1、江苏弘惠医药研发中心苏晋,化学药品药学审评策略及审评案例分析,化学药品药学审评的基本策略,截至2012年2月,CDE审评任务的现状,化学药品药学审评的基本策略,基于科学的问题探讨,明确问题，认清方向，调整策略,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略。,审评部门 未按照创新药研发不同时期区分关注的重点 早期临床阶段对药学部分的技术资料要求过多 创新药技术管理和风险控制经验不足,研究者 未按照创新药研发不同时期开展研究 研发早期过分强调药学方面研究 委托式研究，缺乏系统研发策略和计划 研发目标不明确 研究者风
2、险识别能力和控制能力不足,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,创新药药学研究与评价的考虑,1 创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应。,期临床申请药理毒理专业是评价的核心药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,创新药药学研究与评价的考虑,NDA申请临床/药学专业是评价的核心药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所建立的药品质量控制体系进行全面评价,/期临床申请临床专业是
3、评价的核心药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,创新药药学研究与评价的考虑,2 根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计划，协调开展相关工作，避免药学研究与其它研究割裂进行。,分别委托不同单位进行研究研究之间没有沟通药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；同时，药理毒理和临床研究之间脱节,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,创新药药学研究与评价的考虑,3 创新
4、药各研发阶段应提交充足的药学研究信息，其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中字风险控制和临床试验用药品的质量,临床研究阶段临床试验类型和持续时间受试者（志愿者/患者，人群，数量）疾病的性质和严重性产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂型/给药途径/给药剂量等）已暴露的和潜在的风险,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,创新药药学研究与评价的考虑,4 创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如批分析报告/图谱，批生产记录等）用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系（如过程控制，
5、质量标准的论证）,临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,创新药药学研究与评价的考虑,5 其他方面的考虑 5.1 临床试验用药的GMP生产要求临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求 药品注册管理办法第三十五条 按照确认的操作规程进行生产 适合的生产设备与生产环境 完整的生产检验记录 5.2 临床试验样品的保存所有样品,用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性,创新药不同研发阶段的考虑与技术要求,
6、创新药药学研究与评价的考虑,5.3 对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要更详细的研究和控制 5.4 IND阶段的稳定性研究 稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求,注册分类3药品的评价策略及案例分析,（一）研究与评价原则,药品研究与评价的基本原则安全、有效、质量可控 3类药证据的获取方式按照创新药：主要靠自行研发获取证据（药理毒理与完整的临床研究，成本高）立题认可后，按照仿制药：质量一致基础上借用原研发厂安全有效性的证据，然后再通过国内的临床研究证明用于国人的安全有效性。（桥接性的临床研究，成本低）,按照仿制药的思路进行研发有一
