1、陈小平 个体化药物治疗的现状与展望 中 南大 学湘 雅医 院临 床药 理研 究所 中 南大 学临 床药 理研 究所 中 南大 学湘 雅医 学检 验所临床治疗中药物反应表型存在差异 10不同药物治疗的有效率及个体差异各国因严重药物不良反应引起住院及致死情况 美国 德国 中国 就诊 220万 50万 - 死亡 10万以上 2.5 万 19.2万 我 国 聋哑儿 童100多 万， 约50% 为 药物致聋 。 有40余 种 药物 因严重 药害事 件被美 国FDA召回 用药安全是临床用药和新药研发的核心人类基因组计划 1990年正式启动人类基因组测序计划 2003年完成人类基因组测序计划人类个体的遗传变
2、异 人体基因组约包含31.6亿个碱基对 编码约3 万基因 不同个体DNA序列 99.9% 相同 0.1% = 300万变异 疾病发生 99.9% 药物反应 个体差异年龄 老年人 儿童 新生儿 性别 身高/体重 并 发症 病程 药物个体差异 的决定因素 脏 器功能 肝, 肾, 心 环 境因素 饮食 / 吸烟/ 合并用药 药 物反应 个体差 异 基 因多态 性药物代谢动力 学 药物效应动力 学机制 强代谢者和弱 代谢者间 药物毒性和效 应差异 药物摄入 药物靶点 药物转运体 药物代谢酶 药物效应和毒 性差异 免疫系统 药物不良反应 遗传因素影响药物反应性的机制及环节10q24.2 Chromoso
3、me 10 CYP2C9 gene 9 Exon 55kb 490 AA 10q24.2 CYP2C9*1 酶活性正常 G A G G A C C G T G T T C A A Glu Asp Arg Val Gln 5 3 CYP2C9*2 酶 失活 T 430CT (Arg144Cys) Cys 90% 以上的人类变异 是由SNP引起 导致人类药物代谢和 反应差异的主要原因 A 腺嘌呤 T 胸嘧啶 G 鸟嘌呤 C 胞嘧啶 细胞 细胞核 染色体 基因 碱基 DNA 分子 药物反应差 异 遗 传 基 础- 单核苷酸多态性（SNP）.C C A T T G A C. .C C A T T G
4、A C. G G T A A C T G. G G T A A C T G. .C C A T T G A C. .C C G T T G A C. G G T A A C T G. G G C A A C T G. .C C G T T G A C. .C C G T T G A C. G G C A A C T G. G G C A A C T G. 0 个突变高功能 单核苷酸多态性形成三种基因型和功能 1 个突变中功能 2 个突变低功能药物代谢酶变异与疗效和毒性个体差异 使用相同剂量后体内药物总量 酶 活性过 高 酶 活性适 中 酶 活性过 低 无效 毒性 血 内药物 浓度 人 数服用4
5、0 mg 奥美拉唑后 奥美拉唑 (mg/L) CYP2C19*2/*2 CYP2C19*1/*2 CYP2C19*1/*1 AUC: 1.1 0.6 0.6 0.3 mg.h/L 5.32.2 CYP2C19基 因型对奥 美拉唑AUC 的影 响Delaney JT, Clin Pharmacol Ther 2012 *1/*1 *1/*2+*2/*2 Mega JL, et al. N Engl J Med 2009 Stent thrombosis (%) Event free survival (%) CYP2C19基因型影响冠心病患者PCI术后氯吡格雷 治疗期间支架内血栓及心血管事件发生
