1、ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,NP-ALE-2017.10-004 Valid Until 2019.10,ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,ALK 阳性NSCLC治疗现状ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破ALK 阳性患者整体治疗策略,2016 ALK+可见于约5%左右的晚期NSCLC病人 每年新确诊75,000以上例患者,ALK通路及药物发展简史,2011 Crizotinib, the first ALK inhibitor, approved,2014 (Jul) Alectinib approved in Japan,2013 (Jun) FDA granted Alectini
2、b BTD for ALK+ NSCLC patients who have progressed on crizotinib,2007 Japanese researchers identified ALK oncogene in NSCLC patients,2015 (Dec) Alectinib FDA approval for ALK-positive NSCLC progressing on/or intolerant to crizitinib,2016 (Sep) FDA granted Alecensa 2nd BTD for 1L ALK+ NSCLC,2017 (Feb)
3、 Alectinib approved in EU,2017 (Jun) ALEX Data presented at ASCO /NCCN guidelines update,1.Dearden, et al. Ann Oncol 2013; 2. Gridelli, et al. Cancer Treat Rev 2014 3. Hallberg, et al. Nat Rev Cancer 2013; 4. Rikova, et al. Cell 2007 5. Soda, et al. Nature 2007; 6. American Cancer Society 2013 7. To
4、rre, et al. CA Cancer J Clin 2015; 8. Perez, et al. Lung Cancer; 9/Lancet. 2016 ;388(10048):1012-24.,2017 (May) Ceritinib FDA 1L approval,2014 (Apr) Certinib FDA approved for ALK-positive, crizotinib resistant NSCLC,ALK-TKIs,Crizotinib,Alectinib,Certinib,ALK基因重排,目前指南推荐的ALK抑制剂（NCCN，2017V9）,首个在头对头III期
5、研究中证实优于另一种TKI药物的靶向治疗药物,细胞信号激酶,ALK 阳性NSCLC治疗现状Crizotinib,首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物:,1. Soda et al., Nature 2007;448:56166; 2. Kwak et al., NEJM 2010;363:16931703; 3. Solomon et al., NEJM 2014;371:216777;,ALK, 间变性淋巴瘤激酶,克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展（中位PFS 11个月） 且不良事件发生率高,ALK 阳性NSCLC治疗现状Ceritinib,1. Solomon et a
6、l., NEJM 2014;371:216777; 2. Lu, et al. ASCO 2016; 3. Soria JC, et al. Lancet 2017;,Ceritinib,对比化疗，而非克唑替尼,安全性差于化疗的靶向药物,ALK 阳性NSCLC治疗现状脑转移,1. Costa, et al. Clin Oncol 2011；2. Guerin, et al. J Med Econ 2015; 3. Johung, et al. J Clin Oncol 2015,ALK+ NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移 超过40克唑替尼/Ceritinib治疗患者以脑转移作为首个
7、进展部位46%接受克唑替尼治疗的患者142%接受Ceritinib治疗的患者2,脑转移严重影响患者生存及生活质量,脑转移患者预后更差,脑转移患者症状加重,ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,ALK 阳性NSCLC治疗现状ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破ALK 阳性患者整体治疗策略,Alectinib in ALK+ NSCLC,CNS ORR 64% (95% CI (49.277.1) CNS mDOR 10.8 months (95% CI (7.614.1),1. Ou et al., JCO 2016;34:6618; 2. Shaw et al., Lancet Oncol 201
8、6;17:23442; 3. Yang et al., WCLC 2016; 6. Gadgeel et al., JCO 2016;34:407985,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,Alectinib vs crizotinib：J-ALEX,首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究,首要终点：独立评审（IRF）评估的PFS 次要终点：OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNS PFS、HRQOL、安全性、PK,J-ALEX：Alectinib显著延长PFS,主
