1、足剂量培哚普利的降压治疗 与高血压患者的心血管保护,雅施达 8mg,主要内容,大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量培哚普利8mg安全性好,高血压与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,Renin,Ang I,Angiotensinogen,Ang II,Biological effects,ACE,ARBs,ACEIs,DRIs,AT1 Receptor,Feedback Loop,-BB,- BB,利尿剂,RAAS抑制剂的分类与作用机制,常用RAAS阻断剂剂量范围,ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血
2、管紧张素受体拮抗剂。,SECURE研究证实: 应用ACEI的靶剂量可进一步降低颈动脉中层内膜厚度，降低心血管事件风险,Progression Mean Max IMT Slope (mm/y),0.022,0.018,Placebo (n=227),Ramipril 2.5 mg/d (n=232),0.014,Ramipril 10 mg/d (n=234),37% Relative Reduction P=.028 vs Plac,Effect of Ramipril Was Significant After Adjustment for BP and Hx Hypertension,L
3、onn et al. Circulation. 2001;103:919-925.,共入组360例伴蛋白尿或慢性肾功能不全的非糖尿病患者 随机接受常规剂量贝纳普利10mg/d或滴定至最适剂量（平均20mg/d，10-40mg/d），或者常规剂量氯沙坦50mg/d或滴定至最适剂量（平均100mg/d，50-200mg/d）治疗，平均随访3.7年,ROAD研究：循证剂量显著提高临床预后,Fan Fan Hou, et al. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 2007,最适剂量治疗组更显著降低肾脏主要终点,为什么大剂量RAAS抑制剂 可以更多的降低心血管事件风险,危险因
4、素 高血压 糖尿病,组织损伤 (冠心病等),重构,终末期病变,死亡,Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,血管紧张素 II,Ang II在心血管事件链中的影响,血管功能障碍,血管病变,靶器官功能异常 (心衰、肾衰),氧化应激/ 内皮功能障碍,靶器官损害,血压升高,冠状动脉血栓,心肌缺血,冠状动脉疾病,动脉粥样硬化,内皮功能紊乱,心肌梗死,心律失常和 心肌损伤,心脏重构,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期心脏病,危险因素: 高血压 血脂异常 胰岛素抵抗 吸烟,From Circulation 2006;114:2850-70.,A
5、NG II,ACEI,大剂量的RAAS抑制剂阻断心血管事件链更全面,ACEI同时作用于RAS系统和缓激肽系统,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,AT1 受体,血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌,血管扩张 抗增殖 凋亡,？,血管完整性PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,ACEI,激肽酶II=ACE,ACEI,ACEI具有最广泛的强适应证 （JNC 7）,The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572 Hypertension 2003, 42(6):1206-1252,英国指南推荐： 年轻高血压患者应首选ACEI,年轻高
6、血压患者 （小于55岁）,年龄55岁 或任何年龄的黑人患者,A*,C或D,A*+C 或A*+D,A*+C +D,增加：进一步的利尿剂治疗或-受体阻滞剂或-受体阻滞剂考虑咨询专家建议,A=血管紧张素转换酶抑制剂 *或ACEI不耐受时使用ARB C=钙通道阻滞剂 D=噻嗪类利尿剂,第一步,第四步,第三步,第二步,英国国立健康研究所和英国高血压学会（BSH/NICE)高血压治疗指南,BHS/NICE guideline 2006,ACEI 的临床实践,现状：在指南明确列为类适应证的情况下血管紧张素转换酶抑制剂 临床应用不足！剂量不足！用法不规范！,14,2007血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用
7、的专家共识 中华医学会心血管病学分会|中华心血管病杂志编辑委员会,小 结,循证医学证明大剂量RAAS抑制剂可以降低更多的心血管事件风险 高血压与RAAS系统密不可分，血管紧张素贯穿整个心血管事件 ACEI同时作用于RAS系统和缓激肽系统，全面阻断心血管事件链 ACEI具有最广泛的适应证，是年轻高血压患者的首选，在高血压治疗中占据核心地位,主要内容,大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量培哚普利8mg安全性好,Guo w, et al .Am J Ther. 2004 May-Jun;11(3):199-205. Ju
