胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识：2015年更新.pdf

1、中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第2期指南 1 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识： 2015年更新 胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2015年更新专家委员会 胆汁淤积性肝病是一组以胆汁淤积为主要表现的 临床常见疾病。近年来，对该病的诊断治疗取得迅速进 展。2009年及2013年中华实验和临床感染病杂志（电 子版）与中国肝脏病杂志（电子版）编辑部组织 国内部分专家分别对相关资料进行整理分析，形成了胆 汁淤积性肝病诊断治疗专家共识的2009版及2013版。近 2年来，胆汁淤积性肝病诊断治疗的资料进一步积累。为 将最新的胆汁淤积性肝病诊疗循证医学证据提供给广大 肝病医务工作者，更好地指导胆汁

2、淤积性肝病的诊治， 中华实验和临床感染病杂志（电子版）、中国肝脏 病杂志（电子版）与Infection International（electronic version）杂志编辑部再次组织相关专家，对胆汁淤积性 肝病诊疗相关数据进行总结分析，形成了胆汁淤积性肝 病诊断治疗专家共识：2015年更新。 胆汁淤积性肝病的 诊断治疗受多种因素的影响，应在规范化基础上进行个体 化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积 累，专家委员会现对共识的部分内容进行更新。 本共识是基于目前胆汁淤积性肝病的诊断治疗最 新成果，遵照循证医学的原则编写的，共识依据的循证医 学证据等级见表1。 1 胆汁淤积性肝病

3、的定义、分类及诊断流程 1.1 胆汁淤积性肝病的定义 胆汁淤积性肝病是各种原因引 起的胆汁形成、分泌和（或）胆汁排泄异常引起的肝脏病 变 3 。根据病因可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积 及混合性胆汁淤积。胆汁淤积持续超过6个月称为慢性胆汁 淤积。生化指标方面，建议AKP水平高于1.5倍ULN，并且 GT水平高于3倍ULN可诊断胆汁淤积性肝病。 1.2 常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类 4 （见表2）。 1.3 成人胆汁淤积性肝病的诊断流程 5,6 ：疑似胆汁淤积初步 诊断步骤如下（图1）。 1.3.1 询问病史、既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入 情况。 1.3.2 体格检查。 1.3

4、.3 腹部超声、CT检查，以除外肝外胆管阻塞，必要时可 行EUS检查以评价远端是否存在胆道梗阻。 DOI：10.3969/j.issn.1674-7380.2015.02.001 基金项目：北京市医院管理局扬帆计划京医管科教字 （2014）2号 1.3.4 MRCP对于未能解释的胆汁淤积患者可以进行，ERCP 主要用于可能需治疗的患者。这是由于ERCP相关并发症的 发生率和病死率高于EUS及MRCP。 1.3.5 实验室检查包括肝功能、肝炎病毒血清学标志物检查 以及筛查肝病自身抗体等。 1.3.6 对于病因不明的肝内胆汁淤积或AMA阴性患者可考虑 肝组织活检术。 推荐意见：详细的病史和体格检查

5、是重要的（A1）； 超声、CT是鉴别肝内胆汁淤积和肝外梗阻性黄疸的一线无 创性成像方法（A1）；对于慢性肝内胆汁淤积的成人患者 血清AMA检测是必需的（A1）；MRCP、EUS、ERCP肝 活检等是可以考虑的更进一步检查（A1）。 2 胆汁淤积性肝病的治疗 2.1 病因治疗 针对导致胆汁淤积性肝病的不同原因进行有 针对性的治疗。 2.2 药物治疗 2.2.1 熊去氧胆酸（UDCA） 多数胆汁淤积性肝病可以通过 服用UDCA达到这一治疗目标。UDCA 7 可以促进内源性胆 酸排泌，改变BA的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护 肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害，阻止疏水性胆 酸对线粒体膜的干扰，

6、抑制肝细胞凋亡，显著改善血清肝 功能结果的同时可以改善肝组织学特征，阻止肝纤维化、 肝硬化、食管静脉曲张的进一步发展，延长患者的生存时 间。 2.2.2 TUDCA TUDCA是牛磺酸与UDCA的结合形式，为人 胆汁中天然存在的亲水性胆汁酸，是熊去氧胆酸的生理活 性形式，参与“肠肝循环”，在回肠末端通过主动转运方 式被吸收利用。口服TUDCA相对于UDCA能被更好地富 集，可以更有效地促进胆汁池的亲水性转化，保护肝实质 细胞和胆管细胞 8 。 2.2.3 SAMe SAMe 9 是存在于人体组织的一种生理活性分 子，是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。SAMe 在肝脏内通过转甲基作用

