1、安宫牛黄丸治疗急性脑中风的现状概述张伟骏1， 黄 燕2*( 1 广州中医药大学第二临床医学院 ， 广东 广州 510405; 2 广东省中医院 ， 广东 广州 510000)收稿日期 : 2014-10-12基金项目 : 国家中医药管理局 2013 年全国名老中医药专家传承工作室建设项目 ( 2013 47) ; 广东省中医院科学技术专项项目( yk2013b2n16)作者简介 : 张伟骏 ( 1990) ， 男 ， 硕士 ， 研究方向为中医内科 ( 神经 ) 学 。Tel: 15820230362， E-mail: zwj90 sina com* 通信作者 : 黄 燕 ( 1961) ， 女
2、 ， 教授 ， 主任医师 ， 研究方向为中医脑病学 。E-mail: gdszyyhy163 com摘要 : 安宫牛黄丸是中医临床治疗急症之要药 ， 在治疗急性脑中风方面发挥着重要作用 。本文对近年来有关该药治疗急性脑中风的相关文献资料进行了归纳整理 ， 从现代药理研究 、临床治疗研究 、安全性这三方面概述其治疗急性脑中风的现状 ， 为进一步提高安宫牛黄丸的临床应用提供参考 。关键词 : 安宫牛黄丸 ; 急性脑中风 ; 现状中图分类号 : 287 文献标志码 : A 文章编号 : 1001-1528( 2015) 09-2019-04doi: 10. 3969/j issn1001-1528.
3、 2015. 09. 032安宫牛黄丸 1源自清代吴鞠通所著 温病条辨 ， 具有清热解毒 、豁痰开窍之功效 ， 可治疗中风昏迷属邪热内闭者 。中风病 2的主要表现为猝然昏仆 、不省人事 、语言蹇涩 、口眼歪斜 、半身不遂 ， 其发生突然 ， 起病急骤 ， 变化多端而速疾 ， 与西医的急性脑血管病相类似 ， 包括缺血性和出血性两大类 。近年来 ， 医学人员在安宫牛黄丸治疗急性脑中风方面做了众多研究工作 ， 取得了理想的进展 。现就其现代药理研究 、临床治疗研究 、安全性等方面综述如下 。1 现代药理研究1. 1 安宫牛黄丸对脑出血模型大鼠的影响 殷妮娜等 3-6实验表明 ， MMP-9 表达与血
4、脑屏障通透性密切相关 ， 而AQP-4 表达与脑组织损伤程度呈显著正相关 ， 证实安宫牛黄丸能有效抑制大鼠脑出血后两者的蛋白表达 ， 降低脑含水量 ， 改善神经功能障碍 ， 抑制脑出血后 TNF- 的表达 ，提示它对治疗脑出血后脑水肿有一定的作用 ， 并可抑制脑出血后的炎症反应 。方芳等 7-8通过观察大鼠神经功能 、脑系数 、脑含水量及血液流变学等指标和血肿周围脑组织中MMP-9 和 AQP-4 蛋白的表达 ， 发现安宫牛黄丸全方及简方能使大鼠脑出血后神经功能障碍得到改善 ， 提高红细胞变形能力 ， 降低血肿组织含水量 ， 并能够抑制脑出血后血肿周围脑组织中 MMP-9 和 AQP-4 蛋白
5、的表达 ， 从而对大鼠脑出血损伤有保护作用 。刘婷等 9报道 ， 安宫牛黄丸联合西药可减少大鼠血清中 NO 水平 ， 从而减轻脑出血急性期的脑组织损伤 。1. 2 安宫牛黄丸对脑缺血模型大鼠的影响 刘宗涛等 10-11通过观察检测大鼠缺血脑组织的病理形态学及血液流变学指标变化 ， 发现安宫牛黄丸可降低血液黏度 ， 改善神经功能缺损 ， 减轻脑水肿 ， 提高血清 IL-10 水平 ， 从而对脑缺血损伤具有保护作用 。李继彬等 12研究缺血中风大鼠血清的 IL-18、TNF- 时发现 ， 安宫牛黄丸能使两者水平降低 ， 清醒时间缩短 ， 行为学评分减低 ， 提示它具有脑损伤保护作用 。李徐等 13