9、要终点：IRF评估的PFS,15.7mo,进展风险 62%,Y. Takiguchi, et al. ASCO 2017 Abstract No. 9064.,IRF, 独立评审委员会,J-ALEX：Alectinib具有更好的安全性,Nokihara, et al. ASCO 2016,Alectinib vs Crizotinib：ALEX,关键入选标准 晚期或转移性ALK+ NSCLC ALK+ 中心实验室IHC检测 初治 ECOG PS 02 可测量病灶 允许无症状脑转移,Alectinib 600 mg BID PO,克唑替尼 250 mg BID PO,研究终点 主要 PFS (R
10、ECIST 1.1), 研究者评估 次要 PFS （IRC评估） 至CNS进展时间 ORR, DOR OS 安全性和耐受性 患者报告的结局,随机,方案不允许交叉,ALK, 间变性淋巴瘤激酶; IHC, 免疫组织化学; NSCLC, 非小细胞肺癌; ECOG PS, 东部肿瘤协作组 体能状态; PO, 口服; PFS, 无进展生存期; IRC, 独立评审委员会; CNS, 中枢神经系统; ORR, 客观缓解率; DOR, 缓解时间; OS, 总生存期,分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2) 种族 (亚裔 vs 非亚裔) 脑转移 (有 vs 无),N=286,Alice Shaw, et
11、 al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,ALEX主要终点：研究者评估的PFS Alectinib PFS获益显著,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,进展风险 53%,ALEX次要终点：IRC评估的PFS Alectinib PFS 显著提高，超过25个月,0,20,40,60,100,1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,80,无进展生存期 (%),天,128,92,74,57,46,33,12,4,132,112,108,95,83,69,35,15,Alectinib,克唑
12、替尼,151,152,2,克唑替尼,Alectinib,No. at Risk,月,10.4 月,NR,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,进展风险 50%,15.3mo,ALEX PFS亚组分析：各亚组一致获益,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,ALEX次要终点：客观缓解率与OS,OS尚不成熟：30个月OS超过70,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,*研究者评估,AF-001JP：Alectinib
13、长期随访结果,AF-001JP：Alectinib治疗未经TKIs治疗的ALK+ NSCLC的I/II期研究,*NR: Not reached to median,PFS by IRC,OS,Makoto Nishio, et al. WCLC 2017 Abstract No. OA05.08,Alectinib治疗脑转移患者的独特优势,克唑替尼是P-gp底物，ceritinib是P-gp和BCRP底物57,与克唑替尼和Ceritinib不同，Alectinib不是P-gp底物，因此具有高的 脑血浆 比14,克唑替尼治疗颅内失败主要原因在于其药代动力学,克唑替尼/ceritinib被泵出血脑
14、屏障,克唑替尼和ceritinib的CNS暴露可能不足以控制脑部病灶，CNS可能成为肿瘤生长的避难场所8,9,1. Kodama, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014 2. Misra, et al. J Pharm Pharmaceut Sci 2003 3. Crizotinib US PI 2015; 4. Ceritinib US PI 2015 5. Tang, et al. Int J Cancer 2014 6. Kort, et al. Pharmacol Res 2015; 7. Katayama, et al. EBioMedici
15、ne 2016 8. Dagogo-Jack and Shaw. Ann Oncol 2016; 9. Rusthoven and Doebele. J Clin Oncol 2016,J-ALEX：无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著获益,至脑转移进展时间（IRF评估）,基线伴有脑转移,基线不伴有脑转移,IRF, 独立评审委员会,基线伴有脑转移,基线不伴有脑转移,PFS（IRF评估）,Y. Takiguchi, et al. ASCO 2017 Abstract No. 9064.,ALEX：无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著改善PFS,ESMO 2017 Abstra
