1、药物临床试验数据核查方案和要点2015年 8月 25日 上海1食品药品审核查验中心主要内容一、核查工作准备情况二、核查品种筛选原则和程序三、核查工作组织和具体实施四、核查标准和核查要点五、下一步工作安排和有关事项2食品药品审核查验中心核查工作总要求和目标1、总要求：- 食品药品监管 “ 四个最严 ” ；- 严把药品从试验室到医院的每一道防线。2、工作目标- 自查：申办者主动发现问题，撤回一批- 核查：发现存在的真实性问题，打击一批- 长效机制：自查 -核查 -审评机制，保证临床数据真实可靠。3食品药品审核查验中心核查相关人员准备1. 原有 GCP 检查队伍2. 通过上挂方式抽调 30-50人3
2、. 通过招聘，逐步招录 30人4. 省级中心借调部分人员5. 临床试验机构选调部分人员4食品药品审核查验中心开展人员培训所有人员将集中培训，视情况进行模拟核查练习：1. 项目资料审查重点及要求；2. 临床试验核查要点及核查技巧；3. 临床试验常见问题分析；4. 数据统计要求；5. 随机对照临床试验基本要求及核查要点；6. 核查程序及报告要求（包括一般流程、发现异常的处理、报告内容及形式要求）；7. 廉政及纪律要求；8. 核查现场取证要求。5食品药品审核查验中心核查的两种方式1.按品种组织核查 :对于重复申报较多的品种可以按品种组织核查。一般流程 :集中品种资料 比对不同申请人申报资料 选取 “
3、 完美 ” 对象 制定核查方案 实施核查。2. 按机构组织核查 :BE试验可优先考虑该方式。一般流程：对承接试验的单位按试验数量排序 选排名前的机构 (机构数依据具体统计数据确定 ) 列出品种清单 制定核查方案 实施核查。6食品药品审核查验中心品种 筛选的主要考虑因素通过 “ 自查报告填报系统 ” ，开展初步分析，查找风险因素：1.省局的注册项目核查中发现较多问题；2.同一申请人在同一时间段申报多个仿制药生物等生试验（ BE）试验项目；3.同一试验机构在同一时间段承担多个同品种 BE试验项目；4.BE试验项目的数据过于完美；5.有效性、安全性数据明显优于其他同类产品的；6.重复申报较多的品种；
4、7.试验合同金额明显低于同类标准。7食品药品审核查验中心临床试验机构的抽查原则多中心临床试验抽查 2-3个临床试验机构：1.有效性结果明显高于其他中心或者同类临床试验结果的临床试验中心；2.安全性数据（不良事件、预期的严重不良事件）明显低于 /高于其它中心或者同类临床试验结果的临床试验中心；3. 试验入组速度明显快于其他中心的临床试验中心；4. 试验筛选成功率明显高于常规的临床试验中心；5. 试验脱落率明显高于常规的临床试验中心；6. 试验入组人数最多的临床试验中心；7. 担任组长单位的临床试验中心。8食品药品审核查验中心核查标准 基于 GCP、注册现场核查规定、临床机构检查规定，制定 “ B
5、E/PK试验核查标准 ” 、 “ 多中心临床试验核查标准 ” 。将由总局公开对外发布，提高核查工作透明度，核查时使用 核查重点：临床试验数据的真实性、完整性 核查内容：涵盖临床试验全过程十个方面，包括试验条件、受试者筛选入选、试验药物管理、试验过程记录、偏离 /违背方案情况、生物样本分析方法确证、仪器管理、生物样本管理、分析测试记录、试验数据溯源等9食品药品审核查验中心核查标准概述 BE/PK试验核查标准：5个部分， 46个小项，其中有 12个关键项 临床试验核查标准：4个部分， 57个小项，其中有 12个关键项10食品药品审核查验中心BE/PK试验核查标准 1.临床试验条件 1.1*临床试验
6、单位具备承担药物临床试验的资格。 1.1.1临床试验部分必须在具有药物临床试验机构资格的医院进行。 1.1.2机构和 /或伦理委员会整改期间不得承接新的项目。 1.2具有 药物临床试验批件 ，核对项目开始实施时间与 CFDA批件时间相符性（项目开始实施时间以伦理批准时间为准）。 1.3试验人员从事过该项研究工作，其承担的相应工作、研究时间与原始记录一致。 1.4.临床试验关键设备、仪器与试验项目相适应并有相关维护记录 1.5临床检验项目需具备室间质评证书。 1.6临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支。 1.7申办者 /CRO按照试验合同承担了相应职责。11食品药品审核查验中心BE/PK试验
