子和分母分别对求导得到：00111000lnln1lim()()limlimaaaannnaaaDDNDDDDUaVaNaN+=( )112111lnlnlnln nniDDDDDDNNN=+= 所以：0 11 lnlim()()0 1limnianDVaUa NnaEUDeeD =l 既当 EUD的特性参数当 时，感兴趣区域的EUD收敛于整个计算体积的剂量
15、几何平均值，几何平均值在临床评价剂量分布的意义和用途目前还不清楚，需要进一步分析研究。0a minEUDmaxEUD ( ) ( ) ( )2 2/212 DPDe mssp =( ) ( )0xSFSFDPDdD= 2112e bs= +( )22 2expexp2SF easeeambm=+Dvid.Djajaputra ( stanford.university 2006)( ) 2DDSFDeab=存活曲线在 EUD的表达： (G=gEUD)存活曲线在 LQ模型的表达：( ) 2GGSFGeab=导出：214ln 12SFG bab a=69 122 2224ln122Gabeeasa
16、eamebmbba=+( ) ( ) ( )222222212 22G bmsamb osm mambm=+( ) ( )22 2212 2a bmambm ambm=+ + 1 EUD （平均剂量） 1 EUD 1 EUD 在临床应用上用 1作为分界，来计算肿瘤和正常组织等效均匀剂量2411EUDab m=+2b sm=l 举例：前例腺癌 :l = 81Gy =0.15Gy =0.05Gy / 3l 45f , 在 EBRT中需考虑时间因子 g=1/f, g 12.15 , 2 7.29l 代入下式 :l 得 -25.16( ) ( )22 2212 2bmaambm ambm=+ +l 当
17、 -25.1 , -23.4 , l 标准差 0.01 0.05/x sm=al 是肿瘤或正常组织的特性参数，用于描述剂量体积效应，目前 的取值主要依赖于临床经验和实验得到。通常，对肿瘤组织 取负值（看剂量冷点），对正常组织 取正值（看剂量热点）治疗计划优化方法l 基于 DOSE - BASED 的优化方法l 2基于的优化方法l 3基于和 DOSE - BASED 混合的优化方法l 基于物理剂量的优化方法 基于的优化方法l E l l TARGETEUD l l 70 l 在优化过程中，假设一重危器官中的剂量分布l d超出该器官的目标函数 EUDMAX,l 要找到 d 满足l() MAXEUD
18、dEUD/() MAXEUDdEUD/1/2/2/2212/2/212()max()max()()2max()()2maxdEUDdEUDddEUDddEUD+/112(,)(,)ndddddd=简化剂量集合 d/ :从而导出在 N维 (N=2)的剂量空间中 ,所有的剂量 d分布均满足在一个以为半径的剂量集合内 ,也即 d=(d1,d2)都落在 (d1)2+(d2)2=2EUDmax2 为半径的剂量集合内 .根据罚分函数 F= si(d-dpres)2 , si=罚分因素 dpres预置剂量，有f(d/)=(dj-dj/)2=EUD(dj)-EUD(dj/) 2l 用拉格朗日定理，有/1/1/
19、1/1/1/1/1/()()()12()()01()2()*()12presaaaa aaaaLdfdEUDEUDdL ddddNNddd dNNddddEUDdN dNddllll=+ =l 重危器官剂量 dj EUDmaxEUDmaxd=d1,dnDosel 靶区剂量 EUDMIN DJ EUDMAXEUD MINEUDMAXOrMAXDOSEd=d1,dnDose71 30/100%MaxDVHParotid - R30/100%MaxDVHParotid - L52MaxdoseOptic - N41.551937.351034.31538MaxEUDBrain sterm35.619
20、31.61029.15530MaxEUDSpinal cord71.08- 3071.33- 1071.39- 569.9MinEUDGTVnd71/100%MinDVHGTVnd73MaxdoseGTVnd74- 5074.83- 1074.94- 572MinEUDGTVnx72.6/100%MinDVHGTVnx75MaxdoseGTVnxgEUDagEUDagEUDacase 1Dose-basdEud+dosebasedparotidGTVPTVDOSE BASEDEUD+DOSE红色 70Gy黄色 60Gy紫色 45GyDOSE BASEDEUD+DOSE红色 70Gy黄色 60G
