1、从指南到实践 帕金森病中外指南解读与思考随着指南不断演化，帕金森病治疗日趋全面2治疗目标AAN指南未提及AAN指南延缓病情进展改善症状减少运动并发症EFNS指南控制症状预防运动并发症1993 2002 2006 2010 2011 2011 2013PD诊断与药学管理国际指南 EFNS指南日本 PD治疗指南EFNS/MDS指南控制症状提高生活质量改善运动症状改善日常生活活动延缓疾病进展控制运动症状预防运动并发症延缓疾病进展控制运动症状预防运动并发症控制非运动并发症指南名称全面综合治疗 ,长期管理有效改善症状提高工作能力提高生活质量2014中国帕金森病治疗指南 (第三版 )改善患者的运动 症状不
2、再是 PD治疗 的唯一目标1. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1993; 43(7): 1296-7. 2. Miyasaki JM, et al. Neurology. 2002; 58(1); 11-7. 3. Horstink M, et al. Eur J Neurol. 2006;13(11):1170-85. 4. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. A national clinical guide
3、line. 2010; 1-68. 5. 日本神経学会 . 病治療 . 2011; 1-197. 6. Fox SH, et al. Mov Disord. 2011;26(Suppl 3):S2-41. 7. Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 8. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 9. 朱红灿 .帕金森病中非运动症状的认识现状及展望 J.神经损伤与功能重建 ,2006,1(4):227-230.目 录32014中国帕金森病治疗指南要点解析12最新
4、国际帕金森病指南精粹撷取中外指南共识及 临床实践22013年 EFNS/MDS-ES指南：依然强调控制症状和预防运动并发症的治疗目标控制运动症状预防运动并发症平衡Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 42013年 EFNS/MDS-ES指南：早期 (无运动并发症 )未治疗患者的 用药选择5早期未治疗的 PD患者多巴胺 受体激动 剂 (Level A)MAO-B抑制剂 (Level A)左旋 多巴 (Level A)金刚烷胺或抗胆碱能药 物 (Level B)Ferreira JJ， et al. Eur J Neuro
5、l. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 62013年 EFNS/MDS-ES指南：早期 (无运动并发症 )已治疗患者的 用药选择未使用多巴胺能治疗的患者已经开始多巴胺能治疗的患者可添加左旋多巴或多巴胺受体激动 剂 (GPP)已服用多巴胺受体 激动剂已服用左旋 多巴增加多巴胺受体激动剂的 剂量(GPP) 换用另一种多巴胺受体激动 剂(Level C)加用左旋 多巴 (GPP)增加左旋多巴 剂量 (GPP) 加一种多巴胺受体激动 剂 (GPP)添加 COMT抑制剂 (GPP)Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.
6、 诊断影响日常生活 不影响日常生活DA受体激动剂起始 左旋多巴起始康复，教育，定期检查小于 70岁，无认知功能障碍患者70 75岁或有认知功能障碍患者无明显改善无明显改善增加 DA受体激动剂剂量联合左旋多巴增加左旋多巴剂量联合 DA受体激动剂症状改善继续观察联合 DA受体激动剂，同时减少左旋多巴剂量2011年日本指南：早期 PD治疗选药原则2011年日本 PD治疗指南推荐：日本神経学会 . 病治療 . 2011； 1-197. 82013年 EFNS/MDS-ES指南：早期帕金森病治疗药物推荐8药物 2011年 EFNS指南 2013年 EFNS/MDS-ES指南推荐控制症状 预防运动并发症
7、控制症状 预防运动并发症普拉克索 (A级 ) (A级 ) (A级 ) (A级 )罗匹尼罗 (A级 ) (A级 ) (A级 ) (A级 )吡贝地尔 (C级 ) (C级 ) 左旋多巴 (A级 ) # (A级 ) #左旋多巴控释剂 (A级 ) (A级 ) (A级 ) (A级 )司来吉兰 (A级 ) (A级 ) (A级 ) (A级 )恩他卡朋 (A级 )(有效 ) ； 证据 不足 ； 无效 ； 无相关 推荐； #不适用；1.Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-23
8、62.Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 2013年 EFNS/MDS-ES指南：缩短左旋多巴给药间隔和减少剂量可能有助于延迟运动并发症9 左旋多巴半衰期 仅 1.5h，对多巴胺受体产生 脉冲性 刺激 ，是 运动并发症发生的主要原因 STRIDE-PD研究 及分析 表明 高剂量左旋多巴 是运动并发症的独立风险因素 因此，通常认为 缩短 左旋多巴给药间隔和减少剂量 可能有助于延迟运动 并发症Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 2013年 EF
9、NS/MDS-ES指南：运动 并发症的处理 剂末现象v 剂末 现象 (剂末运动不能 ，可预测的开关 现象 ) 调整左旋多巴剂量：调整给药次数可能减轻剂末现象 (GPP) 添加 COMT抑制剂或 MAO-B抑制剂 添加多巴胺受体激动剂，非麦角类多巴胺受体激动剂为一线药物 左旋多巴控释剂：可能改善剂末现象 (Level C)和夜间运动不能 (GPP) 添加金刚烷胺或抗胆碱能药物 (GPP)10Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 对症状波动的疗效 MAO-B 抑制剂 短期研究显示司来吉兰可改善运动功能但 对关期疗效不一致
10、(Class I，II) 雷沙吉兰减少关期大约为 0.8-0.9h/天 (Class I) MAO抑制剂可能增加或诱发异动症 (Class I)药物 作者 试验名称 研究级别 缩短关期的 时间 异动症评分 *雷沙吉兰(1.0mg) Parkinson Study Group2005PRESTO I 0.94 h/天恶化 0.37分，与安慰剂比较P0.03雷沙吉兰(1.0mg) Rascol O 2005 LARGO I0.78 h/天vs阳性对照恩他卡朋 (0.8 h/天 )相似11Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.