7、增加膜磷脂的生物合成，增加膜 流动性并增加Na + -K + -ATP酶活性，加快胆酸转运；同时通 过转巯基作用，增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半 胱氨酸，增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用， 生成的牛磺酸可与胆酸结合，增加其可溶性。研究发现指南 中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第2期 2 SAMe可调控肝细胞的生长，对肝细胞的凋亡应答也有一定 调控作用，还可抗炎和抗纤维化。此外，很多胆汁淤积性 肝病患者普遍存在焦虑和抑郁情绪，SAMe具有情绪调节作 用，可以影响多巴胺、去甲肾上腺素及5-羟色胺的代谢，增 加神经递质的合成，以缓解慢性疾病患者的情感障碍。 2.2.4 糖皮

8、质激素和其他免疫抑制剂 糖皮质激素 4 通过阻止 细胞因子的产生和黏附分子的表达而限制T淋巴细胞的活 化，同时可选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体。硫唑嘌呤 4 在体内分解为巯嘌呤，具有嘌呤拮抗作用，能抑制DNA合 成，从而抑制淋巴细胞增殖而产生免疫抑制作用。小剂量 的硫唑嘌呤即可抑制细胞免疫。在部分胆汁淤积性肝病患 者的治疗中，两者联合应用可减少糖皮质激素的用量，增 强疗效，减少不良反应。 2.3 其他治疗 2.3.1 ERCP和内镜下治疗 诊断性ERCP在过去对于怀疑PSC 的诊断是标准选择，在仅进行诊断性ERCP检查时，并发症 的发生率很低，但当镜下干预如球囊扩张、内镜下乳头肌 切开及支架植

9、入时其并发症的发生率升高到14%以上 10 。 2.3.2 肝移植术 肝移植术可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患 者的生存期 11,12 。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生 活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹 水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性 脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者，应到肝移植中 心进行评估。 2.3.3 血液净化治疗 胆汁淤积性肝病在不同程度上存在自身 抗体及免疫复合物，与疾病的发生发展有一定的相关性。 此外，胆汁淤积导致一些物质在体内蓄积，导致瘙痒等症 状，甚至造成神经系统、心脏和肾脏等器官的继发性损 伤。利用血液净化技术，清除体内致病物质

10、和有害物质， 有可能改善病情或缓解症状。目前应用于胆汁淤积性疾病 治疗的人工肝支持手段主要有PE和MARS等方法，主要应 用于胆汁淤积性肝病患者出现重度黄疸或严重瘙痒症的治 疗。 瘙痒症是肝内胆汁淤积症的常见表现，严重瘙痒显 著影响患者的生活质量。导致瘙痒的原因尚不清楚，可能 与胆汁淤积的某些物质在体内蓄积影响了神经传导有关。 应用血浆置换、血浆吸附或分子吸附再循环等血液净化手 段，可以明显缓解胆汁淤积的瘙痒症状，对药物治疗无效 或药物治疗禁忌的患者可考虑应用 13-16 。 尽管血浆置换能够清除血液循环中的自身抗体和免疫 复合物，但没有证据表明血浆置换能改善自身免疫相关的 胆汁淤积性疾病的病

11、程和预后。对于出现重度黄疸或肝衰 竭的胆汁淤积性肝病，可选择非生物型人工肝或生物型人 工肝进行支持，可缓解病情进展或作为肝脏移植的过渡性 治疗 17 。 2.3.4 中医中药及其他治疗 2.3.4.1 胆汁淤积性肝病属于中医黄疸病的范畴。湿热内蕴中 焦，熏蒸肝胆，肝失疏泄，胆汁外溢，是基本病因病机。病 位主要在肝胆、脾胃，病久亦可及肾。常用清热利湿、活血 化瘀、凉血、化痰等方法，辨证论治是主要原则。 表1 循证医学证据与推荐等级（参照GRADE系统 1,2 ） 证据等级 等级说明 A级 B级 C级 证据来源于多项有配对肝活检的临床研究或多项荟萃分析 证据来源于单项有配对肝活检的研究，或多项小样

12、本研究 证据来源于专家共识观点，病例报道或诊疗规范性文件 推荐等级 等级说明 强烈推荐（1） 慎重推荐（2） 充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见 证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等 级的推荐 表2 常见成人胆汁淤积性肝病的病因分类 肝细胞性胆汁淤积 胆管细胞性胆汁淤积 脓毒血症、内毒素血症 各型病毒性肝炎 酒精或非酒精性脂肪性肝病 药物或胃肠外营养介导的胆汁淤积 遗传性疾病：良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC） 进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC） ABCB4基因缺陷 妊娠期肝内胆汁淤积（ICP