21、y紫色 45GyDOSE BASEDEUD+DOSE红色 70Gy黄色 60Gy紫色 45Gy72 DOSE BASEDEUD+DOSE红色 70Gy黄色 60Gy紫色 45Gyl CASE2(lung cancer)PTV a a aMAXDOSE 66.6Gy l MAXEUD 66Gy 10 64.5Gy 5 63.9Gy 1 63.4Gyl MINEUD 64Gy - 10 58.8Gy - 5 61.8Gy 1 63.4Gyl MINDVH 65Gy/95%SPINEl MAXDOSE 30Gyl MAXEUD 30Gy 10 27.3Gy 5 23.2Gy l (7.3CM3) (
22、8.72CM3)l LUNGl MAXDVH 20Gy/20%l MAXDVH 5Gy/40%DOSE BASED EUD+DOSE红色 68Gy兰色 60Gy黄色 56Gy淡兰 30Gy紫色 20GyDOSE BASED EUD+DOSE红色 68Gy兰色 60Gy黄色 56Gy淡兰 30Gy紫色 20GyDOSE BASED EUD+DOSE红色 68Gy兰色 60Gy黄色 56Gy淡兰 30Gy紫色 20GyDOSE BASED EUD+DOSE红色 68Gy兰色 60Gy黄色 56Gy淡兰 30Gy紫色 20GyDOSE BASED EUD+DOSE红色 68Gy兰色 60Gy黄色 5
23、6Gy淡兰 30Gy紫色 20GyDOSE BASEDEUD+DOSE红色 68Gy兰色 60Gy黄色 56Gy淡兰 30Gy紫色 20Gy73 DOSE BASED EUD+DOSE红色 68Gy兰色 60Gy黄色 56Gy淡兰 30Gy紫色 20Gy20MaxEUDParotid - R20MaxEUDParotid - L41.551937.351034.31538MaxEUDBrain sterm35.61931.61029.15530MaxEUDSpinal cord76uniformdoseGTVnx78MaxEUDGTVnx74- 5074.83- 1074.94- 577.5M
24、inEUDGTVnx75.5/95%MinDVHGTVnx78.5MaxdoseGTVnxgEUDagEUDagEUDacase 3 (NPC)EUDDOSE-BASEDEUD+DOSEDOSE_BASED红色 78Gy绿色 75Gy兰色 74GyDOSE_BASED EUD+DOSE红色 78Gy绿色 75Gy兰色 74GyDOSE BASED EUD+DOSE Qiuwen wu 、 Andrzej Niemierko 2002l V=v1+v2l D(v1) 65Gy l D(v2) 50 80Gyl 当 v2 =V（ 10%）l D（ v2） =75Gy EUD=65.5Gyl D（
25、v2） =55Gy EUD=62.5GyV1V274 l 在理论上 EUD优化方法在应用中有更多的灵活性 ,能找到用 DOSE-BASED优化没有发现的优化结果l 用 EUD优化方法的优化结果能达到较好的正常组织保护作用l 由于对热点剂量的不敏感性 ,在靶区内不能限制剂量热点的出现l 尽管 EUD优化需要的限制条件教少 ,但是对剂量分布的微调作用较弱l 当用 EUD优化方法优化的结果没有满足临床要求的 DVH要求时 ,可以在此优化结果的基础上 ,用DOSE-BASED方法进行微调 ,EUD和 NTCP的关系当有部分体积 (V)受到照射时 ,上式成为D=V-nD(V) a=1/n ( power
26、 law model Lyman )11n aaiiIEUDDN =1()aEUDVDV=(50)(50)(1)nDVDV=根据 schltheiss剂量效应模型l k=1/n=all 有l k=1/n=al EUD = D50 NTCP = 50%l a 1 a 0 EUD D50 NTCP 50% ， EUD D50 NTCP 50%501(1,)1(/)KNTCPVD DD=+501(1,)1(/)KNTCPVEUD DEUD=+l 谢 谢生物等效均衡剂量理论(Equivalent Uniform Dose EUD)在放疗临床中的应用作者： 狄小云作者单位： 浙江省肿瘤医院放射物理室,310022本文链接：http:/