8、lius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.,无论何种高血压患者 培垛普利均能显著降压,-10.5,-17.7,0,5,10,15,20,总人群 n=10,425,平均血压下降（mmHg）,*,新诊断 高血压人群 n=5,144,年龄65岁 高血压人群 n=3,010,单纯收缩期 高血压人群 n=863,高血压合并 心血管总人群 n=662,其他ACEI 疗效不佳人群 n=970,ARBs疗效 不佳人群 n=376,-11.7,培哚普利剂量加倍 降压疗效加倍,Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.,-4.7,-15.0,-7.6
9、,-8.9,0,4,8,12,16,培哚普利4mg,培哚普利8mg,舒张压,收缩压,*,*,*,*,*P0.001,平均血压下降（mmHg）,MG Myers. Effects on blood pressure 6 and 24 h after dosing. Can J Cardiol 1996; 12 (11): 1191-1196,培哚普利剂量加倍 降压疗效加倍,-8.4,-15.9,-9.2,-11.1,0,4,8,12,16,培哚普利4mg,培哚普利8mg,舒张压,收缩压,*,*,*,*,*P0.05,血压下降幅度（mmHg）,为什么培哚普利 剂量加倍、降压疗效加倍？,循环ACE和
10、组织ACE 对心血管系统的影响,Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942,肾脏,肾脏,循环RAS 短期作用,组织RAS 长期作用,醛固酮分泌 水/盐重吸收,肾小球内高压,血管肥厚,血管收缩,心脏,心脏,正性变时作用/ 致心律失常作用,心肌肥厚,90%以上的ACE是存在于人体组织中的,心脏和血管壁中含有丰富的ACE,主要来自自身的合成，可检测到其mRNA的表达,Zhuo JL, Froomes P, Casley D, et al. Circulation，1997， 96: 174-182.,Cardiovascular Therapy 2009;7
11、:3455-360,脂溶性的培哚普利 抑制组织型的ACE作用更强,组织型培哚普利 剂量增加，阻断ACE的作用增加,组织型培哚普利剂量增加与局部组织中的ACE结合更持久，对血管紧张素转换酶的抑制作用时间也更长，阻断ACE的作用增加，能长效平稳降压 组织型培哚普利剂量增加可显著上调内皮型一氧化氮合酶活性，降低内皮凋亡率和血管紧张素II水平，并增加缓激肽水平，明显改善依赖内皮的血管扩张功能,Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.,小 结,培哚普利显著降低高血压患者血压 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍，来源于自身的脂溶性
12、ACEI特性，抑制组织型的ACE作用更强 组织型培哚普利剂量加倍，阻断ACE作用增强，并且显著改善血管功能,主要内容,大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量培哚普利8mg安全性好,ACEI的靶器官保护,心脏保护作用 逆转LVH，改善心室功能，治疗心衰，降低心脏事件及死亡率肾脏保护作用 减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生 缓解糖尿病肾病进展血管保护 改善血管内皮功能，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展,ACEI的靶器官保护的循证医学证据,证据：,HOPE (ACEI心脏预防评估) SOLVD（ACEI左心
13、室功能不全研究）AIPRI (ACEI治疗预防肾脏衰竭的进展)EUROPA (ACEI在稳定性冠心病患者的研究)PROTECT (ACEI消退血管增厚试验)PROGRESS (ACEI预防再卒中研究),证实了ACEI在显著控制降低患者血压保护靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件,ACEI是一类具有多效性作用的药物。它既可抑制循环RAS作用发挥降血压作用 在使用较大剂量时，尤其是对组织ACE亲和力强的ACEI，更可抑制组织RAS的过度激活而发挥对心、肾血管的保护作用,ACEI靶器官保护具有剂量依赖性,ASCOT研究中的雅施达4-8mg/日-比较氨氯地平/培哚普利与阿替洛尔/苄氟噻嗪2种抗高血
14、压治疗方案对预防心血管事件的影响,Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906,氨氯地平 培哚普利(4-8mg),阿替洛尔 苄氟噻嗪,19,257 名 高血压患者,PROBE 设计,ASCOT-BPLA,Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906,Summary of all end points,Amlodipine perindopril better,Atenolol thiazide better,0.50,0.70,1.00,1.45,Primary Non-fatal MI (incl silen
15、t) + fatal CHDSecondary Non-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHD Total coronary end point Total CV event and procedures All-cause mortality Cardiovascular mortality Fatal and non-fatal stroke Fatal and non-fatal heart failure,2.00,0.90 (0.79-1.02)0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89