13、） 红细胞生成性原卟啉病 恶性浸润性疾病：如血液病、转移癌 良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肝结节病和其他肉芽肿病、糖元累积病 副肿瘤综合征：如Hodgkin病、肾癌 胆管板畸形：如先天性肝纤维化 结节性再生性增生 血管病：如BuddChiari综合征、静脉闭塞性病、充血性肝病 肝硬化（任何原因） 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 PBC、PSC与AIH重叠综合征 IgG 4 相关性胆管炎 特发性成人肝内胆管缺失症 胆管板畸形：胆管错构瘤、Caroli综合征 囊性纤维化 药物介导胆管病 移植物抗宿主病 继发性硬化性胆管炎：如各种形式的胆管结石症、缺 血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症、

14、结节性 多发性动脉炎及其他形式的脉管炎）、AIDS及其他 形式免疫抑制相关的感染性胆管炎中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第2期指南 3 2.3.4.2 GALLE-DONAU 18 是由一萘乙酸和甲基苯甲醇烟 酸酯组成的复方制剂，其作为水相/固相双相胆汁分泌促 进药，具有促进生理性胆汁分泌的特点，同时，GALLE- DONAU具有良好的抗炎作用，通过减轻汇管区、毛细胆管 的炎性水肿，有利于缓解肝内胆汁淤积。 3 常见胆汁淤积性肝病的治疗 3.1 原发性胆汁性肝硬化（PBC） PBC是一种慢性胆汁淤积 性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者病情进 展的速度差异很大。过去十余年间

15、，PBC诊断和处理方面发 生了很多变化。更多的患者于早期即被确定，这些患者有 许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因PBC而行肝脏移植 的人数正在下降。PBC患者可能出现疲乏、瘙痒和（或）黄 疸症状，PBC的诊断标志是出现AMA，阳性率超过90%； AMA对于诊断PBC的特异性超过95%。AMA一般采用间接 免疫荧光法检测，滴度 140可视为阳性。由于方法学 方面的差异，我国大多数肝病中心所采用的最低稀释度为 1100。因此，在我国AMA 1100支持PBC诊断，该最 低滴度是否会造成假阴性值得进一步探讨。如果可能，M2 型AMA（抗PDC-E2）是另一有效的检测指标。非特异性 ANA在至少30

16、%PBC患者血清中呈阳性 5 。 3.1.1 PBC的诊断 需至少符合以下3条标准中的2条以上。 3.1.1.1 存在胆汁淤积的生化学表现，主要为AKP水平升 高。 3.1.1.2 特异性自身抗体 AMA滴度 1100（国内标 准），阳性率超过90%；AMA对于诊断PBC的特异性超过 95%；M2型AMA（抗PDC-E2）；特异性ANA：抗 Sp100或gp210抗体。 3.1.1.3 组织学改变 典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及 小叶间胆管破坏。 需要特别指出的是部分患者AMA阴性，但临床表现、 肝脏组织学及自然史基本与典型AMA阳性PBC一致，称之 为AMA阴性PBC。这些患者抗核抗体和

17、（或）抗平滑肌抗 体几乎均阳性。AMA阳性与阴性人群在组织病理学、免疫 学等方面存在轻微差别。线粒体抗原表达于个别AMA阴性 及阳性PBC患者胆管上皮细胞的顶侧膜，提示其发病机制相 似 19 。AMA阴性PBC的诊断需要肝脏活检证实有PBC典型 的胆管损害特点。如果存在肉芽肿则诊断更确切。最近日 本的一项大型回顾性研究显示AMA阴性PBC患者瘙痒较少 见，而肝脏以外的自身免疫性疾病（如类风湿关节炎和硬 皮病）多见。AMA阴性PBC患者IgM水平较阳性患者的低。 3.1.2 PBC的治疗 3.1.2.1 UDCA 长期研究显示，UDCA1315 mg/（kgd）是 PBC患者的治疗选择 20-2

18、2 。最近的研究证实，接受标准剂量 1315 mg/（kgd） UDCA正确治疗超过1020年的PBC 患者在提高长期生存率方面取得了良好效果，见表3。最近 的一项meta分析总结了已发表的治疗AMA阴性PBC患者的 105篇报道，仅有52例患者，未观察到AMA阳性PBC与阴性 PBC者对UDCA生化反应的区别。 张奉春等 23 研究结果显示，PBC患者UDCA治疗后3 个月，TBil、ALB、AKP、GGT、AST、ALT改善最为显 著，随访数月至1年，上述指标趋于平稳。采用Paris标准、 Barcelona标准，对患者经UDCA治疗3、6、12个月后的上述 指标进行评估分析发现，Pari

19、s标准、Barcelona标准能显著 区分患者长期预后。与1年后相比，治疗6个月时的上述生 化指标则显示出更高或相同的阳性预测值和阴性预测值， 更低的阴性似然比。随访发现未出现不良结局的5年和10年 生存率分别为86和63。UDCA治疗6个月后的生化指标可 以替代1年后的生化指标而预测PBC的长期预后，有助于早期 表3 UDCA治疗对PBC患者长期生存期影响的前瞻性队列研究 参考 文献 临床试 验人数 UDCA剂量 mg/（kgd）随访时间 人群 非移植生存率 与健康对照人群 的预期生存率比 较（P值） 与Mayo模型计 算的预期生存 率比较（P值） 16 262 1315 平均时间8年（12

