1、结直肠癌综合诊疗新进展,2017.09.09 泉州,主要内容,一、“左”“右”半结肠之争,-左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响,早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤,左右半结直肠癌是否为“两脏器疾病”？,Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.,“Differences were noted in the epidemiologic, pathologic, cytogenetic, and molecular features of proximal and distal col
2、orectal cancer.” “近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”,Dr. Jose A. Bufill 内科肿瘤学专家 圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任,如何划分左右半结/直肠癌？,1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788. 3. Cheng L, et al. Am J Clin Oncol. 2011;34(6):573-580. 4. Wang F, et al
3、. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 5.CALGB/SWOG 80405. updated data present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3 左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4,右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲 左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6,目前左右半
4、结直肠癌尚无绝对统一的分界,左右半结直肠癌的区别,右半结肠癌,左半结直肠癌,比例较高 随时间的下降幅度大 男性多见 年龄较小,比例较低 随时间的下降幅度小 女性多见 年龄较大,流行病学,腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌 低分化 息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长 浸润性肿瘤边缘多见,腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒细胞癌 低分化 息肉状肿瘤、肿瘤呈环形生长 膨胀性肿瘤边缘多见,组织学和 肿瘤特性,因肿瘤、便秘及急诊入院 因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院 合并症 肿瘤分期较早 仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位,因肿瘤、便秘及急诊入院 因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院 合并症 肿瘤
5、分期较晚 仅肝或(和)肺转移，转移至其他部位,临床表现 及症状,BRAF mt EGFR或HER2扩增、EREG 染色体不稳定 信号传导通路突变频率,BRAF mt MSI（微卫星不稳定） 锯齿状通路 信号传导通路突变频率,生物学特征,预后 右半结肠癌较左半结直肠预后更差，尤其是/期患者； 在接受一线化疗或靶向治疗的mCRC中，亦是右半结肠癌较左半结直肠疗效更差。,CALGB/SWOG 80405：FOLFIRI/mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗对比西妥昔单抗一线治疗 KRAS 野生型转移性结直肠癌（mCRC）的期研究。 FIRE-3：西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRA
6、S野生型mCRC患者疗效的随机对照期临床研究,左或右转移性结直肠癌对靶向治疗决策的影响,CALGB 80405：研究设计,整个研究历经10年,Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,CALGB/SWOG 80405的左右半数据结果,预测作用,预后作用,*Adjusted for biologic, protocol chemotherapy, prior adjuvant therapy, prior RT, age, sex, synchronous disease, in place primary, liver metastases,结论：野生
7、型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS,结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,右半结肠mCRC长期生存： 三项临床研究显示贝伐珠单抗较西妥昔单抗OS数值更高,HR=1.26,n=79,n=39,n=30,n=43,n=150,n=143,P=0.08,1,Heinemann V, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr 3600). 2,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504 3, Houts A,
8、et al. Poster. ASCO GI. 2016 (abstr 550),80405研究显示在左半结肠中： KRAS WT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4mo vs 11.2mo）,右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲 左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠 横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲,是否与后续治疗、治疗顺序有关？,Venook AP, et al. 2016 ASCO Abstract 3504,CALGB80405(Alliance)：2017年ASCO随访更新数据,两个靶向药物在左半双野生的OS差距缩小,总 结,左右半结直肠肿瘤是不同类型
9、的肿瘤,原发灶部位是重要的预后因素,不同靶向药物左右半疗效存在差异右半结肠癌患者的预后更差，一线治疗方案选择尤为重要.贝伐珠单抗联合化疗一线使用是(K)RAS wt 右半结肠患者的首选方案对于(K)RAS WT mCRC，左半结肠癌整体预后好，需考虑患者的长期治疗策略，原发灶左半结肠患者西妥昔单抗以及贝伐珠单抗整体治疗都是有效的治疗选择，根据患者特征、治疗特征及疾病特征选择合适的治疗方案。,在(K)RAS野生患者中： 右半结肠癌的预后更差-一线治疗方案选择尤为重要 左半结肠癌整体预后好-需考虑患者的长期治疗策略,ESMO Guideline 2015,二、期结肠癌辅助化疗：3个月 VS 6个月
10、,-Is three month a good IDEA? -IDEA荟萃分析方案,背景和实验依据,研究模式,IDEA研究：12个国家，6项独立临床研究,非劣效界值设定为1.12,研究结果： 3月组较6月组完成比率提高,研究结果： 3月组较6月组神经毒性降低,研究结果： 3月组的3年DFS较6月组少0.9%,研究结果：非劣效未达成,研究结果：低危组3月较6月达成了非劣效,研究结果： CAPOX方案达成了非劣效性,总 结,来自IDEA研究者的考量：,IDEA临床共识：基于危险度的期结肠癌辅助化疗,第一，需要针对DFS损失和减少神经毒性的利弊做出权衡； 第二，需要总生存结果的进一步更新； 第三，由