6、风险Robert JD, et al. Lancet 2012;379:1705-11 床旁CYP2C19基因检测 与氯吡格 雷个体化用药Overall cohort CYP2C19 wildtype Carriers of CYP2C19*2CYP2D6基因型影响可待因的不良反应发生 男，62岁，因肺炎住院 常规剂量的可待因镇咳 治疗期间昏迷（中枢神经系统受抑制） 血浆吗啡的浓度是预期的20 倍 基因检测结果：CYP2D6超强代谢者 可待因 CYP2D6 去甲基可待因 吗啡TPMT 与6-MP代谢 6-MP TGN 无毒代谢产物 TPMT HGPRT DNA TPMT 解毒通路 TIMP N
7、 N N NH SH 代谢酶 无毒代谢产 物 白血病发病率 ：2.76/10 万 每年4 万 新 诊断病 例，其 中50% 为儿童 。 细胞毒性 代谢产物个体化用药降低6-MP不良反应发生风险 0 10 20 30 0 500 5000 不良反应风 险 不良反应 风险 Cellular TGN 常规剂 量 0 10 20 30 0 2 4 6 8 10 *2, *3A, *3C *1 TPMT Activity 常 规剂 量 0 10 20 30 0 500 5000 Cellular TGN 6-10% 65% 基因型导向的 个体化用药剂量 基因 检测他 莫昔芬 4-OH- 他 莫昔芬 抗雌
8、激素作用 他 莫昔芬 4OH- 他莫昔芬 N- 去甲基TAM 4-OH-N- 去 甲基TAM 代谢产物 代谢产物 E N-2去甲基TAM 他莫昔芬 (Tamoxifen) 体内代谢 乳腺细 胞 肝脏细 胞他莫昔芬的药物基因组学与个体化用药 - 选择性雌激素受体调节剂; 女性乳腺癌治疗 CYP2D6 弱代谢者乳腺癌复发显 著增加, 生存率降低, CYP2D6 抑制剂合用, Endoxifen血浆水平减 少65-75% 欧 洲药品 管理局 药物警 戒工作 组（PhVWP）认定: CYP2D6弱代谢者对他莫昔 芬 的治疗 应答可 能降低 避免合用CYP2D6抑制剂 他莫 昔芬 活性:100X 4-O
9、H-N- 去 甲他莫昔芬 (Endoxifen)EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗 N U C L E U S Raf MEKK ERK sek MAPK jnk/sapk C-myc C-jun PI3K Akt intermediates Apoptosis Rho-B Ki-67 Extracellular Intracellular Ras EGFR TKI （吉非替尼 ，厄 洛 替尼 ） mAb (Cetuximab，爱必 妥，西妥昔单 抗) 凋亡 增殖Langreth R. Imclones Gene Test Battle, F, 2008 K-ras 基因型 检测 不 用西
10、妥 昔治疗 用 西妥昔 治疗 均 用西妥 昔治疗 治 疗成功 突变者 无突变 突变者 无突变 治 疗失败 KRAS分型与个体化用药提高结肠癌的药物疗效Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006 EGFR 主要功能突变: 19号 外 显子：Glu746-Ala750 缺失 21号 外 显子：Leu858Arg 吉非替尼：有EGFR突变的非小细胞肺 癌疗效好 （80%）， 无突变 者疗效10% 吉非替尼-EGFR突变-非 小细胞肺 癌赫赛汀-人源化单抗-个体化药物 乳 腺癌 细胞 核赛汀 治疗效应：癌细胞死亡 25% HER2+ 乳 腺癌病 人 Her2+ ：核赛
11、 汀作用靶标 Her2 受体 ( 人表皮生长因子受体2)乳 腺癌 细胞 核赛汀 治疗效应：NO Her2- ：核赛汀无作用靶标 75% HER2- 乳 腺癌病 人 赫赛汀-人源化单抗-个体化药物三氧化二砷、维甲酸与PML/RAR 适应症：用于PML/RAR 融合基因表达阳性的急性 早幼粒细胞白血病治疗。 PGx标签：PML/RAR 融 合基因阳性患者，单用三 氧化二砷的5 年总体生存 率达到74.2% ， 无事件 生存期达69% 。而二者联 用的2 年总体生存率可以 超过90% 。无此融合基因 者使用该药无效。 J Clin Oncol. 2010 Aug 20;28(24):3866-71