20、2年） 总体 0.1 0.01 分层 组织学分期12 0.5 0.001 组织学分期34 0.05 0.5 17 297 不详 中位时间68月（3126月） 总体 0.0003 0.01 分层 TBil和ALB正常 0.9 0.005 TBil和（或）ALB异常 0.00001 0.43 18 192 15 平均时间6.8年 中位时间7.5年（1.514.3年） 总体 0.001 0.001 分层 有生化学应答* 0.15 0.001 无生化学应答* 0.001 0.001 19 292 1315 平均时间6.1年 中位时间5.3年（1.221.5年） 总体 0.0001 0.01 分层 有生

21、化学应答 0.8 0.0001 无生化学应答 0.0001 0.9 注：对UDCA“良好的生化学应答”标准 *“巴塞罗那”标准 21 ：治疗1年时AKP较治疗前水平下降超过40%或恢复正常 “巴黎”标准 22 ：治疗1年后血清胆红素水平 1 mg/dl（17 mol/L），AKP 3倍ULN且AST 2倍ULN 表4 PBC-AIH重叠综合征诊断标准 PBC标准 AIH标准 AKP 2 ULN或GT 5 ULN ALT 5 ULN AMA 1100 IgG 2 ULN或者抗平滑肌抗体（ASMA）阳性 肝活检标本显示中度或以上胆管损害 肝活检显示中到重度汇管区周围炎或淋巴细胞碎屑样坏死指南 中国

22、肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第2期 4 判断PBC的预后，以及更早决定是否需尝试进行其他治疗。 3.1.2.2 TUDCA 有研究 24,25 对TUDCA治疗PBC的疗效进行 了探讨。Setchell等 25 给24例PBC患者每天服用5001500 mg TUDCA，结果证实胆汁中熊去氧胆酸含量达到34%41%， 同时伴随着疏水性原生胆酸的减少，这表明服用TUDCA可 使胆汁酸池更大程度地向亲水性转化，可显著改善PBC患者 的生化学应答。随后该研究联用气相色谱-质谱进一步检查 了TUDCA在PBC患者中的代谢，结果证实即使给予最高剂 量的TUDCA（1500 mg/d）也不会导

23、致对人体有害的胆汁酸 石胆酸的增加。 3.1.2.3 UDCA应答欠佳患者的治疗 一项回顾性研究发现， 应答欠佳患者以皮肤、巩膜黄染为主要主诉，而应答较好 者以体检发现肝功能异常为主。应答欠佳组患者的TBil、 AKP和GT高于应答较好者。这些结果均提示，应答欠佳组 患者可能处于疾病进展期 26 。Corpechot等发现 27 ，应答欠 佳患者的TBil、AKP和GT水平高于应答较好者，组织学 期、界面炎及胆管减少的发生率也高于应答组。另一 项早期研究结果也证实，与生物化学完全恢复正常的患者 相比，生物化学部分改善患者的AKP和TBil较高，组织学分 期处于期的比例更多。应答欠佳组患者转氨酶

24、水平 明显升高，同时伴高血清球蛋白血症及IgG升高。这些特点 均符合AIH的临床特征，因此对应答欠佳的患者应考虑重叠 AIH的可能。 对UDCA应答欠佳的PBC患者的治疗尚在探索之中。 有研究者试用阿托伐他汀、莫西普利、吗替麦考酚酯、甲 氨蝶呤及水飞蓟素等进行治疗，但均为小样本量研究，且 疗效尚不确定。2009年欧洲肝病学会的指南建议对UDCA生 物化学应答欠佳的无肝硬化（组织学分期13期）患者， 可考虑给予UDCA联合布地奈德（69 mg/d）治疗 28 。此 外，有研究表明对于早期的对UDCA应答不佳的PBC患者， 联合应用苯扎贝特治疗可以改善胆汁淤积。另一项中国的 研究表明联合应用非诺贝

25、特治疗UDCA应答不佳的患者可以 改善肝脏生化指标 29,30 。 3.1.2.4 肝移植术 肝移植术可显著改善晚期PBC患者的生存 期 11,12 。移植指征与其他原因所致肝衰竭相同：生活质量不 能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和自发 性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病或肝 细胞癌而预期寿命短于1年的患者。患者的血清胆红素水平 达到6 mg/dl（103 mol/L），MELD积分 12或出现难于忍 受的瘙痒及骨质疏松导致频繁骨折时应到肝移植中心进行 评估。 3.1.2.5 PBC治疗新进展 奥贝胆酸（OCA） 是一种半合成的 初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性

