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SLE-目标治疗-协和医院-赵岩.ppt

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资源描述

1、狼疮:“目标治疗” 的曙光?,2012 赵岩 北京协和医院风湿免疫科,CD20(Rituximab): RCT研究,EXPLORER LUNAR BELIEVERS RING,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011 Jun;20(7):709-16. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephriti

2、s: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.,EXPLORER研究:首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗,并以失败告终 评价体系:BILAG,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,CD20(Rituximab): EXPLORER的主要目标,主要临床

3、反应:24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周,且整个实验中无中重度复发(中重度复发:1个新的BILAG评分A/B) 部分临床反应: (1) 24周时所有器官BILAG评分C或更好并维持16周以上(2) 24周时1个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发(3) 24周时2个器官BILAG评分B并维持至52周无中重度复发,但要求患者基线情况是: 1A加2B, 或2A, 或4B,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus

4、. 2011; 20(7):709-16.,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,失败!,EXPLORER研究的主要启示:,如何设定狼疮治疗的目标,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-1

5、6.,BLISS-52研究:首个取得成功的狼疮RCT 目标治疗研究,成功!,Lancet 2011; 377: 72131,Belimumab(贝利木单抗): BLISS-52研究,活动性狼疮867例:SLEDAI6, ANA或anti-dsDNA阳性 Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每28d一次至48w) + 标准治疗(SOC) 主要终点: SLE responder index (SRI) SLEDAI改善4 无新发BILAG A, 或新发BILAG B1 PGA与基线相比无恶化(增加 0.3/3),Lancet 2011; 377:

6、72131,狼疮治疗药物现状:,标准治疗(standard of care, SOC):基于小样本观察和开放研究 FDA批准的治疗药物:阿司匹林(1948),HCQ/CQ和皮质激素(1955) 大多数药物适应症外使用:NSAIDs、静脉MP、CTX、MMF、MTX、AZA等 FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物:Belimumab(2011),狼疮的治疗:,我们能做到目标治疗吗? (Treat to Target),狼疮肾病的治疗(T2T)狼疮的系统治疗(T2T?)羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的诱导缓解治疗,目标治疗(T2T):完全反应或部分反应

7、,完全肾脏反应(complete renal response,CRR) 尿蛋白/肌酐比值50mg/mol(蛋白尿0.5克/24小时)以及 肾功能正常或接近正常(如果之前异常,当前值应处于正常GFR的10%的变化以内) 部分肾脏反应(partial renal response,PRR), 蛋白尿减少量50%,并且肾功能正常或接近正常 应在治疗开始后6-12个月达标 复发(RR):蛋白尿加倍,或血尿伴GFR下降,Ann Rheum Dis 2012;71:7,狼疮肾炎近期随机对照研究(RCTs),MMF vs CYC AZA vs CYC Tacrolimus vs CYC MMF + Tac

8、rolimus vs CYC MMF vs tacrolimus MMF + rituximab vs MMF + placebo,Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451,狼疮肾病的诱导缓解治疗,MMF(2-3g/d)或CTX + 皮质激素,狼疮肾炎的维持治疗:什么药物最好?,Miami study (2004) Moroni et al. (2006) MAINTAIN study (2011) Aspreva Lupus Management Study (ALMS) maintenance phase (2010),Contreras e

9、t al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006 Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010,狼疮肾病的维持期治疗,MMF(0.5-2g/d)或AZA,狼疮肾病的维持治疗(至少3-5年以上),长期维持:MMF优于AZA (AZA维持治疗,复发风险高),2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐 成人和儿童狼疮肾炎的治疗,EULAR 2012指南:III或IV型LN,III-IV(V)型: MMF2-3g/天,持续6个月(A),或 低剂量静脉CY(3g,3个月

10、)(A) 有不良预后因素(GFR急剧下降,新月体或纤维素样坏死) 可考虑大剂量静脉CY六个月(每月0.75-1g/m2)(A) 或口服CY三个月(2-2.5mg/kg/天)(B) 对于给药方案,最初应结合: 连续3次静脉MP500-750mg,随后 口服强的松0.5mg/kg/天四周,随后4-6月减量至10mg/天(C),EULAR 2012指南:单纯V型,单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿1g/d: MMF靶剂量2-3g/天,持续6个月,并联合口服强的松 (B) 替代治疗或MMF无反应:CY(A)或钙调磷酸酶抑制剂(B)或利妥昔单抗(C),低剂量MMF(起始剂量2g/d-0.5g/d))或AZA(2m

11、g/kg/d),至少持续3年以上;与小剂量强的松联用(5-7.5mg/d)(A)然后可尝试逐步减停药,首先是糖皮质激素(C)对初始MMF治疗有效,应继续使用MMF(C) 若有计划妊娠,则应改为AZA治疗(C)可考虑钙调磷酸酶抑制剂(C),EULAR 2012指南:LN的维持治疗,狼疮肾病的治疗(T2T)狼疮的系统治疗(T2T?)羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,狼疮的治疗:,整体(系统)治疗的目标是什么 ?,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score):,SLEDAI:SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50SELENA-SLEDAI