11、于方案是由研究者自由选择的，随机分组时没有预设方案，所以不同研究的CAPOX方案使用比例不同，所以方案疗程的互相作用可能导致了不同结果。 第四，由于研究设计时选择方案不是随机化，FOLFOX方案与CAPOX方案的DFS可能有潜在的选择偏倚。 第五，两种方案的不同表现可能与化疗方案的给药间隔和方式有关，尚需进一步研究证实。 IDEA研究组指出，对于低危（T1-3 N1）患者来说，可以推荐3个月的辅助化疗疗程。但对高危患者来说应该综合考量，再对患者治疗持续时间进行确定,思考与启发,三、晚期结直肠癌三线治疗（靶向治疗）,Grothey etal，Lancet 2013; 381: 30312,*患者
12、接受的标准治疗包括FU、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单(仅KRAS野生型),CORRECT研究： 瑞戈非尼三线治疗所有标准治疗方案失败的mCRC,2017年3月24日，瑞戈非尼在转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤两项适应症同时获中国食药监局（CFDA）批准。,国产新一代口服血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂 主要靶点：VEGF-1、VEGR-2、VEGF-3,呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的III期临床研究（FRESCO研究),-2017年ASCO大会口头报告,FRESCO：研究设计 一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验,李进 ,秦叔逵.A randomized, doub
13、le-blind, placebo-controlled, multi-centered phase 3 trial comparing fruquintinib versus placebo plus best supportive care in Chinese patients with metastatic colorectal cancer (FRESCO).,FRESCO：研究目的,研究目的：探究VEGFR1-3抑制剂呋喹替尼对比安慰剂在晚期结直肠癌患者三线治疗中的有效性和安全性。,FRESCO研究：呋喹替尼联合BSC较BSC: OS延长2.7月,FRESCO：不良反应,安全性方面
14、，呋喹替尼组的3级以上毒性为 高血压（21.6%）； 手足综合征（10.8%）； 蛋白尿（3.2%）； 腹泻（3.2%）； 不良反应均是抗血管靶向药物具有共性的，可以耐受。,四、晚期结直肠癌免疫治疗,-结直肠癌的个体化精准治疗选择,NCCN,KRAS (Exon2-code12/13),放化疗+手术治疗,KARS/NARS 所有转移性CRC患者均需检测,BRAF（突变使用抗EGFR靶药治疗不获益）,MSI：年龄小于等于70岁，或大于70岁的结直肠癌但符合Bethesda 指引标准的患者,MSI：个人结肠癌或者直肠癌史的所有患者；,无分子标记物,不断涌现新的分子标记物,NCCN结直肠癌指南Bio
15、marker变迁,BRAF 突变预后更差,MSI（MSI-H预后较好，使用5-FU不获益）,MSI： 所有50 岁（Lynch） II 期患者；,RAS WT患者IV期确诊时检测BRAF,转移性CRC患者同时检测RAS/BRAF,MSI： 所有II期患者/转移性CRC患者,MLH1缺少患者其BRAF突变有助于排除Lynch综合征,抗EGFR靶向治疗在一线治疗中的使用“仅限于原发瘤位于左侧结肠者”,40,PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末线治疗,41,RAS/BRAF/MSI检测在结直肠癌中已成指南/共识,CMS1和CMS3亚型多见于右半结肠癌,从CMS看肿瘤部位
16、差异背后的分子事件,mCRC患者中常见的突变基因,1. Neumann et al. Pathol Res Pract 2009; 2. Schirripa et al. Int J Cancer 2015; 3. Normanno et al. Ann Oncol 2015; 4. Koopman et al. Br J Cancer 2009; 5. De Roock et al. Lancet Oncol 2011; 6. Laurent-Puig et al. J Clin Oncol 2009 7. Naccarati. Mutagenesis 2012; 8. Roche. Dat
17、a on file; 9. Guinney J et al, Nat Med. 2015 Nov;21(11);1350-6. 10. Schrag D et al, presented at 2016 ASCO Annual Meeting Abs 3505.,结直肠癌分子分型（Guinney et al.）,晚期结直肠癌免疫治疗,错配修复（mismatch repair deficient，MMR）基因状态指导下的抗PD1免疫治疗在晚期癌症中的价值,Slide 8,Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,NCT018765
18、11研究: PD-1抑制剂治疗错配修复缺陷（dMRR）肿瘤,结果：客观反应率ORR & 不良事件AE,ORR,AE,Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,主要研究终点: 20周时客观反应率（ORR） 和无疾病进展生存期,Le D, et al. 2015 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100,结果：生物标志物,疾病相关的CEA、CA19-9、CA125仅仅在使用一个或两个剂量的PD-1抑制剂后便下降，这个现象与PFS和OS的获益相关,Le D, et al. 2015 ASCO Annual
19、 Meeting Abstract LBA100,结果：靶向病灶的反应程度&疾病控制的持续时间,靶向病灶的反应程度,疾病控制的持续时间,Checkmate-142研究：组合免疫治疗MSI-H mCRC,dMMR肿瘤有着高体细胞突变率，并且在肿瘤浸润前沿细胞中有CD8+ T细胞和PD-L1的高表达，对于PD-1抑制剂有较高的反应率1,研究设计,主要终点： 对MSI-H患者，研究者采用RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR） 次要终点：独立放射学复核委员会评估的ORR； 探索性终点：OS、PFS、安全和耐受性、生物标志物、MSS患者由研究着评估ORR,1. Le D, et al. 201
20、5 ASCO Annual Meeting Abstract LBA100 2. Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,*确认的反应,56%患者病灶缩小,81%患者病灶缩小,研究者评估MSI-H患者ORR,Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,研究者评估PFS和OS：MSI-H,a 一级5例猝死事件,Overman M, et al. 2016 ASCO Abstract 3501,研究结论 ： MSI-H患者对Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案的缓解是持久的； Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案在临床获益的同时安全性范围可耐受，与治疗其他实体瘤研究观察结果一致； 支持进一步评估Nivolumab单药Nivolumab+ipilimumab在MSI-H转移性CRC及其它错配修复缺陷的肿瘤中的治疗效果。,2017年NCCN首次推荐PD-1单抗免疫治疗用于dMMR/MSI-H的mCRC之末线治疗,