6、观察检测大鼠脑梗死体积 、组织形态学变化及 HSP70 蛋白水平时发现 ， 安宫牛黄丸可能通过增加 HSP70 表达 ， 从而起到再灌注损伤的保护作用 。王国骅等 14观察检测大鼠脑损伤组织 、神经元凋亡和神经元内磷酸 化 Akt 的 表 达 时 发 现 ， 中 、大 剂 量 200、400mg/( kgd) 安宫牛黄丸在作用于急性缺血大鼠时 ， 可显著改善神经功能 ， 减轻缺血引起的脑组织损伤 ， 减少神经元凋亡比率 ， 上调神经元内磷酸化 Akt 表达 ， 抑制神经元凋亡发生 。郑伟等 15对大鼠缺血区脑组织进行病理形态学分析并检测 HSP70 时发现 ， HSP70 是脑损伤中重要的内源
7、性保护因子 ， 而安宫牛黄丸能通过调节其表达而起到保护缺血性脑组织的作用 。2 临床治疗研究2. 1 联合纳洛酮注射液的治疗方案 寿良岳 16选取 150例急性脑梗死患者 ， 随机分为两组 ， 14 d 为 1 个疗程 。实验组先予安宫牛黄丸 ( 3 g/qd/7 d) 治疗 ， 第 8 天开始予纳洛酮注射 ; 对照组予纳洛酮静滴 ， 总共 2 个疗程 。结果显示 ， 治疗后 14 d， 实验组的神经功能缺损评分降低更明显 ，显效率和总有效率明显高于对照组 ， 胆固醇和三酰甘油水平的降低 ， 以及高密度脂蛋白水平的升高均较对照组更为明显 ， 并且缺血后 14 d， 实验组上肢触觉反应和抓握力量
8、的恢复情况优于对照组 ， 说明安宫牛黄丸对神经功能改善有所帮助 ， 能显著提高急性脑梗死的治疗效果 ， 可改善患者的血脂状况 ， 提示其在梗死后的恢复早期 ( 3 14 d) 能明显改善患者的上肢感觉和精细运动功能 ， 而且联合纳洛酮对脑梗死的远期治疗也有一定意义 。刘守信 17选取急性91022015 年 9 月第 37 卷 第 9 期中 成 药Chinese Traditional Patent MedicineSeptember 2015Vol 37 No 9脑梗死患者 160 例 ， 随机分为实验组和对照组 ， 其中实验组先予安宫牛黄丸 ( 3 g/qd/5 d) 治疗 ， 第 6 天
9、开始予纳洛酮注射 ; 对照组仅予纳洛酮注射 。14 d 后发现 ， 实验组的临床疗效高于对照组 ， 而且触觉刺激潜伏期明显缩短 ， 前肢有抓力增加的趋势 ， 大于同期对照组 ， 但低于正常组 。另外 ， 实验组有 1 例因皮疹而停药 ， 其余患者无不良反应发生 ， 两组不良反应发生率的差异无统计学意义 ， 说明在发生缺血后的 3 14 d， 安宫牛黄丸能改善患者的运动和感觉功能 ， 结合纳洛酮治疗急性脑梗死有明显的优势 ， 且不良反应较少 。2. 2 配合西医常规综合抢救治疗的治疗方案 邢峰丽等 18选取 54 例急性脑中风患者 ， 其中治疗组 34 例 ， 除常规综合抢救措施外 ， 治疗组加
10、用安宫牛黄丸 ( 1. 5 g/bid)治疗 ， 疗程 3 5 d， 参照 中医病证诊断疗效标准 判定疗效 。结果发现 ， 治疗组用药后能更有效地改善情志 、控制抽搐 、调节体温 。罗清运 19选取 64 例急性中风患者 ，随机分为两组 ， 除常规综合抢救措施外 ， 治疗组加用安宫牛黄丸 ( 半丸 /bid) 治疗 ， 疗程 3 5 d。结果发现 ， 治疗前后两组在神经功能损伤评分和综合疗效方面具有显著性差异 ， 说明安宫牛黄丸结合常规综合抢救措施 ， 尤其在短期应用效果方面 ， 明显优于单纯的常规综合抢救措施 。韩寿英等 20将 10 例肝阳上亢型急性脑梗死患者随机分为治疗组和对照组 ， 其
11、中治疗组除西药治疗外 ， 加用安宫牛黄丸 ( 1 丸 /bid) 。结果发现 ， 治疗组显效 ( 用药 24 h 后意识障碍改善 ， 病情趋于稳定 ) 2 例 ， 有效 ( 用药 48 h 后意识障碍改善 ， 病情开始稳定 ) 3 例 ; 对照组显效 1 例 ， 有效 2例 ， 无效 ( 超过 72 h， 意识障碍仍无明显改善 ， 病情未得到控制 ) 2 例 。李求兵等 21选取 50 例老年重症急性脑血管疾病患者 ， 随机分为两组 ， 除常规治疗外 ， 治疗组加用安宫牛黄丸 ( 3 g/qd/7 d) 。结果发现 ， 4 周后治疗组的总有效率为 76. 92%， 而对照组为 58. 33%，