12、Blood. 2012 Aug 23;120(8):1570-80Bcr-Abl 、C-KIT与伊马替尼个体化用药 适应症： Bcr-abl 融合基因表 达阳性的成人或儿童的慢性 髓性白血病CML ，或-干扰 素治疗失败的患者；还可用 于KIT 基因表达阳性的胃肠 间质瘤。 PGx标签：适用于Bcr-abl 阳 性的CML ，阴性患者不建议 用；胃肠间质瘤患者C- KIT11 号外显子突变患者疗 效良好，9 号外显子突变者 疗效降低，野生型纯合子基 本无效。 J Clin Oncol. 2003 Dec 1;21(23):4342-9 克唑替尼与ALK融合基因 适应症：ALK 融合基因 （间变
13、型淋巴瘤激酶基因） 阳性的成人进展性NSCLC； PGx标签：相对于其他二 线化疗，ALK 融合基因阳 性的进展期NSCLC患者其 反应率和无疾病进展生存 时间中位数均有显著提升， 推荐使用。 Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):415-22. N Engl J Med 2013; 368:2385-2394 HLA-B*1502基因检测降低卡马西平不良反应FDA 建议药品标签中增加药物基因组信息的药物 药物基 因组生 物标记 代表药 物 药物类 别 UGT1A1 变异 伊立替 康（结 直肠癌 ） 抗肿瘤 药物 KRAS 突变 西妥昔 单抗（ 结直肠 癌） BRAF 突变 维罗
14、非 尼（黑 色素瘤 ） HER2 基因 扩增 赫赛汀 （乳腺 癌） EML4-ALK 融 合基因 克唑替 尼（小 细胞肺 癌） CYP2C19 变异 伏立康 唑（抗 真菌） 抗感染 药物 HLA-B*5701 阿巴卡 韦（抗 病毒） NAT 变异 异烟肼 （抗细 菌） HLA-B*1502 卡马西 平（抗 癫痫） 精神类 疾病用 药 尿 素 循环障 碍 (UCD) 丙戊酸 （抗癫 痫） CYP2D6 变异 托莫西 汀（多 动症） CYP2D6 变异 氟西汀 （抗抑 郁） CYP2C19 变异 氯吡格 雷（抗 血小板 ） 循环、 内分泌 、 血液等 系统疾 病用药 CYP2D6 和ADR1 多态
15、性 美多洛 尔（抗 高血压 ） CYP2C9*3 多 态性 磺脲类 降糖药 （降血 糖） TPMT变异 硫唑嘌 呤（抗 排斥）被撤出 市场的 药物 适用症 毒性 相关基 因突变 阿 洛 司琼（Alosetron） 肠道综 合症 缺血性 结肠炎 SLC6A4 ( 羟 色 胺转运 体) 阿 司 咪唑（Astemizole） 变态反 应 QT 延长 CYP2J2, 西 立 伐他汀 （Cerivastin ） 高脂血 症 横纹肌 溶解 CYP2C8, SLCO1B1 西 沙 必利（Cisapride ） 胃十二 指肠 返流 QT 延长 SCN5A (钠离子 通 道 亚单位 基因), KCNQ1 右芬氟
16、 拉明（ Dexfenfluramine） 肥胖 肺动脉 高压 CYP2D6, BMPR2 (骨形态 发 生蛋白 II型 受体) 罗非考 昔 (Rofecoxib, Vioxx) 疼痛 心脏猝 死 UDP-葡 萄糖苷酸 转移酶: UGT2B7, UGT2B15 特 非 那定（Terfenadine） 变态反 应 QT, 扭 转 型室速 KCNQ1( 钾 离子通道 基因) 地 来 洛尔（Dilevalol） 高血压 肝毒性 UGT (2001, UK) 舍吲哚 (Sertindole) 精神分 裂症 QT, 扭 转 型室速 KCN (1998, UK) 特 罗 地林（Terodiline ） 尿