12、BILAG:经典的BILAG、BILAG2004 复合指数(composite indices):SRI、BICLA,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291,SLEDAI,抽搐 8 精神症状 8 器质性脑病症状 8 视力下降 8 颅神经受累 8 狼疮头痛 8 脑血管意外 8 血管炎 8 关节炎 4 肌炎 4 管型尿 4 血尿 4,蛋白尿 4 脓尿 4 新出皮疹 2 脱发 2 粘膜溃疡 2 胸膜炎 2 心包炎 2 低补体血症 2 抗DNA抗体升高 2 发热 1 血小板减少 1 白细胞减少 1,The developm

13、ent and validation of the SLE Disease Activity Index (SLEDAI). Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,SLEDAI的优点:,简单,利于回顾性分析(均为客观指标) 评估了SLE常见的24项临床参数(一定是和病情活动性相关的参数) 反应病情的活动度:轻微:0-5中度:6-12高度:13-20 明显改善:减少3-7分以上 反应病情的复发:轻中度复发3分改变,重度复发12分改变,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumat

14、ol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,SLEDAI的缺点:,部分改善不能反应 已有的指标加重不能反应 部分指标评分“不公”:CNS/LN评分权重过大,血小板减少 不包括症状 非基于器官的评价:一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖,总体评分反应不出,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG:,J Rheumatol 2002;29;288-291,仅对狼疮导致的表现评分,BILAG:数字评分0/1/2/3/

15、4与A/B/C/D/E的转换,J Rheumatol 2002;29;288-291,基于治疗的意愿和强度,BILAG:骨骼肌肉,J Rheumatol 2002;29;288-291,BILAG的优点:,器官特异,反应全身病情 可以观察不同程度的复发:如严重复发,BILAG-A、中度复发,BILAG-B 可以评价对治疗的反应:从A-C,从B-C,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG的缺点:,仅与1个月前比较,不能直接和基线比

16、较 BILAG B可能轻易得到 严重程度有“封顶” 复杂,费时 需要培训 不适合回顾性分析,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score):,SELENA-SLEDAI SLEDAI-2K ECLAM SLICC BILAG ALL D/E BILAG-2004 SLEDAI-50,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29

17、;288-291 J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,如果狼疮目标治疗(T2T) 是临床缓解(remission),复合指数:SLE responder index (SRI),百利木单抗:BLISS-52研究 主要终点: SLEDAI改善4无新发BILAG A, 或新发BILAG B1PGA与基线相比无恶化(增加 0.3/3),Lancet 2011; 377: 72131,ACR-2011,狼疮肾病的治疗(T2T)狼疮的系统治疗(T2T?)羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,抗疟药对狼疮肾炎预后的研究 (Barcelon

18、a cohort),Lupus,2008;17:281-288,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,基于疗效和安全性,大部分SLE患者,不论其轻重,HCQ应该作为全程用药,并且继续用于妊娠期。,Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010;69:20-28,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐 成人和儿童狼疮肾炎的治疗,均应接受HCQ治疗,狼疮肾病的治疗(T2T)狼疮的系统治疗(T2T?)羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐 成人和儿童狼疮肾炎的治

19、疗,ACEI或ARBs:LN或高血压者(B) Bp应控制在130/80以下 它汀类药物:血脂异常(LDL2.6)(C) 乙酰水杨酸:抗磷脂抗体阳性者(C) 钙和维生素D补充(C) 使用非活性疫苗进行接种免疫(C) 抗凝治疗:血清白蛋白20g/L的肾病综合征,尤其是症状持续存在或出现抗磷脂抗体的情况(C),肾功能:SCr高,易ARF 血液系统:贫血、血小板减少 血压:高血压明显 治疗反应差,结果-临床,研究背景,如何优化RAAS阻断剂?,ARB剂量加倍限盐和ARB联合利尿剂和ARB联合联合用药ACEI和ARB,ACEI/ARB在肾功能不全患者中的应用,出现GFR下降后的处理及监测,K/DOKI(

20、Kidney Disease Outcome Quality Initiative) :American Journal of Kidney Diseases, February 2002,狼疮肾病的治疗(T2T)狼疮的系统治疗(T2T?)羟基氯喹在狼疮治疗中的地位治疗狼疮的其它关注点未来狼疮治疗的趋势,狼疮的靶向治疗狼疮治疗的少用甚至无激素时代,CD20(Rituximab): BELIEVERS研究,难治性或复发LN MP 500mg*2天,无口服激素 MMF+RTX或对照 诱导LN达标(CR或PR),Rheumatology,2012 Mar;51(3):476-81.,Early tr

21、eatment with rituximab in newly diagnosed systemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen.,Post-BCDT, no patient developed any significant deterioration, mean serum anti-dsDNA antibody levels fell by 70% at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months. There wer

22、e no adverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2835mg for the controls. Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid burden.,目前狼疮治疗的原则:,控制疾病活动度(活动评分贯穿整个治疗过程) 防止疾病所致的不可逆损伤 预防复发,目前狼疮治疗的原则:,阻止终末期肾病的发生 切记:狼疮的主要死因是心血管事件,应避免:,避免治疗带来的严重副作用和损伤(如CTX和雷公藤所致的闭经) 避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤,Thanks,

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