12、 两者差异具有统计学意义 。而且 ， 治疗组在治疗前后的 GCS 评分增加和神经功能缺损积分减少的程度更明显 ， 提示安宫牛黄丸配合常规综合抢救措施能显著改善神经功能和意识障碍 ， 减轻老年重症脑血管病患者的神经功能缺损 ， 并为其进一步的神经功能康复争取了时间 。肖雪 22将 60 例痰热证急性脑梗死患者随机分为两组 ， 其中对照组予西医基础治疗 ， 而实验组加服安宫牛黄丸 ( 1 丸 /bid) ， 疗程 3 5 d， 结果 14d 后 ， 患者症状和体征均得到改善 ， 而且无明显不良事件发生 。在疗效上 ， 实验组明显优于对照组 ， 提示安宫牛黄丸能安全有效地治疗中风痰热证患者 。胡家君
13、等 23将 96例急性缺血性脑梗死患者按入院先后分为 2 组 ， 其中治疗组 50 例 ， 在常规治疗的基础上 ， 加用安宫牛黄丸 ( 3 g/qd) ， 疗程共 14 d。结果 ， 2 周后治疗组的 NIHSS 评分低于对照组 ， 有效率为 92%， 明显高于对照组 ( 59%) ， 说明安宫牛黄丸对中风患者具有确切疗效 ， 提示对临床上错过溶栓时间窗的患者 ， 可加用该药来达到改善预后的目的 。2. 3 联合西医手术治疗的治疗方案 曹飞等 24将 73 例术后患者随机分为治疗组 ( 38 例 ) 和对照组 ( 35 例 ) ， 其中对照组予常规治疗 ， 治疗组加用安宫牛黄丸 ( 3 g/b
14、id) ，7 d为 1 疗程 。结果 ， 发病 6 个月后的随访显示 ， 治疗组的总有效率为 78. 9%， 高于对照组 ( 57. 1%) ， 两者具有统计学差异 ， 表明加用安宫牛黄丸能提高疗效 。张荣泉等 25应用安宫牛黄丸 ( 术后开始使用 ， 3 g/bid/7 d) 联合西医手术 ， 治疗急性脑出血 63 例 ， 并与单用西医手术治疗的另63 例进行对照 。结果 ， 发病 6 个月后的随访显示 ， 对照组和治疗组的总有效率分别为 63. 49% 和 82. 5%， 说明加用安宫牛黄丸治疗急性出血性脑卒中比单用手术疗法更能起到协同作用 。2. 4 结合针灸治疗的治疗方案 陈影霞 26
15、将 50 例缺血性中风急性期患者随机分为两组 ， 其中治疗组在常规西医治疗基础上 ， 加用安宫牛黄丸 ( 1 丸 /qd) ， 同时结合针刺治疗 ， 5 7 d 为 1 个疗程 ， 共 2 个疗程 。结果格拉斯哥预后评分显示 ， 治疗组总有效率为 92%， 而对照组为 68%， 说明在控制抽搐与发热方面 ， 治疗组明显优于对照组 。2. 5 结合传统经方的治疗方案 李少松等 27将 84 例患者随机分为 2 组 ， 其中治疗组在常规用药的基础上 ， 加用中药凉膈散以息风开窍降火 ， 每天 1 剂 ， 分 3 次口服或鼻饲 ，同时冲服安宫牛黄丸 ( 每日 1 粒 ) ， 两组均治疗 4 周 。结
16、果显示 ， 治疗组总有效率为 92. 86%， 而对照组为 69. 05%，两者差异具有统计学意义 。3 安全性研究3. 1 安宫牛黄丸的毒理研究 陆远富等 28将安宫牛黄丸( 3 g/kg) 、雄黄 ( 相当于安宫牛黄丸的含砷量 ) 、朱砂( 相当于安宫牛黄丸的含汞量 ) 、亚砷酸盐 ( 相当于 10% 雄黄的含砷量 ) 和氯化汞 ( 相当于 20%朱砂的含汞量 ) 分别对小鼠进行灌胃 ， 结果 8 h 后发现 ， 亚砷酸盐和氯化汞对肝肾的功能损害 、砷汞累积 、病理改变以及金属硫蛋白诱导都比安宫牛黄丸 、雄黄 、朱砂严重得多 。另外 ， 陆远富等 29还将安宫牛黄丸 ( 3 g/kg， 临