26、激活胆汁酸 核受体FXR。研究提示OCA具有较好的抗胆汁淤积、抗炎 症和抗纤维化的作用。为评估OCA 用于治疗对UDCA治疗 反应不佳PBC患者的安全性和有效性，Hirschfield等一项随 机双盲对照临床研究 31 ，结果提示与安慰剂相比，OCA可 显著降低UDCA治疗反应不佳PBC患者的AKP、GGT 和ALT 水平，剂量1050 mg均有效。考虑OCA引起的血生化治疗 反应在12个月非盲扩展试验中持续存在，研究人员仍在努 力对OCA长期使用的安全性和有效性进行评估，OCA 有望 成为 PBC 的新治疗药物。 推荐意见：PBC患者，包括无症状患者，如有生化 反应异常，应使用UDCA131

27、5 mg/（kgd）（A1）长期 治疗（A1）。TUDCA也有确定疗效（B2）；在疾病早 期患者和生物化学应答良好的患者，可观察到UDCA良好 的长期效果（B1）；这种生物化学应答应在治疗6月时评 表5 治疗胆汁淤积性肝病的药物安全性 药物 对胎儿的危害（FDA级别） 使用安全性 UDCA B 低风险 泼尼松 C 低风险：增加唇裂、肾上腺功能减退的风险 硫唑嘌呤 D 低风险注：对胎儿危害的分类（FDA）：A：无风险；B：动物实验中存在风险，人类试验中未发现；C：不能除外对人类有危害；D：有危 害；X：绝对禁忌证 图1 成人胆汁淤积性肝病的诊断流程PBC 第 1 步 第 2 步 第 3 步 第

28、4 步 第 5 步 超声检查正常 无明显临床症状 超声检查异常（胆管扩张或局部 损害）或有明显临床症状 AMA 和 ANA 检测 AMA 和 PBC 特异 的 ANA 均阴性 AMA 或 PBC 特 异的 ANA 阳性 建议进行诊断 无用药史 有用药史 肝活检 停药 观察 正常 胆道或 其他损害 MRCP 内 镜下超声 狭窄 无SC临床 表现 临床上 怀疑SC 观察 并回 到第 1 步 ERCP 进一步进行特异性检查 确认是肝源 A K P 异常 GT 和（或）结合胆红素异常 病史、体格检查和超声检查 A K P 异常 正常 中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第2期指南 5 估（B1

29、）；对于如何治疗对UDCA生化学应答欠佳的患 者，目前还没有达成共识（B2），布地奈德、奥贝胆酸有 望成为对UDCA应答不佳患者的治疗选择（B2）；除外其 他原因，表现为血清胆红素水平超过6 mg/dl（103 mol/L） 的疾病晚期患者或生活质量不能耐受的失代偿期肝硬化患 者，或由于难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲 张破裂出血、肝性脑病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患 者，应强烈建议行肝移植术（B2）；AMA阴性PBC的诊 断需要肝脏活检证实有PBC典型的胆管损害特点，与AMA 阳性PBC相比对UDCA的生化反应无显著差别（B2）。 3.2 PBC-AIH重叠综合征 3.2.1

30、PBC-AIH重叠综合征的诊断 重叠综合征是肝病学中常用 的描述性术语。PBC-AIH重叠综合征的诊断见表4 32 。 符合上述PBC及AIH条件中的两条或两条以上者诊断为 PBC-AIH重叠综合征。另外还需注意AMA阴性的PBC-AIH 重叠综合征的存在。 3.2.2 PBC-AIH重叠综合征的治疗 PBC-AIH重叠综合征的 治疗推荐意见主要来自PBC或AIH的回顾性、非随机研究结 果。对于PBC-AIH重叠综合征患者在使用UDCA治疗时是否 同时使用免疫抑制剂存在争议 33 。在一项12名诊断为PBC- AIH重叠综合征的患者的队列研究中，使用UDCA治疗24周 的生物化学反应和生存率与

31、159名单纯患有PBC的患者结果 相似 32 。 在一项17例诊断为重叠综合征的患者接受单独UDCA 治疗或UDCA联合免疫抑制剂治疗研究中，随访7.5年，11 例单独使用UDCA的患者中，只有3例观察到AIH特征方面 的生化学应答（ALT 2 ULN，IgG 16 g/L），其余8 例没有应答，纤维化计分升高到4分 34 。这个结果说明在大 多数已经明确诊断PBC-AIH重叠综合征的患者，UDCA联合 糖皮质激素治疗可能是最佳的治疗方案。 另外一可选方案：开始单独使用UDCA治疗，3个月如 果没有出现理想的生化应答，可以加用糖皮质激素。泼尼 松使用的初始剂量为0.5 mg/（kgd），直到A