16、ct No. 1298O,ALEX：Alectinib 有效预防脑转移发生,Alectinib用于一线，脑转移作为首个复发部位的比例显著降低Alectinib显著降低12个月累积CNS进展发生率（CIR），无论基线是否存在脑转移（颅内进展风险分别降低82及86） 对于基线无脑转移患者，12个月CIR仅为4.6,患者在基线时无脑转移,患者在基线时有脑转移,ESMO 2017 Abstract No. 1298O,ALEX: Alectinib安全性优于克唑替尼,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,AE, 不良事件; ALT, 谷丙转
17、氨酶; AST, 谷草转氨酶,治疗组间10的不良事件,不同ALK抑制剂安全性比较,发生率 (%),便秘,恶心,腹泻,Alectinib,Alectinib,Alectinib,克唑替尼,克唑替尼,克唑替尼,Ceritinib,Ceritinib,Ceritinib,35,44,19,11,74,69,9,58,60,Alectinib,克唑替尼,Ceritinib,呕吐,6,73,85,注：以上为一线治疗III期研究结果,Kim, et al. WCLC 2016; Lu, et al. ASCO 2016 De Castro, et al. WCLC 2016,Alectinib较其他ALK
18、抑制剂具有更佳安全性,ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,ALK 阳性NSCLC治疗现状ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破：Alectinib 显著延长一线PFS 不仅能有效控制颅内病灶，延缓进展，更能有效预防脑转移 更好的耐受性ALK 阳性患者整体治疗策略,ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,ALK 阳性NSCLC治疗现状ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破ALK 阳性患者整体治疗策略,ALK 阳性患者整体治疗策略,一线,二线,其他ALK TKI,化疗或免疫？,Ceritinib （5.46.个月） Alectinib （8.18.9个月） Brigatinib（9.215.6个月）,其他AL
19、K TKI,化疗或免疫？,其他ALK TKI,化疗或免疫？,How to chose the best drug upfront and best sequencing?,全程管理：How to chose the best drug？,Jrgen Wolf at 2017 ESMO,Version 7.2017-Jun 22, 2017,NCCN指南更新（2017 V7）,Alectinib被推荐用于ALK+初治NSCLC的一类推荐（首选）,ALK 阳性患者整体治疗策略,25.7m 一线PFS,其它ALK TKI,化疗或免疫？,耐药机制探索及 克服耐药策略？,ALK 阳性NSCLC耐药机制的
20、探索,ALK抑制剂的主要耐药机制,Lovly and Shaw. Clin Cancer Res 2014;Katayama, et al. EBioMed 2016 Lin JJ, Shaw AT, et al. Cancer Discov. 2017 Feb;7(2):137-155.,拷贝数增加,组织学转化 e.g. NSCLC to SCLC,耐药突变,新的驱动癌基因,ALKDependent Resistance,ALKIndependent Resistance,一、二代ALK抑制剂耐药机制分布,克服耐药：ALKDependent Resistance,三种ALK-TKIs的常见耐
21、药突变,Gainor et al., Cancer Discov 6: 1118-33, 2016,Crizotinib N=55,Ceritinib N=24,Alectinib N=28,常见ALK耐药突变类型及对不同TKIs的敏感性,2016 Justin F.et al. Cancer Discovery.,IC50 200 nM,IC50 50 nM,IC50 50200nM,50% Alectinib 耐药突变对lorlatinib有效,Benjamin Solomon , 2016ASCO, abstract 9009,克服耐药：Lorlatinib,克服耐药：Lorlatini
22、b治疗二代ALKi耐药疗效,Efficacy in EXP3B (ALK+, Non-Crizotinib TKI CT),12 patients (44%) had brain metastases at baseline.,Pooled Efficacy in EXP4 (ALK+, 2 ALK TKIs CT) and EXP5 (ALK+, 3 ALK TKIs CT),83 patients (75%) had brain metastases at baseline.,Benjamin J. Solomon, et al. WCLC 2017 OA05.06,克服耐药：针对常见耐药
23、突变的治疗策略,Gainor et al., Cancer Discov 6: 1118-33, 2016,Crizotinib N=55,Ceritinib N=24,Alectinib N=28,克服耐药：二次突变患者预后更好,National Kyushu Cancer Center,Adopted from Takashi Seto, 2017 WCLC,Overall Survival,个体化的全程管理策略,Gainor et al., Cancer Discov 6: 1118-33, 2016,Alectinib是晚期ALK+NSCLC一线治疗新标准2项III期研究J-ALEX和ALEX均显示卓越的疗效与安全性： mPFS超过25个月 有效预防脑转移；并能有效控制颅内病灶，延缓CNS进展 安全性及耐受性更佳 大幅度获益提示，一线Alectinib优于克唑Alectinib续贯 Alectinib耐药机制逐渐明晰，未来更倾向于基于二次活检的个体化全程管理策略,ALK阳性晚期NSCLC治疗进展总结,谢谢,