7、核查标准 2. 临床试验部分 2.1*不得将不同申办者的相同品种采用同一参比制剂进行多周期交叉 BE试验。 2.2*受试者在规定时间内不得重复参加临床试验； 2.3*筛选、体检等记录涵盖受试者身份鉴别信息，与受试者信息登记库（表）一致。 2.4*知情同意书由受试者本人或其法定代理人签署（必要时，对受试者进行电话核实，以了解其是否参加过该项临床试验，是否知情等情况）。 2.5已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致。 2.6*应按方案执行入排标准。 2.7*对受试者的相关医学判断和处理必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录。 2.8试验用药品的批号与质量检验报告、临床试验总
8、结报告、申报资料一致。 2.9试验药物及参比制剂的来源和检验具有合法性。 2.10试验用药物保存条件符合试验方案要求。 2.11试验用药品的接收、发放和回收有原始记录。 2.12试验用药品的接收、发放、使用、回收有原始记录，其数量一致。 2.13试验用药品及参比制剂进行留样和保存。 2.14试验用药品的用法用量及使用总量与受试者用药原始记录、临床试验报告一致。 2.15*生物样本采集、预处理、保存、转运原始记录完整。 2.16申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数一致。 2.17原始资料中的临床检查数据能够溯源，必要时对临床检验部门（如临床检验科、影像室、各种检查室
9、等）进行核查，以核实临床检查数据的真实性。 2.18临床试验过程中对发生的不良事件 (AE)、应进行与试验药物相关性判断及记录，并纳入统计分析； AE漏报例数；对发生的严重不良事件（ SAE）应有处理和报告记录，与临床总结报告一致； SAE漏报例数。 2.19病例报告表（ CRF）应与原始资料以及申报资料一致。12食品药品审核查验中心BE/PK试验核查标准 3. 生物样本检测部分 3.1实验室检测设备应符合要求 3.1.1实验室检测设备与试验项目相适应，其设备型号、性能、使用记录等与申报资料一致； 3.1.2分析实验关键设备、仪器有相关维护记录 3.2是否开启检测工作站的稽查系统？计算机和工作
10、站是否有个人账户设置。 3.3生物样本接收、保存、处理、测试留存、销毁原始记录完整。 3.4生物样本分析方法学确证合理，并采用本方法进行生物样本分析。 3.5图谱的一致性 3.5.1*纸质图谱包含完整的信息，并与数据库中电子图谱一致 3.5.2*数据库中电子图谱应与临床试验总结报告一致 3.6*随行标准曲线样品、 QC样品、未知生物样品的进样时间 /(或采集时间 )应与试验时间、仪器使用时间一致。 3.7手动积分应有记录及分析说明。 3.8未知生物样本重新测试的数量，并有记录及分析说明。 3.9图谱记录的测试样品编号与相应受试者血标本编号记录的对应关系可追溯。 3.10必要时核查对照品发票与试
11、验时间、使用量是否一致。13食品药品审核查验中心BE/PK试验核查标准 4.委托研究 4.1其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。 5.其他 5.1*出现下列情况，视为拒绝或逃避检查： 5.1.1拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者区域的，或者限制检查时间的 5.1.2无正当理由不提供或者延迟提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的 5.1.3以声称相关人员不在、故意停止经营等方