17、床用量 6 倍 ) 、朱砂( 相当于安宫牛黄丸的含汞量 ) 、雄黄 ( 相当于安宫牛黄丸的含砷量 ) 、氯化汞 ( 相当于 1/10 朱砂的含汞量 ) 、甲基汞 ( 相当于 1/100 朱砂的含汞量 ) 、亚砷酸钠 ( 相当于 1/100 雄黄的含砷量 ) 和砷酸氢二钠 ( 相当于 1/50 雄黄的含砷量 ) 分别给小鼠灌胃 6 周 ， 结果发现甲基汞和氯化汞不仅造成小鼠体质量下降和肾功能损害 ， 而且引起肾内大量汞累积 。在肾病理损害程度方面 ， 甲基汞和氯化汞最为严重 ， 亚砷酸钠和砷酸氢二钠中等 ， 雄黄较轻 ， 朱砂和安宫牛黄丸则基本没有 ， 即显示安宫牛黄丸 、雄黄 、朱砂均不影响肾
18、毒性相关基因的表达 。综上所述 ， 安宫牛黄丸 、雄黄 、朱砂的毒性远低于常见的砷化物和汞化物 。3. 2 安宫牛黄丸的治疗安全性 徐广侠 30选取急性中风患者 64 例 ， 随机分为两组 ， 其中治疗组除常规治疗外 ， 加用安宫牛黄丸 ( 3 g/qd) 治疗 ， 疗程 5 7 d。结果 ， 治疗组出现消化道不适 ( 1 例 ) 和皮肤瘙痒 ( 2 例 ) ， 但停药后症状均消失 ， 说明安宫牛黄丸的不良反应较少 。胡人匡02022015 年 9 月第 37 卷 第 9 期中 成 药Chinese Traditional Patent MedicineSeptember 2015Vol 37
19、 No 9等 31选取 53 例重症脑出血患者 ， 随机分为两组 ， 其中治疗组 28 例 ， 在常规治疗基础上加用安宫牛黄丸 ( 1 丸 /qd/5 d) 。结果 ， 治疗 6 周后患者出现肺部感染等不良反应 ，但治疗组的发生率明显较低 ， 提示安宫牛黄丸能降低并发症发生 ， 提高治疗安全性 。沈宁 32将 80 例缺血性脑中风急性期痰热证患者随机分为观察组和对照组 ， 均予常规治疗措施 ， 其中观察组加用安宫牛黄丸 ( 1 丸 /qd/7 d) 。结果 ， 在治疗期间出现皮肤瘙痒 ( 对照组 2 例 ) 和消化道不适 ( 观察组 1 例 ) ， 但停药后以上不良反应均消失 ， 提示安宫牛黄
20、丸的安全性较高 。4 总结与展望综上所述 ， 安宫牛黄丸在治疗急性脑中风方面有独特的疗效 ， 其诸药合用时 ， 有共奏清心解毒 ， 豁痰开窍之功 ，值得临床推广使用 。需要注意的是 ， 虽然安宫牛黄丸临床效果良好 ， 但如果药不对症 ， 则会适得其反 ， 加重病情 ，甚至造成生命危险 。因此 ， 必须在掌握安宫牛黄丸的适应症及注意事项后方可使用 。安宫牛黄丸在临床应用时以神昏谵语 、高热烦躁 、舌红或绛 、脉数为辨证要点 ， 凡属热邪内陷心包或痰热蒙蔽清窍者 ， 均可运用 。另外 ， 安宫牛黄丸中的朱砂 、雄黄等药为有毒重金属中药 ， 治疗时应中病即止 ， 不宜过服和久服 ， 肝肾功能不全者慎
21、用 ; 牛黄 、水牛角 、黄连 、栀子 、黄芩等药为寒凉之品 ， 易损脾胃 ， 脾胃虚弱者慎用 ; 麝香可催生下胎 ， 孕妇慎用 。由于目前缺乏单独使用安宫牛黄丸来治疗急性脑中风的文献报道 ， 因此欲进一步验证其疗效及安全性尚需更多设计合理 、执行严格 、多中心大样本的研究 。尽管安宫牛黄丸对急性脑中风的治疗有着悠久的历史 ， 尤其在综合治疗方面具有一定功效 ， 但鉴于其成分较复杂等特点 ， 临床上应用时仍偶有不良反应发生 ， 如皮疹 、消化道不适等 。因此 ， 我们仍需继续明确安宫牛黄丸对急性脑中风等疾病的影响 ， 并规范其应用 ， 用于提高该药临床治疗的效果 。参考文献 : 1 李 翼 方