17、失禁 扭转型 室性心 动过速 CYP2C19 (1991, UK) 1990-基因变异致严重毒性而从市场撤出的药物需提供药物基因组学资料（影响决策） 1. 对药物标签上的剂量、安全性或有效性有重要参考价值 2. 在有遗传学标志物的亚组人群中进行的药物临床试验 3. 与已知的遗传变异（如CYP2D6 、2C19）相关联的药物 反应 FDA 同时鼓励自愿提交其他的药物基因组学资料 （2005 ）克 里 唑蒂尼( Xalkori，crizotinib) 酪氨酸激酶抑制剂，治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK) 阳性的 局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 。 同时还批准了雅培的Vysis ALK Br
18、eak-Apart FISH 检测试 剂盒，使用该试剂盒检测ALK 阳性的NSCLC患者可采用 Xalkori进行治疗。 威罗菲 尼( Zelboraf ，vemurafenib) BRAF 抑制剂，用于晚期转移性或不能手术切除的黑色素 瘤的治疗。 FDA 还批准了首个用于检测cobas 4800 BRAFV600突变 的诊断试剂。 药物和分子检测伴随开发实例 2011 年FDA批准的用于有特定基因突变的亚组人群抗癌药药物 适 用症 作用 靶点 基因 检测 达拉非 尼 （Dabrafenib, Tafinlar) 转移 性黑 色素 瘤 BRAF 抑制剂，对 BRAF V600E 、 BRAF
19、V600K 、 BRAF V600D有 活性 检测 BRAFV600E 突变 ，不 用于 野 生型 病人 曲美 替尼 （Trametinib） 转移的BRAF V600E 或 V600K 基因突 变型 黑色 素瘤 MEK1 和MEK2 激酶 抑 制剂 检测 BRAFV600E 突变 阿法 替尼 （Afatinib (Gilotrif) EGFR Del19 或L858R突变 型非 小细 胞肺 癌一 线药 EGFR (ERBB1), HER2 (ERBB2), 和 HER4 (ERRB4)激酶 抑 制剂 EGFR 外显子 19缺 失 或者外 显子 21 (L858R)替代 突变 2013年美国F
20、DA 批准的恶性肿瘤个体化治疗新药CFDA 批准的个体化用药分子诊断试剂 基因名称 检测原理 指导个体应用 的药物 CYP2C19 基因芯片法、荧光PCR法 氯吡格雷、卡立普多、奥美拉唑、普 拉格雷、泮托拉唑 CYP2C9 基因芯片法 塞来昔布、华法林、氟比洛芬、氯沙 坦 CYP2D6 基因芯片法 可待因、匹莫齐特、阿立哌唑、氟西 汀、伊潘立酮、普萘洛尔、他莫昔芬 UGT1A1 PCR毛细管电泳法 伊立替康、尼罗替尼、茚达特罗 ALDH2 基因芯片法 硝酸甘油 VKORC1 多态性 基因芯片法 华法林 TOP2A 基因异常 FISH 恩环类化疗药物 EML4-ALK 荧光PCR法 克唑替尼 E
21、GFR 突变 荧光PCR、ARMS-PCR 、流式 荧光杂交法 吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼 K-RAS 突变 荧光PCR法、基因芯片法、 PCR-HRM 特罗凯 、厄洛替尼、西妥昔单抗、 帕尼单抗 HER2基因扩增 FISH 赫赛汀 EGFR 基因扩增 FISH 吉非替尼、厄洛替尼个体化医学和个体化药物治疗 发病易 感遗传 缺陷 早期查 出 针对性 预防疾 病发展 预测对 药物的 可 能反应 监测药 物反应 和发 病反复 健康状态 无症状疾病状态 慢病治疗 病人分层 / 治疗 有症状疾病状态 当 今医疗 保健重 点 未 来医疗 保健重 点 个 体化医 学 个 体化药 物治疗 疾病基因组学 药