12、式欺骗、误导、逃避检查的； 5.1.4拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的； 5.1.5其他不配合检查的情形 5.2其他需要说明的问题14食品药品审核查验中心临床试验核查标准 1. 临床试验条件 1.1* 临床试验单位及相关专业具备承担药物临床试验的资格。 1.1.1所开展试验品种必须与资格认定专业相符； 1.1.2同一研究团队不得在同一时间承担不同申办者相同品种的试验； 1.1.3机构和 /或伦理委员会整改期间不得承接新的项目； 1.1.4临床试验专业整改期间不得承接新的项目。 1.2 具有 药物临床试验批件 ，核对项目开始实施时间与 CFDA批准件时间相符性（项目实施时间以伦理批准时间
13、为准）。 1.3伦理审查情况 1.3.1具有伦理委员会批件 1.3.2伦理审批件的内容与执行一致（方案和知情同意书）。 1.3.3应具有出席伦理审查会议人员签到名单、委员讨论意见的会议记录 1.3.4委员表决票数及审查结论应准确并保存完整。 1.4 临床试验设备 1.4.1临床试验关键设备、仪器与试验项目相适应并有相关维护记录； 1.4.2临床检验项目需具备室间质评证书。 1.5 临床试验合同经费必须覆盖临床试验所有开支。 1.6 申办者 /CRO按照合同承担了相应职责。15食品药品审核查验中心临床试验核查标准 2.临床试验部分 2.1受试者筛选入组情况 2.1.1*入组时间应晚于伦理批准时间
14、；入组时间早于伦理批准时间的例数； 2.1.2受试者筛选表等资料应涵盖受试者身份鉴别信息。 2.2 知情同意书由受试者本人或其法定代理人签署（必要时，对受试者进行电话核实，以了解其是否参加过该项临床试验，是否知情等情况）。 2.3* 知情同意书签署 2.3.1已签署的知情同意书数量与总结报告中的筛选和入选病例数一致 2.3.2所有知情同意书签署的内容完整（研究者的电话号码，签署日期与入组时间的相符）。 2.4 试验用药品的批号与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料一致。 2.5 试验用药品来源和检验具有合法性。 2.6* 试验用药品的接收、发放、使用、回收有原始记录，其数量一致。 2.7试
15、验药物管理 2.7.1 试验用药物保存条件符合试验方案要求 ; 2.7.2 药品保存条件发生温湿度异常后应有报告和处理记录。 2.8* 药物发放必须遵循随机，破坏随机应有报告和处理记录。记录未随机例数。 2.9 受试者用药应有记录，如受试者日记或医嘱等。 2.10 CRF记录 2.10.1* CRF记录的数据与原始资料（如：原始病历、实验室检查、影像学检查、 ECG、 Holter、胃镜、肠镜等检查的原始记录等）以及申报资料是否对应一致。 2.10.2如采用 E-CRF系统有稽查轨迹、验证记录。 2.11* 受试者门诊 /住院病历中应有临床试验相关记录（必要时，可通过医院 HIS系统核查门诊就
16、诊信息）。 2.12* AE /SAE记录及报告 2.12.1临床试验过程中对发生的不良事件 (AE)、应进行与试验药物相关性判断及记录，并纳入统计分析； AE漏报例数； 2.12.2对发生的严重不良事件（ SAE）应有处理和报告记录，与临床总结报告一致； SAE漏报例数。 2.13 CRF合并用药记录应与门诊 /住院病历的记载一致。 2.14 合并用药 2.14.1* 违背方案的合并用药例数。 2.14.2 合并用药记录不全的例数 2.15* 偏离和 /或违背方案情况 2.15.1偏离和 /或违背方案应有相关记录和处理措施，应与统计分析报告和总结报告相一致； 2.15.2偏离和 /或违背方案
17、的实际发生例数； 2.15.3 偏离和 /或违背方案是否直接影响疗效和安全性评价。 2.16 申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与实际临床试验病例数一致。 2.17* 数据库中的数据与总结报告一致；数据锁定后的修改应有记录并解释。 2.18 统计分析报告与临床试验总结报告一致。 16食品药品审核查验中心临床试验核查标准 3. 委托研究 3.1 其他部门或单位进行的研究、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。 4.