11、 *异动症评分， UPDRS评分第 32-34项， 0-12分对症状波动的疗效 COMT 抑制剂 4项关于恩他卡朋的研究结论为：与安慰剂相比，恩他卡朋能够缩短关期的时间为 41 min/天 (95% CI： 13 min - 1h8min) (Class I) 恩他卡朋缩短关期的程度与雷沙吉兰相似 (Class I) 上述研究中，大部分研究都发现恩他卡朋能够改善 UPDRS运动评分 ， 恩他卡朋组异动症发生率高于安慰剂组12Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 对症状波动的疗效 多巴胺受体激动剂v 使用多巴胺受体激动剂
12、可以减少左旋多巴剂量，从而减少异动症研究级别 药物Class I 普拉克索 、罗匹尼罗、罗匹尼罗控释剂、培高利特、罗替伐汀透皮制剂、间断性皮下注射阿朴吗啡Class II 溴麦角环肽 、卡麦角林Class IV 吡贝地尔、麦角乙脲13v 研究表明，多巴胺受体激动剂可以减少关期时间 2005年 Movement disorder杂志报道， 普拉克索可以减少关期时间达 2.5小时 /天 Meta分析表明， 普拉克索可以减少关期时间达 1.81小时 /天Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 运动并发症的处理 异动症 减少左旋
13、多巴剂量 ，存在增加关期的风险。关期可通过增加左旋多巴给药次数或 添加多巴胺受体激动剂 弥补 (Level C) 停止或减少 COMT抑制剂或 MAO-B抑制剂 (GPP) 加用金刚烷胺 (Level A) 丘脑底核 DBS(Level A)，内侧苍白球刺激可能减少重度异动症 (Level A) 加用非典型抗精神病药：氯氮平 (Level C)和喹硫平 (Level C) 持续性皮下注射阿扑吗啡 (Level C) 肠内输注左旋多巴 (Level C)14Ferreira JJ， et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15. 2013年 EFNS/MD
14、S-ES指南：帕金森病抑郁的治疗药物 抗 PD抑郁疗效的证据推荐抗帕金森病药物 普拉克索 Class I左旋多巴 无培高利特 Class III三环类和 SSRI类去甲替林、地昔帕明、西酞普兰、舍曲林、氟西汀Class II-IV(大多数为小型和短期研究，难以定论 )新型抗抑郁药 阿托西汀 证据不足非药物干预 电休克，经颅磁刺激 ，心理治疗 证据不足2013年 EFNS指南帕金森病抑郁治疗推荐 1Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15. 16目 录2014中国帕金森病治疗指南要点解析1 最新国际帕金森病指南精粹撷取中外指南共识
15、及 临床实践3217帕金森病治疗的目标和用药原则治疗目标 有效改善症状 提高工作能力 提高生活 质量 对 PD的运动症状和非运动症状应采取 全面综合治疗 治疗不仅要立足当前，并且需要 长期管理 ，以实现长期获益用药原则 坚持剂量滴定 避免 或降低运动 并发症 兼顾避免突然撤药 个体化原则中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 18与国际接轨，将 PD分 为 早期、中晚期 两型2009版指南 早期 PD： Hoehn-Yahr 12级 中期 PD： Hoehn-Yahr 3级 晚期 PD： Hoehn-Yahr 45级2014版指南 早
16、期 PD： Hoehn-Yahr 12.5级 中晚期 PD： Hoehn-Yahr 35级 国际指南依据有、无运动并发症，分为早、晚期1.中华 医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 . 中华神经科杂志 . 2009; 42(5): 352-3552.中华 医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 . 中华 神经科杂志 ,2014; (6): 428-433 19早期 PD治疗时机 尽早启动2009版指南 2014版指南一旦早期诊断，即应 尽早 开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力，可 暂缓 给予症状性治疗用药 既
17、往指南以患者日常生活和工作能力受影响的程度等因素综合判断是否应开始药物治疗 新指南认为， PD早期阶段的病程进展较后期阶段要快；对 PD治疗应尽早启动1.中华 医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 . 中华神经科杂志 . 2009; 42(5): 352-3552.中华 医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 20早期帕金森病患者病情进展迅速 该前瞻性研究纳入 145例临床患者和124例社区患者，对患者帕金森病的进展情况进行了跟踪，最长随访时间 4年 早期： Hoehn 22(7):938-45. 疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性