16、(0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05),Unadjusted HR (95% CI),培哚普利8 mg显著减少心血管疾病死亡率,Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906,EUROPA 研究中的培垛普利8mg/日-培垛普利8mg/日治疗慢性稳定性冠心病患者的安全性与耐受性,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788.,设计,安慰剂,0,12,24,-1/2,-1,清洗期,随机,随访,月,36,48,培哚普利 （雅施达
17、）,培哚普利（雅施达） 8 mg 每天一次,60,培哚普利使主要终点事件心血管死亡、心肌梗死和复苏的心脏骤停风险降低20%(P=0.0003),EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788.,心血管死亡, 心肌梗死 或成功复苏的心跳骤停联合终点 (%),Placebo annual event rate: 2.4%,EUROPA研究的主要研究终点,EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788.,The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:6
18、59-666.,PREAMI研究中的雅培垛普利8mg/日-培垛普利8mg/日治疗老年急性心梗后患者的安全性与耐受性,M1,M3,M6,M12,急性心肌梗死住院,筛选,入选1252例AMI后患者，年龄65岁，LVEF尚可,安慰剂,培哚普利8 mg,培哚普利4 mg治疗1个月,临床检查和超声检查评估1年,接受了11 4 天充分的治疗,24小时ACEI 洗脱期,培哚普利8 mg治疗11个月,研究设计,Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66.,N=1 252 65岁，急性心肌梗死后患者 培哚普利8 mg，治疗1年,左室重构：定义为左室
19、舒张末容积（LVEDV）增加8%,0,10,20,30,40,50,60,安慰剂,培哚普利8 mg,46% P0.001,Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66.,培哚普利8 mg逆转急性心肌梗死后心室重构,0,左室重构的发生率（%）,培哚普利8mg心血管保护的循证剂量,1.Fox KM et al. Lancet 2003;362:782-788. 2.The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:659-666 3.Bjorn Dahlof et al. Lance
20、t 2005;366:895-906,0,10,20,30,40,心血管死亡、心肌梗死 或可复苏的心脏骤停1,相对风险下降（%）,死亡、因心力衰竭 住院或左室重构2,心血管死亡3,-24% *P=0.001 氨氯地平5-10mg 培哚普利4-8mg/日 5.5年,-38% *P0.001 培哚普利8mg/日 12个月,-20% *P=0.0003 培哚普利8mg/日 4.2年,*P值为与安慰剂相比 *P值为与对照组 （阿替洛尔 苄氟噻嗪）相比,主要内容,大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量培哚普利8mg安全性好,中
21、国研究：,评价雅施达8mg/日治疗稳定性冠心病伴有或不伴有血压升高患者安全性的多中心临床研究 严晓伟教授,参加单位：北京协和医院 广州中山大学第二附属医院 上海瑞金医院 首都医科大学附属北京朝阳医院 武汉协和医院 上海仁济医院,中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132,研究流程图,W0,W4,W8,剂量调整,剂量维持,入选,调整剂量至,结束,雅施达6mg或8mg/日,雅施达8mg/日,W-4,雅施达4mg/日,既往治疗,中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132,培哚普利8mg 绝大多数中国患者可安全耐受,中华心血管病杂志2007年12月第
22、35卷第12期：1130-1132,93.6%的患者可以安全耐受培哚普利8mg,2.8%的患者因咳嗽未能将剂量增加到8mg,3.7%的患者因血压偏低未能将剂量增加到8mg,ACEI因为全面的降压机制作用，可以阻断心血管事件链的每个环节，适用于最广泛的高血压人群，是众多指南推荐的首选药物，因此是高血压治疗的核心用药。 ACE抑制剂能全面阻断心血管事件链，不同的ACEI药物降压疗效是不一样的，培哚普利谷峰比值高，能24小时强化持久平稳降压，并且剂量加倍降压疗效加倍 大量的循证医学证实了ACEI控制血压以外的益处是保护靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件，且有证据提示这些效应存在剂量依赖性，培哚普利8mg具有心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好，适合中国高血压患者长期使用,总 结,谢谢！,
