1、BNP在心衰治疗中的应用BNP研究历程BNP在心衰治疗中的应用BNP的临床意义及生理作用321目 录 Contents利钠肽家族的发现1956年 Kisch 从心房内膜上发现分泌腺细胞；1956年 Henry 等通过狗心房置入球囊导管，发现有利尿效应，随后描述心脏神 经 激素肽；1976年 De Bold 等将同种动物的动脉组织匀浆注入大鼠体内， 观察到大鼠的尿量增加；1983年 Flynn等纯化提取兔子心钠肽的氨基酸序列；1984年 Kangawa等确定了人心钠肽 (Artial natriuretic peptide, ANP) 的氨基酸 序列 ；1988年 Sudoh等确定了脑钠肽 (B
2、rain Natriuretic Peptide, BNP)的结构；1989年 成功克隆脑钠肽分子；6种心血管型肽： ANP（心房利钠肽， 28肽）ANP 存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌 ANP BNP （ B型利钠肽， 32肽） 主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是 BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生 BNP。 CNP （ C型利钠肽， 22或 53肽）CNP 主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于 ANP和 BNP，心脏组织中几乎没有 CNP。 Urodilatin（ U型利
3、钠肽， 32肽） 由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。 DNP和 VNP研究不多利钠肽家族BNP的产生Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）26-氨基信号序列Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）NT-proBNP1-76 BNP77-108 室壁张力增加 有生理活性无生理活性5脑利钠肽（ BNP）主要由心室合成，心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素。随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。6BNP的临床意义1. 心衰诊断2. 与其他疾病的鉴别诊断3. 心衰病人的治疗 监测与预后评估4. 早期 /轻度心脏功能不全的检测5. 急性冠脉综合征的危险分级2016ESC心衰指南所有
4、急性呼吸困难和疑 诊急性 心衰 患者均 推荐检测血浆利钠肽 水平（ BNP、 NT-proBNP或 MR-proANP）（ I， A）界值为： BNP 100pg/mL,NT-proBNP 300pg/mLMR-proANP 120pg/mL7心力衰竭 心衰代偿期 SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。 BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调； 心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放 BNP。 BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节， BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收
5、缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。缩血管 -抗利钠系统 扩血管 -利尿钠系统BNP利钠肽血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心衰代偿期8 心衰失代偿期 BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态 随着对 BNP研究的深入，人们开始利用增加内源性 BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。BNP利钠肽缩血管 -抗利钠系统 扩血管 -利尿钠系统心衰失代偿血管紧张素 II醛固酮内皮素加压素去甲肾上腺素心力衰竭重组人脑利钠肽 (rhBNP)p 利用 DNA重组技术从大肠杆菌中提取p 同内
6、源性 BNP具有类似的生理作用。p 药代动力学：分布 半衰期约 2min；消除 半衰期约 18min；到达 稳态时间 25% 降低 29.5% 31.4% 0.11治疗终点时的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0 2 4 6 800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或 10天的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0 2 4 6 800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0脑利钠肽安慰剂ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.23主
7、要复合结果 : 30天各种原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危险比率 0.93 (95% CI: 0.8,1.08) 9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡 /再住院率 30天死亡率024681012Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0)%P=0.31所有受试者 N=6860 N=6769 正性肌力药 无Yes有 N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管扩张剂无任一 vas未 iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=
8、5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿剂 无有 N=691 N=6169 N=679 N=6090 受试药负荷剂量 无有 N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入组时间 1: 脑利钠肽 ;显著、中度改善 vs.其他情况的比值及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43. 脑利钠肽可一定程度患者缓解呼吸困难，与前期研究结果一致 脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质疑 脑利钠肽对 30天各种原因死
9、亡率没有影响； 急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的； ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处ASCEND-HF试验C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.26在 AHF治疗的最初 24小时出现呼吸困难症状改善， PEFR（呼气流速峰值）是一个有用的客观检测指标。在这一 ASCEND-HF试验子研究中，奈西立肽组的 PEFR改善情况优于安慰剂组， PEFR与 30天主要临床结果具有相关性。不同的声音Horng H. Chen, Journal of the Americ
10、an College of Cardiology， 2012Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法长期皮下注射 B-型利钠肽ObjectsHeart failureefficacysafetyMethodsgroups SC BNP (10 g/kg bid)(n = 20) placebo (n = 20) Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecondary outcomes LV lling pressure by Doppler echo, humoral function, and renal functionall patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II to III HF.