18、加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快及时启动治疗可提高 PD患者生活质量Grosset. et al .JNNP 2007; 78 (5): 465 PDLIFE研究是一项前瞻、多中心研究，纳入 198例未治疗 PD患者，随访 18个月，比较了抗 PD药物单药治疗 (n=127)和未治疗患者 (n=61)的生活质量。基线 9 18 随访 期 (月 )恶化未治疗的患者任何抗 PD药物的单药治疗6050403020100PDQ-39总指数PDQ-39： PD患者生活质量问卷22以发病年龄及有无智能减退作为早期 PD药物治疗的首先考虑因素 无 智能减退 有 智能减退早发早发晚发首选
19、复方左旋多巴加用 DA加用 MAO-B抑制剂、COMT抑制剂1.非麦角类 DAs2.MAO-B抑制剂3.金刚烷胺4.复方左旋多巴中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 235.左旋多巴 /卡比多巴 /恩他卡朋肯定非麦角类 DR激动剂作为早发型患者病程初期首选的治疗地位早发型 PD患者症状相对较轻微，而运动并发症发风险较高，因此选择能 推迟运动并发症的药物中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 24早期帕金森病的治疗策略24早期帕金森病的治疗策略早发型帕金森病 晚发型帕金森病非
20、麦角类DR激动剂 MAO-B抑制剂 金刚烷胺复方左旋多巴左旋多巴 /卡比多巴 /恩他卡朋复方左旋多巴+COMT抑制剂 复方左旋多巴DR激动剂 /MAO-B抑制剂 +复方左旋多巴 +COMT抑制剂手术治疗DR:多巴胺受体MAO-B:单胺氧化酶 -B型COMT:儿茶酚 -O-甲基转移酶目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者病程初期因为这类长半衰期制剂 (如普拉克索 )能避免对纹状体突触后膜的 DR产 生 “脉冲样 ”刺激，从而预防或减少运动并发 症。中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433.中晚期 PD的治疗
21、 以适当改善症状与防治远期运动并发症相结合中晚期PD姿势平衡障碍非运动症状运动 并发症中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 26症状波动的处理原则异动症的处理原则增加复方左旋多巴次数换用左旋多巴控释剂加用多巴胺受体激动剂加用COMT抑制剂加用 MAO-B抑制剂换用左旋多巴水溶剂 手术治疗减量复方左旋多巴，增加服用次数减量复方左旋 多巴，加用多巴胺受体激动剂减量复方左旋多巴， 加 用COMT抑制剂加用金刚 烷胺 加用非典型神经安定剂 手术治疗中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学 组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-
22、433.运动并发症的治疗以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主27LD控释剂不宜用于异动患者异动症患者？避免累积效应，缓解剂初异动症起效慢、生物利用度低LD控释剂型 LD标准剂型 若使用复方左旋多巴控释剂， 则应 换用常释剂，避免控释剂的累积 效应中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 28异动症与左旋多巴剂量的 关系中华 医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 12高剂量左旋多巴显著增加运动并发症 发生小 剂量 (400mg/d)左旋 多巴不 增加异动症29帕金森病抑郁的治疗29中华 医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 .中华神经科杂志 ,2014,(6):428-433 帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍，抑郁可以发生 在帕金森病 运动症状 出现前和 出现 之后 抑郁是 影响患者 生活 质量 的 主要危险因素之一，同时也会影响抗帕金森病药物治疗 的 有效性药物治疗心理疏导可应用 选择性 SSRI， 也可 应用多巴胺受体激动 剂，尤其是 普拉克索 既可以改善运动症状，同时也 可改善抑郁症状。目 录2014中国帕金森病治疗指南要点解析1 最新国际帕金森病指南精粹撷取中外指南共识及临床实践2331