32、LT水平出现下 降开始逐渐减量，一般总疗程应在6个月以上。 其他一些免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤，在重叠综合征 患者缺乏观察数据，但是在AIH患者中的成功应用使其成为 取代糖皮质激素长期免疫抑制治疗的一种很具吸引力的替 代药物。对于糖皮质激素有抵抗的患者，其他免疫抑制剂如 环孢素A的治疗作用也有报道 35 。在使用UDCA治疗的患者 出现了AIH（序贯重叠）时，免疫抑制剂治疗是必需的 36 。 推荐意见：关于PBC-AIH重叠综合征的标准化诊 断标准仍未确定。现有的诊断标准供参考（B1）；一旦 确诊PBC，就应当考虑是否存在PBC-AIH重叠综合征，因 为对治疗方案存在重要影响（B1）；对PBC-

33、AIH重叠综 合征患者，联合应用UDCA和糖皮质激素是推荐治疗观点 （B2），另一可选方案：开始单独使用UDCA治疗，在一 个适当的时间（如3个月时），如果没有出现理想的生化 应答，可以加用糖皮质激素（B2）。对于需要长期治疗患 者，应当考虑小剂量类固醇治疗（C2）。 3.3 原发性硬化性胆管炎（PSC） 3.3.1 PSC的诊断 PSC是一种慢性、胆汁淤积性肝脏疾病。 其特点是胆管炎症性、纤维化性过程，肝内外胆管均可受 累。此疾病可以导致不规则的胆道毁坏，包括多部位胆道 狭窄形成。PSC是一种进展性疾病，最终可以发展到肝硬化 和肝功能衰竭。PSC的病因仍不清楚，但是有证据表明与遗 传易感性有

34、关。男女约为21，儿童老人均有发病，但 诊断的平均年龄约40岁。超过80%的PSC患者伴发IBD，在 大多数病例中诊断为UC。 诊断标准如下：有碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶升高等 胆汁淤积生化特征的患者，磁共振胰胆管造影（MRCP）、 内镜逆行胰胆管造影（ERCP）、经皮肝穿刺胆管造影显示 典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变，并除外继发 性硬化性胆管炎，即可以诊断PSC 37 。建议对于疑似PSC的 患者首先行MRCP，不能确诊时可考虑内镜逆行胰胆管造影 术。 小胆管PSC是PSC的一种变异形式，其特征为：具有典 型的胆汁淤积和PSC组织学改变，但胆管造影正常。具有 PSC临床和生化特点但胆管

35、造影正常的患者，推荐肝活检以 除外小胆管PSC。曾有报道认为小胆管PSC诊断需合并炎症 性肠病，但其他研究认为仅有部分小胆管PSC合并IBD，因 此合并IBD并非诊断所必需。 转氨酶不呈比例升高的PSC患者应进行肝活检以排除或 确诊合并自身免疫性肝炎。 考虑PSC的患者应检测血清IgG4浓度以排除IgG4自身 免疫性胰腺炎相关性硬化性胆管炎。 3.3.2 PSC的治疗 目前尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主 要目标为PSC的相关并发症，包括脂溶性维生素缺乏、骨质 疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期PSC惟一有效 的治疗手段。 3.3.2.1 UDCA 目前最大样本量的3项随机安慰剂对照研

36、究，分 别使用UDCA1315 mg/（kgd） 38 、1723 mg/（kgd） 39 和2830 mg/（kgd） 40 ，结果表明UDCA可以改善PSC的生 化指标，但对于病死率及肝移植率无显著改善。最近的荟萃 分析 41 同样表明UDCA对于PSC的病死率及肝移植率无显著改 善。斯堪的纳维亚的一项研究 42 入组患者数达到219人，治疗 周期达5年，使用UDCA剂量为1723 mg/（kgd），结果显 示UDCA治疗组的生存率较安慰剂提高，但与对照组比较， 无显著统计学差异。Lindor等 40 关于大剂量UDCA28 30 mg/（kgd）治疗PSC的多中心、随机、双盲、对照研究

37、表明，UDCA组发生主要终点事件的风险是安慰剂组的2.3倍 （P 0.01），其中发生死亡、肝移植、或达到列入肝移植 名单最低标准者是安慰剂组的2.1倍（P = 0.038）；UDCA组 的严重不良事件多于安慰剂组（63% vs. 37%，P 0.01）。 因此，不推荐UDCA用于PSC患者的治疗 43 。 3.3.2.2 免疫抑制剂和（或）其他制剂 4 糖皮质激素和其他 免疫抑制剂未显示出对疾病的活动性或PSC结局起到改善作指南 中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第2期 6 用。小型随机、安慰剂对照或试验性研究曾经对免疫抑制 剂的作用作了研究，这些药物包括泼尼松、布地奈德、硫 唑嘌

