1、复发恶性胶质瘤的治疗选择及新进展 中山大学 肿瘤防治中心 放射治疗科 吴少雄 背 景 胶质瘤占颅内原发肿瘤的 60 左右，其中原发恶性胶质瘤(WHO III-IV级 )占胶质瘤的 35 - 60% 恶性胶质瘤 生长呈浸润性，无明显边界，手术难以彻底切除 ，预后差 。 手术切除 +术后放疗 +TMZ同期及辅助化疗为标准治疗方案，但疗效仍不佳 (GBM median-PFS 6.9月， 2y-PFS 10.7%) 近年来外科手术和放疗设备及技术不断改进，但 疗效 改善 有限 复发不可避免 复发恶性胶质瘤的再治疗 目前尚无标准治疗方案，通常根据以下因素制定个体化治疗方案： 患者一般状况（如 KPS、
2、年龄） 距首次治疗的间隔时间 复发肿瘤的位置、大小 以往的治疗方法和疗效 2.2015 复发恶性胶质瘤的治疗手段 再手术 再放疗 化疗 分子靶向治疗 姑息性治疗 再手术的选择 再手术不能作为复发恶性胶质瘤（ rMG）的标准治疗方案，仅 1/4患者需要再手术 再手术的价值受疾病的浸润性和手术风险（并发症、死亡）所限制 再手术的优势：迅速缓解症状，取得病狸诊断 再手术一般适合于高 KPS、年纪较轻、距首次手术间隔较长、病灶位置较佳且较局限的患者 再手术后应考虑补充局部放疗 rGBM再手术的疗效 46例（再手术） vs 130例（非手术）： 36周 vs 23周 9例（仅再手术） vs 11例（再手
3、术 +CT/SRS）： 13周 vs 34周（手术致病率 15%,死亡率 5%） 再程放射治疗 选择依据 现代高精确放疗设备的应用 影像学诊断能力的改善 动物试验显示关键 CNS结构有充分的修复能力 再程放疗时间 ：距首程放疗 6个月 再放疗靶区的确定 GTV： MRI显示的复发大体肿瘤 PTV： GTV 3 10mm fMRI和 PET/CT（氨基酸类示踪剂）有助于确定GTV 再放疗技术选择 三维适形放疗 /调强放疗（ 3DCRT/IMRT） 立体定向放射手术（ SRS） 分次立体定向放射治疗（ FSRT） 近距离治疗 2DRT治疗 rMG的结果 OS 8.5 -13.7mos rRT 30
4、-46Gy SRS 单次大剂量，剂量集中，周围正常组织受量很少 准确性高（ IGRT） 适用于小体积肿瘤，特别是形状规则的小肿瘤 SRS治疗 rMG结果 OS 8 - 11mos FSRT/H-FSRT FSRT/H-FSRT是一种非侵袭性精确放疗技术，治疗剂量分若干次给予 (FSRT 2-2.5Gy， H-FSRT 3-7Gy) 优点：发挥分次放疗在放射生物学上的优势，使正常组织发生副反应的风险减少到最小 FSRT/H-FSRT不仅适合于治疗小体积肿瘤，也适合治疗较大体积肿瘤或功能区肿瘤 FSRT/H-FSRT治疗结果 OS 8 -11mos 3DCRT/IMRT 3DCRT/IMRT靶区剂
5、量覆盖及对正常组织结构保护优于 2DRT 适用较大体积或形状不规则的肿瘤 再放疗剂量的选择 再照射剂量决定于： 累积耐受剂量：脑坏死 NTDcumulative 100Gy 距首次放疗的间隔时间： 6月 首次放疗剂量及剂量分割方案 再照射体积 再放疗技术 （ NTDcumulative： 2D-RT 82 - 102Gy，FSRT 90 - 134Gy， SRS 112 - 137Gy） *NTD = normalized total dose in 2-Gy fractions Mayer R. et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., V
6、ol. 70, No. 5, pp. 13501360, 2008 累积放疗剂量的计算 BED = nd (1 + d / /) NTD = BED/ (1 + d / /) = BED/2 NTDcumulative = NTDinitial + NTDreirradiation d = fraction dose， n = No of fractions， / = 2 Gy 近距离放疗 属于局部治疗，需要专用设备 放射性粒子： I-125， Ir-192 技术类型： 高剂量率（ HDR，短暂性）治疗 低剂量率（ LDR，永久性）治疗 复发恶性胶质瘤 (rMG)的 化疗 脑肿瘤化疗成功的先决