7、些难点,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,（二）药学研究与评价策略,立题的合理性（药学研究与评价的前提）国外上市背景和国内临床前景 明确药学研究的目标充分了解国外上市的原研药物的质量，确立仿制的目标（目标药品的质量概况 QTPP）分析原研产品和参考文献信息 获取一致性的证据系统科学的实验证明和文献信息比较,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,（三）一致性评价要点,活性成分的化学结构、剂型与规格 制剂杂质的一致性 原料药杂质的一致性 制剂的性能 药学研发的阶段性要求,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,制剂杂质的一致性,关
8、系到用药的安全性，对有效性影响较小 一致性比较的重点与难点（批数、代表性、中试规模）与原研发厂产品进行对比，也有时参考药典 杂质“一致性”评价的基础分析方法的可行性、杂质的定性 杂质“一致性”评价的原则大于鉴定限的特定杂质应结构抑制，含量相当非特定杂质不得大于鉴定限总杂质的量也应基本一致,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,制剂杂质的一致性,关系到用药的安全性，对有效性影响较小 一致性比较的重点与难点（批数、代表性、中试规模）与原研发厂产品进行对比，也有时参考药典 杂质“一致性”评价的基础分析方法的可行性、杂质的定性 杂质“一致性”评价的原则大于鉴定限的特定杂质应结构抑
9、制，含量相当非特定杂质不得大于鉴定限总杂质的量也应基本一致,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,原料药杂质的一致性,原料药杂质一致性比较的难点：无法获得原研发的原料药做参比 比较的途径：1）与原研发厂制剂进行对比大于鉴定限的确定结构，分析来源，逆推合成路线，再仿制该路线来保证一致性。2) 如已收入国外药典，可参考药典评估药典标准是否符合杂质指导原则，然后分析自制原料是否符合要求，初步确定一致性，再通过研制制剂与原研制剂杂质对比来最终确认。,鉴定限：0.10%或0.05%，根据服用量,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,制剂性能的一致性,关系到用药
10、的安全性、有效性，也是一致性评价的重点与难点。 剂型不同，性能指标也不同应选取关键质量属性进行对比研究如固体口服制剂的溶出度等，注意方法的区分能力、原料药的BSC分类、多种溶出介质。,BSC分类是以药物溶解性和渗透性高低来分类的，共四类,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,药学研发的阶段性要求,为了避免浪费有限的临床资源，申报临床阶段，就应完成较为完善的药学研究工作。申报临床前：应进行工艺放大研究，确定关键工艺与关键工艺参数，完成分析方法的验证，采用中试及以上规模的样品与原研品进行质量对比研究。申报生产前：重点根据临床研究批次样品的生产工艺与质量确定本品的生产与质量控制
11、体系，进行必要的工艺验证。,研究与评价的策略及要点,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例1:A片剂,品种概况 本品于1966年首先在美国上市，1979年在日本获准上市，其标准收载于日本药品标准。在其他国家没有上市。 为中枢性肌肉松弛剂，用于运动器官疾患及疼痛等的治疗。 关于立题的有关信息 经检索FDA网站，在美国原研片目前状态为“discontinue”，原因不明，在美国最后一次更新说明书的时间为1981年。 本品最初的毒性作用表现为中枢神经抑制和严重昏迷事件等。 对于立题的评价 本品在国外上市时间较早，且原研已经撤市，未提供本品在国外进行的系统规范的临床试验数据。 本品用于缓解腰背痛、椎
12、间肌肉痛等的疼痛，但存在较大的副作用，故本品用药的风险大于利益。 作为一般性镇痛药，主流产品还是非甾体类抗炎药品；作为肌松剂，其使用范围远小于阿司匹林和对乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推荐的药物范畴中。所以本品在临床上优势不明显，且并非不可替代。,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例2:B片剂,品种概况 2008年陆续在欧美批准上市，化合物未在中国申请专利，但曾申请过晶型专利被驳回。 专利显示本品至少有6种晶型，采用粉末-X衍射可以检出0.5%的不同晶型。部分晶型间可以互相转化，6种晶型均是有用的，考虑到晶型的稳定性与工业生产，选择晶型做成制剂。,审 评 案 例,注册分类
13、3药品的评价策略及案例分析,案例2:B片剂,国内仿制片剂的研发情况 进行了原辅料相容性试验结果良好；提供了处方、工艺的研究资料，所用原料药的平均粒径小于50m 参照专利文献处方制备样品，在pH5.5、6.8缓冲液中，与原研产品进行了溶出对比；按拟定处方、工艺，自制样品的溶出度略高于原研产品 申报临床的三批样品（即为质量研究样品）的批量均为900片左右。 采用粉末X-射线法测定（辅料无干扰），制剂中原料药的晶型未变，与原料药的晶型一致，且在放置过程中不发生变化（稳定性试验对晶型进行了考察） 杂质；HPLC法测定，梯度洗脱，检测波长314nm（主药最大吸收波长）；进行了破坏性试验。质量标准规定总杂