38、呤、环孢素A、甲氨蝶呤、他克莫司、己酮可可碱、秋 水仙碱及青霉胺等。没有证据表明这些药物有效，所以不 推荐用来治疗经典的PSC。合并自身免疫性肝炎的PSC成人 患者可应用皮质类固醇和其他免疫抑制药物来进行治疗。 3.3.2.3 ERCP和内镜下治疗 4 胆总管“显著狭窄”定义为： 胆总管狭窄至直径1.5 mm或肝胆管狭窄至直径1.0 mm。 45%58%的PSC患者在随访中出现显著狭窄。当胆管存在 显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标 恶化时，需考虑行内镜治疗。研究表明，内镜下治疗胆道 狭窄通常能改善肝脏的生化指标及瘙痒症状，也能减少胆 囊炎复发的危险。因此，对于有症状的患者可以

39、反复进行 主要胆管的内镜下治疗。内镜治疗的常用的方法有括约肌 切开、导管或球囊扩张、支架置入等。目前尚缺乏临床随 机对照研究以评估内镜治疗的疗效，因此，最佳的治疗策 略尚存在争议。 3.3.2.4 手术治疗 经内镜和（或）经皮治疗效果不佳的显 著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手术治疗。外科手术 常见的术式包括：胆道旁路术（胆肠吻合术）、切除肝外 狭窄胆管、肝管空肠Roux-Y吻合术。尽管单纯的胆道旁路 术仍在使用，但肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术 是更好的术式。近期的研究表明 44 ，对尚未进展至肝硬化的 PSC行肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术的患者， 其5年和10年的

40、生存率分别为83%和60%。 3.3.2.5 肝移植 4肝移植是治疗终末期PSC患者的唯一手段， 可以治愈进展性疾病。PSC患者肝移植后5年生存率可达 85% 45 ，但20%25%患者在术后510年复发 46 。 推荐意见：有胆汁淤积生化学特征的患者行MRCP 或ERCP胆管造影明确PSC诊断，MRCP或ERCP正常的患者 推荐肝活检以诊断小胆管PSC（A1）；PSC患者不推荐 应用熊去氧胆酸进行治疗（A1）；合并自身免疫性肝炎 的PSC成人患者可以应用皮质类固醇和其他免疫抑制药物 来进行治疗（B2）；考虑PSC的患者应该检测血清IgG4 浓度来排除IgG4自身免疫性胰腺炎相关性硬化性胆管炎

41、 （A1）；血清胆红素升高和（或）瘙痒加重伴有进行性 胆管扩张和（或）胆管炎的患者，建议立即行MRCP以除外 显著狭窄。胆管显著狭窄的患者，建议内镜扩张或放置支 架，对于内镜治疗不成功应考虑经皮胆管造影扩张胆道或 放置支架（B2）；内镜和（或）经皮治疗效果不理想的 显著狭窄患者如无肝硬化，建议行手术治疗（B2）；肝 移植在晚期PSC患者中可推荐（B1），而且在有胆管细胞不 典型增生证据的患者或严重复发性细菌性胆管炎时都应当 考虑（B1）。 3.4 妊娠期内胆汁淤积（ICP） 3.4.1 ICP的诊断 ICP为妊娠特有疾病，常发生于妊娠中晚 期，临床上以皮肤瘙痒、血清学以肝内胆汁淤积的指标异 常

42、、病程上以临床表现及生化异常在产后迅速消失或恢复 正常为特征 47 。其病因及发病机制尚不明确。ICP发生具有 明显的地域性48 。ICP孕妇产后一般可完全恢复，预后良 好，但围产期容易诱发胎儿宫内窘迫、早产、新生儿早产 及围产儿死亡49 。 诊断的基本要点：起病大多数在妊娠晚期，少数 在妊娠中期；以皮肤瘙痒为主要表现，程度轻重不等， 无皮疹，少数孕妇可出现黄疸；患者全身状况尚可，无 明显消化道症状；可伴肝功能异常，主要是血清ALT、 AST轻、中度升高；可伴血清胆红素水平升高，以直接 胆红素为主；分娩后瘙痒及黄疸迅速消退，肝功能迅速 恢复正常。确诊ICP可根据临床表现结合血清甘胆酸及总 胆汁

43、酸2个指标，血甘胆酸升高10.75 mol/L或总胆汁酸 升高10 mol/L可诊断ICP 50 。 ICP诊断要求排除其他疾病，包括皮肤疾病、肝胆系统 其他疾病，并且通过产后访视复查做出最后诊断。需要排 除肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒和ABCB4缺陷症 51 等导 致的肝损害，以及自身免疫性慢性活动性肝病。超声检查 有助于排除其他严重肝病及肝胆系统结石。 3.4.2 ICP的治疗 治疗的目标是缓解瘙痒症状，降低血清总 胆汁酸水平，改善肝功能，最终达到延长孕周，改善妊娠 结局的目的。药物治疗主要包括： 3.4.2.1 UDCA 美国FDA将UDCA列为妊娠期B级药物，可用 于治疗妊娠中晚期I