22、物基因组学氯比格 雷 氯比格 雷 华法林 肠 吸收 CYP2C9 CYP4F2 CYP2C19 代谢 肝 GPlla/lllb 受体 P2Y 12 受体 华法林 肝 细胞 VKORCI NADH NAD+ 主动循 环药 维生素K （ 氧化） 维生素K （ 减少） 功 能性凝血 因子 次 功能性凝 血因子 血小板 细胞 药 物代谢 动力学 药 物效应 动力学 血小板膜糖蛋 白(GP)II/III和膜蛋白P2Y12 受 体基因多 态性：氯 比格雷 VitK环氧化还原酶基 因 多态 性 ：华 法 林 氯比格雷 (前药) ：CYP2C19 基 因多态 性 华法林：CYP2C9 基因多态性 个体化治疗应
23、用预估药物效应和剂量药理学 差异 药物清 除率（ ） Molecular Psychiatry (2012), 1 - 15 个体化治疗 应 用预估药物效应和剂量 ：单因素药理学差异 药物清除率（ ） 个体化治疗 应 用预估药物效应和剂量：单因素 Molecular Psychiatry (2012), 1 - 15华法林剂量（mg/d）= 5.6044 0.2614(年龄) + 0.0087(cm身高) + 0.0128 (kg体重) 0.8677(VKORC1-1639 A/G) 1.6974(VKORC1-1639 A/A) 0.4854(未知VKORC1基因 型) 0.5211(CYP
24、2C9*1/*2) 0.9357(CYP2C9*1/*3) 1.0616(CYP2C9*2/*2) 1.9206 (CYP2C9*2/*3) 2.3312 (CYP2C9*3/*3) 0.2188 (未知CYP2C9 基因 型) 亚裔) 0.2760(黑人) 0.1032(混 合人种) + 1.1816(酶诱导 剂) 0.5503( 胺 碘酮) =每周剂量 的 平方根 Pharmacogenetic dosing algorithm (international multiple center containing 9 contries and 4043 subjects 68.6 13.3
25、7.2 6.7 2.6 1.6 Unknown VKORC1 CYP2C9 Age High + BW Others VKORC1 A/G CYP2C9 *1/*3 VKORC1 A/A CYP2C9 *3/*3 Clinical algorithm No genetic variation The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, N Engl J Med 2009;360:753-64. 个体化治疗 应 用华法林个体化用药：多因素 Factors for warfarin dosingXY Gage IWPC Ander
26、son Takahashi Wen Huang You Miao Ohno Kim Cho Zhu Sconce Wadelius 0 50 100 under ideal over Algorithms Percentage of prediction 华法林维持剂量 (mg/d) = 2.140 0.370(VKORC1-1639GA) 0.332(CYP2C9*3) + 0.324(BSA) 0.004(以十岁为单位的年龄) 0.231(INR增加单位药物) + 0.105(有抽烟习惯) 0.135(术前卒中史) 0.108(高血压) 2 Xiang-Ya PGx dosing algo