14、质不得过1.0%（样品实测值0.220.23%，主成份自身对照法定量） 溶出度：在水、0.1N盐酸、pH5.5和pH6.8磷酸盐缓冲液等5种介质中进行了研究（浆法、75rpm、UV法测定）。结果：在0.1N盐酸中几乎无溶出，在水、pH5.5磷酸盐缓冲液、Mcllvaine缓冲液（pH5.5）中45分钟时溶出标示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸盐缓冲液中可溶出完全（20min基本溶出完全） 质量标准：浆法，溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液，75rpm；限度为30min溶出标示量的75%,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例2:B片剂,案例分析 1、仅提供了小试样品、
15、小试处方及工艺，未进行中试放大 应调研原研产品的处方，确定辅料种类；作为片剂，应考察原料药的关键理化性质，并研究其对溶出的影响；工艺的筛选与研究也不够充分 应通过中试放大研究，确定关键工艺步骤与关键工艺参数及范围 2、进行质量研究的样品批量仅900片 样品无代表性，不能保证临床样品、商业化生产样品与原研品质量一致 3、有关物质检查方法未经充分验证，未与国外上市的原研产品进行杂质对比研究，杂质控制不全面，限度依据不足 应根据杂质谱分析的结果选择合适的杂质检查方法，并进行规范的方法学验证，证明方法的可行性 应与国外上市的原研产品进行杂质对比研究，包括杂质个数、种类（保留时间、定性鉴定）及含量，证明
16、杂质的一致性 根据对比研究的结果在质量标准中制订各特定杂质、任一单个杂质与总杂质的合理限度,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例2:B片剂,4、未与国外上市的原研产品进行多种介质中溶出行为的对比研究 应对原料药在不同pH条件下的溶解度进行研究，以选择适宜的溶出介质 应考察溶出度测定方法的区分能力，保证方法的可行性 应与国外上市的原研产品进行多种介质中（如0.1N盐酸、ph4.5、不同pH的缓冲溶液及加表面活性剂的介质等）溶出行为的比较研究，以全面考察二者在溶出性能上的差异，尽量减少人体生物不等效的风险,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例3:伊拉地平片剂
17、,品种概况 最早于1989年在英国首次上市，规格为2.5mg。 目前已在世界上30多个国家上市，并被载入美国药典，英国药典和欧洲药典，但未在我国上市。 BP2012版片剂标准 溶出度：介质为500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液，浆法50转/分 有关物质：C8柱，乙腈：四氢呋喃：水（125：270：625）,检测波长230nm，流速1.2ml/分。杂质B不得过0.9%，杂质D不得过0.5%，其它任一杂质不得过0.25%，总杂质不得过2.0%,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例3:伊拉地平片剂,杂质谱分析,审 评 案 例,杂质D,杂质A-C A. R=C2H5，R=C
18、H3 B. R=R=CH(CH3)2 C. R=R=CH3,伊拉地平 Isradipine,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例3:伊拉地平片剂,国内仿制片剂的研发概况 原料药难溶于水，提供了非常简单的处方筛选资料，从2个处方中筛选得到最终处方。各工艺参数的确定没有筛选过程。3批样品的批量约为5000片 进行了辅料干扰研究与酸、碱、氧化、高温、强光破坏性试验，未进行其他方法学研究。C18柱，甲醇水（50：50）为流动相，检测波长230nm。限度为：单个杂质不得过0.5%，总杂质不得过2.0%,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例3:伊拉地平片剂,对溶出介质中表面活性剂的
19、浓度（0.1%、0.2%、0.25%）进行了筛选研究，结果显示样品在0.1%和0.2%的十二烷基硫酸钠溶液中溶出度皆低于75%，因而选择0.25%的十二烷基硫酸钠溶液。 另外，还对转速（75、100、120rpm）进行了筛选，确定转速为100转/分,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例3:伊拉地平片剂,案例分析1、作为原料药难溶于水的片剂，应对原料药的晶型、溶解性与粒度等进行研究，应对原研厂产品的处方进行调研确定辅料种类，应采用合适的制剂性能指标对处方与工艺参数进行筛选优化2、未对杂质谱与降解途径进行分析，验证也不完善。未对比国外药典收载的方法与自己的方法，不能证明方法的可