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31、4， 20( 19) : 79-80甘草的复方配伍作用机制的研究进展吕邵娃 ， 段继新 ， 郭玉岩 ， 孙 爽 ， 匡海学*( 黑龙江中医药大学北药基础与应用研究教育部重点实验室 ， 黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室 ， 黑龙江 哈尔滨 150040)收稿日期 : 2014-12-12基金项目 : 国家十二五重大新药创制项目 ( 2013ZX09102019) ; 国家自然基金面上项目 ( 81373929) ; 黑龙江中医药大学创新人才基金项目 ( 2012)作者简介 : 吕邵娃 ( 1971) ， 女 ， 博士 ， 教授 ， 研究方向为中药药效物质基础及新药开发 。Tel:
32、 ( 0451) 87266916， E-mail:1031892056 qq com* 通信作者 : 匡海学 ( 1955) ， 男 ， 教授 ， 博士生导师 ， 研究方向为中药及复方的药效物质基础及中药性味 。Tel: ( 0451) 82193001，E-mail: hxkuang56163 com摘要 : 甘草广泛应用于中药复方之中 ， 除本身具有多种药理作用之外 ， 其复方配伍也产生了不少活性 ， 目前已探索了它与柴胡 、桔梗 、附子 、茯苓等 20 余种药对的复方配伍作用机制 。研究结果显示 ， 甘草在对难溶性成分增溶 、提高有效成分生物利用度以及增效减毒等方面作用显著 ， 而且它
33、们是相互联系和互相推动的 。本文综述了以上作用机制 ，并对目前存在的问题和今后的研究思路进行总结和展望 。关键词 : 甘草 ; 复方配伍 ; 活性成分 ; 作用机制中图分类号 : 289. 1 文献标志码 : A 文章编号 : 1001-1528( 2015) 09-2022-04doi: 10. 3969/j issn1001-1528. 2015. 09. 033甘草是中药复方中使用频率最高的一味药 ， 具有补脾益气 ， 清热解毒 ， 祛痰止咳 ， 缓急止痛 ， 调和诸药等功效 ，常以佐使入药 。据统计 ， 仅在治疗类风湿性关节炎的 376个中药复方中 ， 甘草使用频次就高达 200 次
34、1。因此 ， 甘草的复方配伍研究一直都是热点问题 ， 但其化学成分非常复杂 。目前 ， 已知甘草中包含 300 余种黄酮类 、60 余种三萜皂苷类化合物和多糖成分 2-3， 其中活性较明确的有甘草酸 、甘草素 、异甘草素 、光甘草定 、甘草查尔酮等 4-5， 与之对应的药理作用也很多样 。现代药理研究表明 ， 甘草具有保肝 、抗炎 、抗菌 、抗病毒和免疫调节等多种生物活性 6。除此以外 ， 人们还发现复方中的甘草表现出增溶 、提高生物利用度 、增效及减毒等作用 ， 本文就近年来关于这些作用的研究进展综述如下 。1 增溶作用史克莉等 7比较了含甘草和去甘草的四君子汤 、黄芪大枣汤 、苓甘五味姜辛
35、汤 、白芍甘草汤的水溶出物表面张力差异 ， 并分离出甘草皂苷进行相同的实验 。结果发现 ，在这 4 个处方中除茯苓五味子姜辛汤外 ， 含甘草处方均比去甘草的表面张力差值大 ， 药物溶出率高 ， 其中起增溶作用的是甘草皂苷 。蔡书茵等 8通过物理化学方法来证明甘草皂苷可增加茯苓酸在水溶液中的溶解度 ， 发现在不含甘草皂苷的溶液中 ， 茯苓酸表面张力最大 ， 但加入甘草皂苷后 ， 则明显下降 ; 茯苓酸甘草皂苷混合溶液随着 pH 的增加 ， 表观溶解度也随之增加 ; 甘草皂苷和茯苓酸配伍后 ，pH 值在 7. 4 8. 0 时的表观油 /水分配系数最佳 。孟翔宇等 9利用 HPLC-MS/MS 和 GC-MS 分析麻黄 -甘草药对配伍前后水煎液中药效成分的变化 ， 并分别对其主要化学成分甘草酸 、甘草苷 、麻黄碱和甲基麻黄碱进行定量分析 。结果发现 ， 当经典方剂 “麻黄甘草附子汤 ”中麻黄与甘草的质量比为 1 1 时 ， 麻黄碱 ( 含伪麻黄碱 ) 的含有量增加22022015 年 9 月第 37 卷 第 9 期中 成 药Chinese Traditional Patent MedicineSeptember 2015Vol 37 No 9
