1、 阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发病机制与防治建议CNRX/ADD/0001/15缩略词LAM: Lamivudine, 拉米夫定ADV: Adefovir, 阿德福韦酯ETV: Entevavir, 恩替卡韦LdT: Telbvudine, 替比夫定TDF: Tenofovir, 替诺福韦酯NUC: Nucleot(s)ides, 核苷 (酸 )类似物GFR: Glomerular filtration rate, 肾小球滤过率Internal use only主要内容国家 药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德
2、福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制 阿德福韦酯 治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议Internal use only来自国家药品不良反应监测数据库的数据 2004年 1月 1日至 2014年 6月 30日，国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯的病例报告 1268例，严重报告 91份（ 7.18%）。 阿德福韦酯引起骨软化的不良反应报告 21例（占总体不良事件的 1.66%）4例为女性， 17例为男性，平均年龄 53.15岁（ 29-69岁）。除骨软化外还表现为肾小管酸中毒、肾小管病变、范可尼综合征、骨折等，并均伴有血磷降低。12例好转， 6例未好转， 1例有后遗症， 2例不详。
3、药 品不良反 应 信息通 报 (第 64期 )警惕阿德福 韦酯 的低磷血症及骨 软 化 风险 Internal use only主要内容国家药品不良反应监测数据库中有关阿德福韦酯治疗相关的低磷血症和骨病的数据阿德福韦酯临床研究中的相关不良事件的数据阿德福韦酯治疗相关的低磷血症与骨病的发生机制 阿德福韦酯 治疗过程中出现低磷血症的随访和防治建议Internal use onlyn 低磷血症 发 生率低，且均 为轻 中度， 无患者发生血磷下降 50ml/min的 轻、中度低磷血症 患者增加含磷食物摄入或服用含磷微量元素类制剂，多数患者会好转或无恶化 1。对于 重度低磷血症和部分中度低磷血症 患者，
4、可给予补充磷治疗，并考虑 ADV的剂量调整或改变治疗方案，通常减量或改变方案后血磷和肌酐水平恢复正常 1。q有学者提出口服磷酸盐制剂的应用并不广泛，且其所致的胃痛、腹泻等不良反应会影响患者的依从性，对于低磷血症性骨病的患者磷酸盐制剂的应用会进一步影响骨代谢 2。q监测更重要： 对于所有使用 ADV治疗的患者定期监测肾功能和血磷，早期发现和预防低磷血症性骨软化症的发生尤为重要 2。血磷异常的分级：轻度 0.6 0.8 mmol/L 中度 0.5 0.6 mmol/L 重度 0.5 mmol/L1. 田敬 华 ，何 艳 群， 马 小 艳 等 . 慢性乙型肝炎患者在阿德福 韦酯 治 疗 期 间 肌
5、酐 和血磷 变 化 . 中 华 肝 脏 病 杂 志 2013； 21（ 3） 239-2402. Palermo A, Strollo R, Papalia R, et al. Severe Hypophosphatemic Osteomalacia Secondary to Fanconi Syndrome Due to Adefovir: A Case Report. Endocr Pract. 2014 Aug 22:1-15. Epub ahead of printInternal use only 阿德福韦酯是用来治疗哪种疾病的 ? 阿德福韦酯是临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证
6、据 ,并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 骨软化主要有什么症状 ? 骨软化是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病。其结果是导致非矿化的骨样组织堆积、骨质软化，从而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。早期表现为腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、体重减轻等。阿德福韦酯引起的骨软化常伴有血磷降低。 阿德福韦酯引起的骨软化有哪些特点 ? 阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，多为长期用药后发生，一般发生时间为 3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能会发展为骨软化，主要表现为骨痛、骨折等。但如果医生和患者能
7、了解此不良反应并及时识别，采取停药或相关对证治疗等措施，患者预后良好。 阿德福韦酯引起的骨软化的发病机理是什么 ? 阿德福韦酯对近端肾小管有直接毒性作用，严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，导致低磷血症发生。磷对骨代谢有影响，磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能 的异常，从而导致骨软化症。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子，碳酸盐丧失，引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化，亦可导致骨软化症的发生。 使用阿德福韦酯时需要注意些什么 ? 医生应告知患者在服用阿德福韦酯可能出现的低磷血症及骨软化，嘱其定期监测肾功能和血清磷。如果出现血磷降低、腰酸腿痛、行走障碍、四肢无
8、力、骨痛、骨折等症状，请及时就医。阿德福韦酯治疗引起低磷血症及骨软化风险的问答药 品不良反 应 信息通 报 (第 64期 )警惕阿德福 韦酯 的低磷血症及骨 软 化 风险 Internal use only总 结 ADV的靶位是肾脏近曲小管，近曲肾小管的损伤导致肾小管对尿磷的重吸收减少，引起血磷降低。 血磷降低促进骨转换，导致骨细胞结构和功能的异常，可进一步引起骨软化症的发生。阿德福 韦酯长 期抗病毒治 疗 可引起低磷血症和骨 软 化症 对于所有使用 ADV治疗的患者定期监测肾功能和血磷可早期发现和预防低磷血症性骨软化症的发生 对于治疗中发生低磷血症或骨软化症的患者及时采取停药、减量或相关对证
9、治疗等措施可以使血磷水平和临床症状获得改善ADV治 疗 的所有患者需常 规监测肾 功能和血磷Internal use only贺维力 说明书中对低磷血症和骨病的披露贺维 力 说 明 2014年 6月更新版Internal use onlyThank you贺维力 安全信息 药品名称 通用名称：阿德福韦酯片 商品名称：贺维力 活性成分 阿德福韦酯 规 格 10mg/片 生产企业 葛兰素史克（天津）有限公司本科学信息摘要并非药品广告，仅供医疗保健专业人士学习参考 Zinc号 : CNRX/ADD/0002/13 准备日期 : 2013年 2月 25日 批准日期 : 过期日期贺维 力 说 明 书In