20、行性。未对特定杂质进行研究与控制，杂质的控制不全面，限度没有依据,审 评 案 例,注册分类3药品的评价策略及案例分析,案例3:伊拉地平片剂,3、未对比国外药典收载的溶出度方法与自己的方法，也未对方法的区分能力进行考察，不能证明方法的可行性。应与国外原研产品进行多种介质下的溶出度对比 4、作为仿制国外已上市的药品，既未与国外已上市药品进行必要的对比研究，也未参考国外药典收载的质量标准进行研究。提供的资料尚不能证明本品的质量可控性及与国外已上市药品质量的一致性,审 评 案 例,改盐、改剂型品种的基本考虑,存在的问题,改盐、改剂型品种的基本考虑,严格控制改剂型药品的立题合理性，基于同样的考虑，也高度
21、关注改盐药品的立题,不批准的主要原因： 改盐改剂型的产品未显示临床应用优势，未能解决目前临床治疗中的问题（立题存在问题） 引入新的安全、有效或质量问题 质量控制存在较大缺陷，不符合知道原则要求 化合物本身的安全有效性存在问题（立题存在问题）,改盐、改剂型品种的基本考虑,为什么进行改盐？,原料药成盐后会影响： 理化性质（溶解性、熔点、流动性、吸湿性、晶型）如：酒石酸美托洛尔-琥珀酸美托洛尔（降低溶解度）奥美拉唑-奥美拉唑钠（增加溶解度）稳定性,立题的考虑,影响制剂研究开发的重要因素， 原研发厂非常重视盐基的选择,改盐、改剂型品种的基本考虑,为什么进行改盐？,盐基选择的一般考虑：安全有效性理化性质
22、和稳定性批量生产的可行性,立题的考虑,改盐、改剂型品种的基本考虑,为什么进行改盐？,改盐的立题合理性在现有产品基础上的优化安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的通过对现有产品理化性质或者稳定性的改善，更好的满足制剂生产需求，进而更好满足临床治疗需求规避专利，解决可获得性（早期产品）临床急需的产品符合盐基选择的一般要求严格的质量控制体系生产过程的控制终产品质量的控制质量不低于原产品,立题的考虑,改盐、改剂型品种的基本考虑,为什么进行改剂型？,剂型选择的一般考虑： 临床治疗的需要速释制剂、缓释制剂、靶向制剂 临床使用顺应性的需要适应症的特点，患者人群的特点 原料药理化性质及生物学性质溶解性、流动
23、性、稳定性、渗透性、半衰期,立题的考虑,改盐、改剂型品种的基本考虑,为什么进行改剂型？,改剂型的两种考虑：在现有产品基础上的优化临床上有意义，法规上鼓励 普通剂型的互改 如：片剂-胶囊剂 临床上无意义，对患者监管均无益处,立题的考虑,改盐、改剂型品种的基本考虑,为什么进行改剂型？,现有产品基础上的优化：安全有效性信息明确，且为临床治疗所需要的 以临床治疗需求为导向，改剂型后具有临床应用优势 采用新技术以提高药品的质量和安全性,立题的考虑,改盐、改剂型品种的基本考虑,案例一：改盐产品,1*钙 *钠 现有产品情况： *钙注射液为该适应证领域的一线治疗药物，临床使用时需与另一种注射液合并用药，但两者
24、何勇时易发生沉淀，故临床使用时需分别静脉滴注，给临床应用带来极大不便。设计目标： 将该产品改为钠盐，解决临床使用的配伍问题,案 例 分 析,改盐、改剂型品种的基本考虑,案例一：改盐产品,研究证据 改盐产品的配伍稳定性研究结果显示两者配伍稳定性符合临床用药要求，未见沉淀现象 临床试验证实改盐前后产品的临床疗效和安全性基本相当 质量对比研究证明改盐后的产品质量特性和稳定性特性均不低于改盐前产品，质量控制的各个方面符合各项指导原则要求 点评：立题结合临床需求，对比研究也充分证明改盐的优势，且质量和稳定性特性均不低于改盐前产品,案 例 分 析,改盐、改剂型品种的基本考虑,案例二：改剂型产品,*片*缓释
25、片 申请人立题依据：目前国内外均无口服缓释制剂上市，改为缓释片后： 减少给药次数，增加临床用药顺应性； 降低血药浓度的波动，将减少不良反应的发生,案 例 分 析,改盐、改剂型品种的基本考虑,案例二：改剂型产品,化合物生物学特点普通片临床实践情况 每日给药1次 从低剂量开始逐渐加量 广泛的临床使用经验显示本品耐受性良好（摘自说明书）,案 例 分 析,改盐、改剂型品种的基本考虑,案例二：改剂型产品,普通片改为缓释片： 拟定每天给药1次，给药次数方面并无优势 血药浓度波动与不良反应的关系？ 如何对所预期的体内缓释行为进行设计？ 如何进行临床研究方案的设计？ 处方工艺筛选的依据如何确定？点评：以上的存疑使改剂型产品的设计目标模糊不清，导致整个研究工作方向产生偏离,案 例 分 析,改盐、改剂型品种的基本考虑,案 例 小 结,成功案例： 对现有产品分析准确全面，拟解决的临床应用问题分析准确，改盐改剂型产品设计目标定位准确 研究工作围绕立体展开，研究结果充分支持立题依据的合理性 质量控制研究全面不成功案例： 在立题合理性、依据是否充分等出现了问题,案 例 分 析,仿制药及补充申请审评策略及案例,口服固体制剂审评策略及案例注射剂审评策略及案例补充申请审评策略及案例,请听下回分解！,谢谢！,Thanks!,