7、条件是肿瘤细胞对化疗的敏感性以及与药物的充分接触 BBB是影响抗癌药物进入脑组织的重要因素 rMG对抗癌药物可能具有原发和继发并存的抵抗性 替莫唑胺 (TMZ)用于胶质瘤 为中枢神经系统（ CNS）肿瘤而开发的药物 良好的中枢神经系统 /脑脊液（ CSF）渗透性 1998年获准用于治疗复发胶质母细胞瘤及间 变星形细胞瘤 替莫唑胺 +放疗后进展的处理 假性进展 vs 真性进展 放疗结束 3个月内难以鉴别 放疗 +替莫唑胺治疗的病人比单独放疗的病人更易发生假性进展 放疗 +替莫唑胺治疗后的最初 3个月内发生假性进展一般多于真性进展 放疗后的假性进展 71岁男性， GBM， 40Gy/15f 05年
8、 12月 (放疗结束 ) 06年 1月 06年 2月 06年 3月 3273731 放疗 +TMZ后的假性进展 55岁，男性， GBM， 60Gy/30f + 同期 TMZ 2005年 8月 -10月行放疗 05年 7月 05年 8月 05年 11月 06年 1月 06年 3月 3150605 TMZ+RT后进展时再次使用 TMZ是否可行 ? 可行性 在 EORTC/NCIC试验中， RT+TMZ组有 25%患者在进展期再次接受 TMZ治疗 对于进展期 6月且已停用 TMZ辅助化疗的患者是合理的 TMZ传统方案 vs TMZ新方案 经 TMZ传统辅助化疗方案（ 200mg/m2 5/28）治疗
9、的患者在进展后换用其它 TMZ方案是否有用 ? 治疗 rMG的替莫唑胺新方案 方 案 剂 量 mg/m2 剂量强度 mg/m2 /周 研究者 qd d1-5, q28d 200 250 Newland et al. qd d1-7, q14d 150 525 Tolcher et al. Wick et al. qd d1-21, q28d 100 525 Tolcher et al. qd d1-42, q70d 75 315 Brock et al. qd d1-28, q28d 50 350 Perry et al. bid d1-5, q28d 首次 200, 然后 90 x 9次 2
10、50 Spiro et al. 替莫唑胺剂量密集方案的基本原理 剂量强度增加 耗竭 MGMT 节拍器化疗 (Metronomic chemotherapy) 没有确切证据证明这些方案优于传统方案 高剂量方案增加骨髓抑制 淋巴细胞减少症 卡氏肺包虫病 , 卡波西肉瘤 TMZ 7d on/7d off方案： 抑制 MGMT/剂量水平的最大百分比 -120 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 0 7 15 22 75 mg/m2 100 mg/m2 125 mg/m2 150 mg/m2 175 mg/m2 替莫唑胺剂量 : deBono J et al. Eur J Cancer.
11、 2001;37:S31-S32. Abstract 105. 变化% 天数 TMZ用药 21天的 MGMT水平 0 20 40 60 80 100 治疗前 第 8天 第 15天 第 22天 TMZ治疗 平均MGMT 活性(%)* Tolcher AW et al. Br J Cancer. 2003;88:1004-1011. * p = 0.0001 与治疗前相比 * * 42岁女性 GBM患者在 NCIC-CTG/EORTC试验失败后接受连续强化 TMZ治疗 11/2001 06/2002 进展 : RT + TMZ治疗 , 6个周期辅助 TMZ后 9月 连续 4个周期 TMZ 50mg/m2/d 后完全缓解 缓解持续 12个月 01/2001