27、rithm The dosing calculated via Xiang Ya dosing algorithm is more close to the actual required for the individual patient from South Central area of China Tan SN, Zhou HH, et al . Pharmazie 67: 18 (2012) 个体化治疗 应 用华法林个体化用药：多因素2006,10 Hulot et al 在健康人中 确定 CYP2C19 多态性是血小板聚 集反 应 差异的主要决 定 因素, 其后多 个报告 重 复
28、证实 2006 2007 2008 2008, 5 Trenk et al 发现CYP2C19 多态性 与应用氯吡格 雷1 年后的ADR相关 2009 2009, 5 FDA修改氯吡格雷标记 包含CYP2C19 活性降低 的 影响 个体化治疗应用氯吡格雷个体 化用药 2009, 10 Quest Diagnostics推出 基 因检测用 于冠脉支 架 病人 2010 2009, 10 MEDCO宣布 一项收取14000例 急性冠脉综合 征(ACS) 的“基因 型 导向氯吡 格雷和普 拉格雷转 归 比 较研究 TRITON-TIMI 38 Trial (Trial to Assess Impro
29、vement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) 2009, 11 FDA警告氯吡格雷不能 与 奥 美拉唑合 用伊立替康毒性 发 生率 与UGT1A*28基因型 结肠癌病人 (n= 59) 45级嗜中性白血 球低 下 10% 12.5% 减少剂量或换药 0% 常规剂量 Innocenti et al, J Clin Oncology 22:1-7, 2004 50% 减少剂量或换药 *28/*28 Wt
30、/*28 Wt/Wt 个体化治疗应用预测和预防药 物毒性卡马西平和别嘌呤醇引起的 SJS 卡马西 平(Cabamazepine) 癫 痫 性发作,神经痛 等神经 性 疾病 HLA-B*1502 多形性红斑，发热、小疱、 紫癜、坏死； 死亡率3040% 多形糜烂性红斑 (Stevens- Johnson Syndrome， SJS) 别嘌呤 醇(Allopurinol) 原发 性和 继发 性痛 风病 人， 控 制高 尿酸 血症 HLA-B*5801 个体化治疗应用预测和预防药 物毒性疾病 易感 BRACAnalysis 乳腺癌 基因测 序, 风 险分析 判断 病情 Campath (坎帕斯 )
31、慢性淋 巴细胞 性白血 病 轻微后 遗症 选药 Herceptin ( 赫赛汀) 乳腺癌 HER2 基 因表达 确定 剂量 Camptosar ( 伊 立替康 ) 结肠直 肠癌 UGT1A1 多态 性分析 判断 药物 疗效 Gleevec( 格列卫) 慢性髓 细胞性 白血病 BCR-ABL 荧光定 量 复发 风险 Oncotype DX 乳腺癌 多变量 分析 个体化医学分子检测在恶性肿瘤诊治中的应用个体化医学诊断预后检测方法的开发 上市 基础生 物学 差异基 因组 蛋白质 组学分 析 取样/sops 分析 建立方 法 质量控 制 精确度 灵敏度 标准化 临床评 价 分层 诊断临 床试验 试剂
32、试剂盒 仪器 医保 临 床试验 确证 分 析方法 确证 生 物标记 物 分 析方法 生 物标记 物 发现 462004-4 ： 个体化 治疗咨 询中心 2006-2 ： 个体化 治疗遗 传分析 中心 2010-9 ： 中南大 学湘雅 医学检 验所 1990 年代 中期： 提出个 体化用 药 中南大学个体化药物治疗的应用和推广 2013-7 ： 国家卫 生计生 委个体 化医学 检测培 训基地 2013-9 ： 卫生计 生委个 体化医 学检测 试点单 位 2014-6 ： 国家个 体化医 学首期 培训班基 础研究 临 床服务 前 期产品 产 品生产 基 因变异与 药物反 应 基础、临 床研究 基