10、ternal use only贺维力 安全信息 适 应 症 本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶 (ALT或 AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 用法用量 口服，成人常用剂量每次 10mg，每日 1次，饭前或饭后口服均可，治疗的最佳疗程尚未确定，请遵医嘱。肾功能不全的患者需要调整给药间期 (见详细说明书并遵医嘱 )。有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。 禁忌症 本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者。 药物相互作用 阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（ 4000
11、倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体 CYP450酶都无抑制作用： CYP1A2、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6和 CYP3A4。 阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。 10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度 。 10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或者合用药物的血清浓度升高。当阿德福韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用，应该密切监测患者的不良事件。 阿德福韦酯不改变拉米夫定、甲氧苄啶 /磺胺甲基
12、异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当阿德福韦酯与拉米夫定、甲氧苄啶 /磺胺甲基异噁唑和对乙酰氨基酚同时使用，阿德福韦酯的药代动力学未发生改变。贺维 力 说 明 书Internal use only贺维力 安全信息 注意事项 10mg阿德福韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体危险性较低；在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖甙类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用阿德福韦酯之前应检测其肌酐清除率。 在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性
13、加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。 在合并 HIV感染（ HIV感染未被诊断或未予治疗）的慢性乙肝患者中，采用具有抗 HIV活性的抗乙肝治疗，例如阿德福韦酯（ 10mg为治疗乙肝的推荐剂量，更高剂量可能具有抗 HIV活性 ），可能使 HIV产生耐药。 阿德福韦酯对 HBeAg 阳性患者治疗 1、 2、 3 年时，耐药率分别为 0%、 1.6%和 3.1%2。 黑框警告： 肝炎的急性加重、肾毒性、 HIV耐药、乳酸性酸中毒 /伴脂肪变性的严重肝肿大。 在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止
14、阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗参见警告和注意事项。 在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性风险。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间 参见警告和用法用量 。 在有人类免疫缺陷病毒（ HIV）感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用具抗 HIV活性的抗乙型肝炎治疗（例如阿德福韦酯治疗），可能使 HIV产生耐药性 参见警告 。 在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告，并包括致死病例
15、 参见警告 1.贺维 力 说 明 书2. Zeng MD, et al. Hepatology 2006;44:108-116Internal use only贺维力 安全信息 特殊人群 1. 阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率 50 mL/min的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率 50mL/min 的患者的给药间期的调整方案见详细说明书。 2. 肝脏功能损害患者不需要调整用药方案 (见 药代动力学 -肝脏功能损害的患者 )。 3.本品在 18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确（见 【 注意事项 】 -其它）。阿德福韦酯不宜用于儿童和青少年。 4.本品在 6
16、5岁以上患者中的疗效和安全性尚未明确（见 【 注意事项 】 -其它）。 5.妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯。应当告戒正在服用阿德福韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。 不良反应 详见说明书 药物不良事件 为了帮助我们监测 GSK药品的安全性，如果您发现在使用 GSK药品过程中发生任何不良事件或可疑的用药过量，请拨打葛兰素史克服务热线： 8008203383或 4001833383。贺维 力 说 明 书Internal use only贺维力 安全信息 详细处方材料备索 使用前请参阅医师用药指南 “ 贺维力 ” 为葛兰素史克集团公司拥有之商标 公司地址 ： 北京市朝阳区东四环中路 56号远洋国际中心 A座 9层邮编： 100025 电话： +86 10 5925 2888 传真： +86 10 5925 2999 上海市西藏中路 168号都市总部大楼 6层邮编： 200001 电话： +86 21 2301 9800 传真： +86 21 2301 9801 广东省广州市中山六路 218-222号捷泰广场 15楼 1501室 邮编： 510180 电话： +86 20 2833 9666 传真： +86 20 2833 9699 贺维 力 说 明 书Internal use only