44、CP患者 52,53 ，6780%ICP患者瘙痒减 轻、肝功能改善。推荐剂量 1020 mg/（kgd），分三次口 服 54 。目前尚未发现UDCA造成人类胎儿毒副作用及围产期 远期不良影响的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。 3.4.2.2 SAMe SAMe为SFDA批准的用于ICP治疗的药物。 国内的荟萃分析表明SAMe可以改善某些妊娠结局，如降低 剖宫产率，延长孕周等，可以改善肝脏生化指标。UDCA 标准治疗后瘙痒症状改善不明显，可选择SAMe或联合治 疗55,56 。推荐剂量静脉滴注每日1 g，口服每日12 g。尚 未发现对胎儿的毒副作用和对新生儿的远期不良影响。 3.4.2.3 地塞

45、米松 地塞米松在改善症状和生化指标、改善妊 娠结局方面疗效不确切，应慎重应用。主要应用在妊娠34 周前，估计在7天之内可能发生早产的ICP患者，或病情严 重需计划终止妊娠的促胎肺成熟。推荐剂量地塞米松6 mg， 每12小时1次，共4次。孕期前3个月用药的母亲胎儿唇裂的 发生风险增高。器官移植病例中有报道胎膜早破和肾上腺 功能减退的风险增加 57 。考虑其对胎儿及新生儿的不良影 响，不作为ICP的首选治疗。 在药物治疗的同时，还需注意产科情况。可选择硫酸 镁、利托君（retodrine）或钙通道阻滞剂等积极预防治疗早 产，促进胎儿生长及胎肺发育，使用维生素K 1 预防母儿出 血。强调治疗过程中加

46、强胎儿监护，把握终止妊娠时机， 对降低围生儿病死率具有重要意义。妊娠35周后，若出现 病情进展、宫缩不能抑制、胎动异常、胎心率变异消失或 无应激试验无反应、羊水胎粪污染等，应把握时机，积极 终止妊娠。中国肝脏病杂志（电子版）2015年 第7卷 第2期指南 7 3.4.3 妊娠期胆汁淤积性肝病的药物安全性评价 病情较轻或 静止性胆汁淤积性肝病的患者孕期及生产时可能不出现疾 病进展。AIH或重叠综合征的患者病情可有变化，孕期甚至 是产后可能出现病情活动。应用泼尼松 硫唑嘌呤治疗的 AIH患者孕期需继续服用，以预防病情反复，病情反复对妊 娠的危害大于药物的潜在风险。表5总结了治疗胆汁淤积性 肝病的药

47、物安全性 58 。 推荐意见： ICP的诊断依据：妊娠期的瘙痒；血 清ALT升高，血清血甘胆酸或总胆汁酸升高；排除其他导 致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有助 于ICP的诊断（A1）； UDCA可减轻瘙痒症状，改善肝功 能, 可用于妊娠中晚期有症状的患者但无足够证据表明可以 减少胎儿的并发症（B1）； SAMe可以降低剖宫产率，延 长孕周，改善肝脏生化指标，尚未发现对胎儿的毒副作用 和对新生儿的远期不良影响（B1）；地塞米松在改善症 状和生化指标、改善妊娠结局方面疗效不确切，主要应用 在妊娠34周前，估计在7天之内可能发生早产的ICP患者， 或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟（

48、C2）； 强调 治疗过程中加强胎儿监护，把握终止妊娠时机（A1）。 3.5 药物性胆汁淤积性肝病 3.5.1 药物性胆汁淤积性肝病的诊断 药物是引起肝细胞性 胆汁淤积的常见原因。药物引起的肝损伤可分为肝细胞损 伤型、胆汁淤积型及混合型，其中大约20%25%为胆汁淤 积型，特点是AKP 2 ULN或R值（R为ALT/ULN与 AKP/ULN的比值） 259 。药物几乎可以引起所有类型的 肝损伤 60 。引起药物性胆汁淤积的常见药物包括血管紧张 素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、氯丙嗪、 红霉素、中草药等。药物在CYP450等药酶的作用下产生的 部分代谢产物可与载体蛋白或核酸结合，形成抗原，通过 激发自身免疫反应，造成肝细胞膜Na + -K + -ATP酶和毛细胆 管膜的Mg 2+ -ATP酶的活性下降，毛细胆管周围的肌动蛋白 纤维受损，影响肝细胞膜的通透性和毛细胆管转运体，导 致肝内胆汁酸排泄障碍，损伤肝脏 61 。 药物性肝损伤目前尚无统一的诊断标准。中华医学会 消化病学分会肝胆疾病协作组根据急性DILI的主要临床特 点，将其诊断线索归纳为：