33、因检测服 务、培训 、 传 播、国家 管理 基 因变异检 测试 剂 盒前期研 发 基 因变异检 测试剂 盒 中试、产 品申报 和 生产 遗 传药理和 临床 药 理研究所 湖 南个体化 医学 产 品培育基 地1 长 沙宏灏基 因 、 武 汉友芝友 、上海 泛亚 湘 雅医学检 验所 卫 计委个体 化医学 检 测试点单 位 卫 生计生委 个体化 医 学检测培 训基地 中南大学药 物 基 因 组 学(个体化医学)转化医学链中 南 大学临 床药理 研究所 湘 雅 医学 检验所 临 床 药理国 家培训 中心 国家GCP 培训中心 PGENI 地区中 心 在30 年临 床科研 工作基 础上， 综合中 南 大
34、 学三所 附属医 院技术 力量而 创立， 为 具 有第三 方仲裁 能力的 检验机 构 中南大学湘雅医学检验所方法 仪器 检测位 点 意义 焦磷酸测序 焦磷酸测序仪 VKORC1 多态性检测 预测药物使用剂量( 华法 林) 扩增阻滞突变系 统(ARMS-PCR) 实时荧光定量PCR 仪 EGFR 突变检测 预测药 物疗效( 吉非替 尼) 荧光原位杂交 (FISH) 荧光显微镜 HER2 表达 预测药物疗效( 曲妥珠单 抗) 高分辨率融解曲 线(HRM) 实时荧光定量PCR 仪 MGMT甲基化 预测药 物疗效( 替莫唑 胺) 微卫星不稳定 一代测序仪(Sanger 法测 序仪) NR21，NR24
35、 ，NR27 ， BAT25 ，BAT26序列重 复 预测药物疗效(5-FU) 二代测序 二代测序仪 (ABI Ion Proton) 21 号染色体 产前筛查( 唐氏综合症) 二代测序 二代测序仪 (Illumina Hiseq2500) 21 号染色体 产前筛查( 唐氏综合症) 基因芯片 基因芯片平台 (SureScan芯片扫描仪) 100种致病基因 产前筛 查( 单基 因遗传 病) 湘雅医学检验所检测平台和项目举例2011年卫生部 临床检 验中心 个体化 用药检 测实验 室调查 调查项目 调查结果 现存问题 开展科室 检验、病科、药剂、 临床科室以及研究所等 多数无规范的临床基因扩增检验
36、实 验室、人员素质参差不齐 检测方法 FQ-PCR、HRM、测序、 ARMS、芯片和流式等11种方法 缺乏临床评估、质量控制 检测试剂 50%以上的实验室采用自配试剂 缺乏技术规范、质量控制及监管 个体化医学检测国内现状个体化医学检测国内现状 2012 年全国EGFR 突变检测室间质量评价调查 调查项 目 调查结 果 现存问 题 开展科 室 58家 实 验室， 其中9 家不能 检测所 有EGFR突变 缺乏相 应的技 术规范 指南、 必要的 监管 检测方 法 ARMS 、测序等9 种方法 ， 其中仅ARMS就有6个 厂家9种 仪器 缺乏临 床评估 、质量 控制 检测试 剂 SFDA 批准， 商品
37、化 试剂盒 ， 自配试 剂 缺乏技 术规范 、 质量控 制及监 管 EGFR 检测结 果 部分突 变检测 结果符 合率较 低 实验室 技术水 平和人 员素质 差异较 大、 缺乏必 要培训 和监管 难 以保证 检测质 量，存 在医疗 风险和 隐患 无 专业人 才解释 结果和 指导用 药CFDA器械司 医政医管局 专家委员会 商用试剂盒 自制试剂试剂盒 LDT: Laboratory Developed Test 国家卫生计生委 CFDA器械司 国家卫生计生委个体 化医学检测培训基地 中南大学 个体化医学检验 试点单位 中 国医科 大学附 属第一 医院 北 京博奥 医学检 验所 中 南大学 湘雅医