18、其他 4.1* 出现下列情况，视为拒绝或逃避检查： 4.1.1拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所或者区域的，或者限制检查时间的； 4.1.2无正当理由不提供或者延迟提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的； 4.1.3以声称相关人员不在、故意停止经营等方式欺骗、误导、逃避检查的。 4.1.4拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的； 4.1.5其他不配合检查的情形 4.2 其他需要说明的问题 17食品药品审核查验中心核查组形成1. 根据不同品种的特点，选取由临床医学、临床药理、实验室检测、药物分析专业背景的人员组成核查组。2. 核查组一般 3-5人组成，根据核查工作需要可以
19、请稽查人员和药审中心临床试验审评人员参加核查工作。3. 组长由药化注册司、核查中心或省局省中心具有丰富检查经验的人员担任。4. 现场检查实行组长负责制，负责组织协调现场检查，负责撰写现场检查报告。18食品药品审核查验中心品种核查前准备1.调阅药审中心该品种的临床试验方案、统计分析报告、总结报告等相关申请资料。2.根据发现的真实性存疑的问题，围绕真实性、一致性细化核查重点和分工，制定详细的核查方案。3.拟定核查通知，于核查前 3个工作日通知被核查单位和省局。4.准备核查资料和相关设备。19食品药品审核查验中心现场核查的操作要点（ 1）专门制定了 药物临床试验核查工作程序 。核查工作需要关注以下要
20、点：1.核查过程中核查组应详细记录核查时间、地点、现场状况、发现的问题、询问对象和内容等。2.核查组在现场核查过程中要注重被核查单位提供的各类文件、资料的有效性、完整性和系统性。3.核查组可采用文件、记录审查，试验现场查看，询问具体研究人员或要求其现场重复测试等方式来完成核查，必要时由稽查人员协助进行笔录和证据封存。20食品药品审核查验中心现场核查的操作要点（ 2）4.核查组应认真撰写核查报告，内容包括核查过程、内容、发现问题和核查结果。核查结果围绕临床试验的真实性和申报资料与原始记录的一致性进行描述，详细列出不合格项目问题清单，核查组和被核查单位负责人签字确认。21食品药品审核查验中心现场核
21、查三种结论核查中心组织人员对报告进行会审，做出结论：1. 发现真实性问题或原始记录与申报资料不一致。2. 未发现真实性问题但原始记录与申报资料存在不一致之处，需由申请人进一步提供证据，证明数据的真实性。3.未发现真实性问题。22食品药品审核查验中心现场不配合检查情况的处理注册申请机构、药物临床试验机构、生物样本分析测试中心等单位须配合现场核查。否则此次核查不通过。1. 如有限制、拒绝核查人员进入被核查场所或者区域的 ;2. 或者限制核查时间的 ;3.无正当理由不提供或者延迟提供与核查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的等情形23食品药品审核查验中心下一步核查工作安排第一步 尽早派出检
22、查组，针对筛查出的高度可疑品种和线索，涉及 5-10个品种第二步 对筛选出的 80个品种开展核查第三步 随着核查经验积累，核查员队伍壮大，对筛选发现的所有有问题的品种、 CDE审评发现需要有因核查、投诉举报等情形的品种，逐一开展核查24食品药品审核查验中心需要各地支持的事项1. 按照总局两个 “ 公告 ” 要求，抓紧填报，省局抓紧复核，今天 24点软件自动关闭。2. 对有问题的品种，抓紧组织撤回， 26日中午前汇总目录（受理号、药名、企业名）报总局药化注册司。3. 会后要求辖区内相关单位做好被检查的准备。4. 核查中心将选拔人员参加现场检查，协助开展工作（借调、上挂）。5. 具体核查时，派员陪同，协助开展辖区内的现场检查工作。负责与被检查单位沟通联络。25