38、 学检验 所 我国个体化医学发展三个阶段: 国家管理国家卫计委在中南大学设立国家卫计委 个体化医学检测培训基地 2013年7月18日： 在中南大学设立“国家卫生计 生委个体化医学检测培训基 地”，对全国从事个体化医学 检测工作的相关人员开展规范 化、标准化培训工作。1. 提出并 验证个 体化医 学检测 管理办 法和技 术指南 2. 验证、 评价及 先期试 行本单 位实验 室开发 的检测 项目 3. 为技术 或产品 准入、 审批、 收费、 物价审 批及推 广等 相关政 策的制 定提供 依据 4. 接受卫 生部门 临床检 验中心 及其他 相关机 构的能 力验 证计划 、保证 检测结 果准确 可靠
39、国家卫计委：个体化医学检验试点国家食药监 总局、 卫计委 关于加 强临床 使用基 因测序 相关产 品和技 术管理 的通知 食药监办械管201425号 2014年02月09日 发布 基因测序诊断产品（仪器、诊断试剂 和软件 ），通 过对人 体样本 进行体 外检 测，用于疾病的预防、诊断、监护、 治疗监 测、健 康状态 评价和 遗传性 疾病 的预测等，应按照国家规定申请产品 注册； 未获准 注册的 医疗器 械产品 ，不 得生产、进口、销售和使用 包括产前基因检测的所有医疗技术需 要应用 的检测 仪器、 诊断试 剂和相 关医 用软件等产品，如用于疾病的预防、 诊断、 监护、 治疗监 测、健 康状态
40、评价 和遗传性疾病的预测，需经食品药品 监管部 门审批 注册， 并经生 计生行 政部 门批准技术准入方可应用。已经应用 的，必 须立即 停止。 国家卫计委负责基因测序技术的临床 应用管 理。国 家卫计 委确定 的基因 测序 临床应用试点单位，可按照医疗技术 临床应 用管理 相关规 定试用 基因测 序产 品，并做好相应技术的验证与评价我国个体化医学发展三个阶段 1980- 1990- 2010- 国 家管理 体系和 个 体 化医疗 技术标 准 化 和法规 化 基 础理论 研究 基 因导向 个体化 药 物 治疗的 提出和 推 动 年 代 启 动 9 年 代 启 动 年 代 启 动治疗 信息的直接
41、获得者 信息的间接 获得者 今天 明天 诊断 诊断 +基因特征 药剂科 国家卫生系统 保险公司 家庭 朋友 医疗保健人员 其他关系 电子病历 信息直接获得者是指自动获得诊断和药物治疗信息的系统，如电子病历。 信息间接获得者是指有意或无意得到病人药物治疗信息的个人。 获得病人诊断、基因、用药信息的相关人员 病人 病人 非优化选择 优化选择 个体化药物治疗的伦理、法律、社会问题（1 ）保 护个人 基因信 息隐私 权 未经本 人同意 ，均不 能获知 相关的 个人基 因信息 。 尊重被 检者本 人因种 种原因 而不愿 知道自 己某些 基因信 息的选 择。 基因检 测单位 应制定 合理获 得、转 移、保
42、 留个人 遗传信 息的程 序和规 定。 （2 ）尊 重个人 基因知 情权 检测前 ，必须 告知被 检者检 测的目 的、意 义、程 序、结 果及风 险，由 本人同 意。 经本人 同意而 得出的 检测结 果，应 当真实 地告知 个人。 科学地 、全面 地、正 面地向 其解释 在疾病 发生中 的风险 评估以 及在药 物治疗 当中的 积极意 义，使 病人能 正确地 、积极 地对待 个体的 基因信 息。 (3) 反对 基因歧 视原则 个人的 基因信 息可能 带来基 因歧视 。要保 护个体 不受基 因歧视 ，在当 今首要 的是要 保护个 人基因 信息的 隐私， 其次就 是要建 立完善 的法律 体系和 社会道 德体系 。 在个体 化治疗 的基因 检测中 ，虽然 不是以 遗传性 疾病检 测和疾 病预测 为目的 ，但因 其仍需 检 测基因 突变且 存在潜 在的疾 病易感 性和预 后预测 的可能 ，会带 来社会 、心理 及经济 的风险 。 因此， 除体细 胞突变 检测外 ，在采 集标本 前应告 知患者 以上风 险并签 署知情 同意书 。 个体化药物治疗的伦理、法律、社会问题Thank you for your attention Acknowledgment
