1、艾滋病抗病毒治疗后免疫重建炎性综合征（ IRIS）深圳市第三人民医院王辉免疫重建综合征（ IRIS） 定义与病因 临床表现 发病机理 开始 ART的 时机 治疗IRIS（免疫重建） 免疫缺陷原因 通过对病原体特异性的免疫反应来保护机体的免疫病理反应机体失去了用免疫保护来控制病原体繁殖的能力HIV 病毒载量 低 高炎症 典型而夸张 较弱治疗 有自限性，可以不需要治疗 常需要使用抗生素Adapted from French MA, Clin Infect Dis 2009免疫 重建综合征是机体针对病原体或其它特异性抗原而产生的一系列免疫病理反应定义IRIS的分类与发生频率Stephen D Law
2、n, Graeme Meintjes. Pathogenesis and prevention of immune reconstitution disease during antiretroviral therapy Expert Rev. Anti Infect. Ther. 9(4), 415430 (2011)Unmasking IRD (在 ART开始后新出现的 )Paradoxical IRD (在 ART开始后原疾病恶化的 )IRIS的特征 IRIS 常发生在 CD4+ T-cell counts of 50 cells/L, 开始cART3个月内的患者。 IRIS 很常见 1
3、050% 的患者在接受 cART后都会发生 1 是导致患者 cART后头几个月死亡的主要原因 2,3 会导致针对病原体或其它特异性抗原免疫病理反应 是导致临床上 ART治疗开始后貌似感染症状恶化的 免疫炎症反应1. French MA. Clin Infect Dis. 2009;48:101-7; 2. Braitstein P, et al. Lancet 2006;367:817824;3. Etard JF, et al. AIDS 2006;20:11811189引起 IRIS的感染因素病原体 疾病结核分枝杆菌 结核相关性免疫重建炎性综合征 (TB-IRIS)新型隐球菌 隐球菌相关
4、IRISMAC MAC -IRIS巨细胞病毒 免疫重建性葡萄膜炎水痘 -带状疱疹病毒 ART后带状疱疹或脊髓病变乙肝或丙肝病毒 ART后爆发性肝炎JC 病毒 ART后出现进行性多发性脑白质病变 (PML) PCP ART后肺炎复发 非感染因素 卡波西氏肉瘤、 系统性红斑狼疮（ SLE） , 干燥综合征, 甲状腺炎，反应性关节炎等 宿主因素常见 IRIS的临床表现发热、淋巴结肿大或病情加重TB-IRIS的 临床表现Meintjes G, et al. Lancet Infect Dis 2008;8:516523肺部感染 抗感染治疗后ART治疗一个月后 继续 ART+抗感染治疗后实例分享 1：
5、TB-IRIS发生 TB-IRIS的时间Stephen D Lawn, Graeme Meintjes. Pathogenesis and prevention of immune reconstitution disease during antiretroviral therapy Expert Rev. Anti Infect. Ther. 9(4), 415430 (2011)继续 ART一年后ART二周后ART前实例分享 2： PML - IRIS实例分享 3：CMV-IRIS通常 开始抗病毒治疗后 1-2月内出现眼部疾病：视网膜病变、葡萄膜炎、玻璃体炎临床表现：无痛飞蚊症，畏光，视
6、力模糊、视力急性下降，眼痛甚至失明。IRIS带状疱疹 IRISIRIS表现为典型带状疱疹 ，但可能更严重多见于开始ART后 1-4个月 内继续 ART治疗眼部 或 扩散性 /坏死性病变 ：阿昔洛韦+/- 甾体类皮质激素HBV- IRISIRIS可见于 HBV/HCV合并 感染导致 肝脏 炎性反应活动升高多数情况下，可继续抗病毒治疗很难区分 IRIS 与 药物毒性IRIS 的 发病机理1、感染或非感染性抗原的存在抗原可能是静止、死亡或将要死亡的病原体或剩余的抗原2、 ART后机体免疫功能的变化天然免疫细胞在 T细胞辅助下的过度免疫反应Treg细胞数量减少，导致过度免疫应答Th1与 Th2失衡，
7、ART导致 Th2向 Th1应答的转变ART导致单核细胞产生 IL-10减少， T细胞功能恢复LPS激活天然免疫细胞，引起大量细胞因子分泌遗传因素： TNFA-308*2， HLA-B44等IRIS 的 诊断目前还没有一种确切的生物标记或者检查能够直接诊断靠临床医师的经验诊断：1、 ART开始后，病毒载量迅速下降2、 CD4细胞数迅速升高3、临床表现恶化或者短暂的炎症反应与启动 ART有关4、排除机会性感染与药物的不良反应IRIS的 预防 : 开始 ART 的时机IRIS的预防 ART前要控制病原微生物感染 开始 ART的最佳时机 要等多久 ? 不同的病原微生物感染开始 ART的时间不同吗 ?
8、结核分枝杆菌感染：早期 ART会减低患者的死亡率 (with CD450 cells/ul)Abdul Karim et al., N Engl J Med 2012隐球菌脑膜炎：早期 ART会增加患者的死亡率Boulaware et al., N Engl J Med 2015隐球菌脑炎患者何时开始 HAART治疗 因有发生危及生命的 IRIS的高度危险，所以不推荐立即开始 ART治疗。Immediate ART initiation is not recommended in patients with CM due to high risk of IRIS, which may be l
9、ife-threatening 抗病毒治疗因推迟到抗真菌治疗稳定以后或在：Defer ART initiation until evidence of a sustained clinical response to anti-fungal therapy AND after:Induction regimen backboneMeningitis Non-meningealAmphotericin 4 weeks 2 weeksFluconazole 4-6 weeks 4 weeks(Boulware D, et al. COAT Trial. N Engl J Med 2014;370:
10、2487-98)IRIS的 治疗及处理原则 : 诊断 与鉴别诊断 1: 机会性感染 ART的 毒副反应 IRD 控制临床症状的针对性治疗 : 抗微生物 /抗感染 抗炎 : 用激素 (强的松 )2能有效地治疗 辅助治疗的作用1. HIV Management in Australasia: A Guide for Clinical Care, 2009 (eds: Hoy J, Lewin S, Post JJ, Street A);2. Meintjes G, et al. AIDS 2010;24:23812390Maraviroc - CCR5 抑制剂 用于 IRIS 矛盾反应型 (par
11、adoxical)的 PML-IRIS HIV 感染者 : 未接受 ART 的 PML, 可在 1个月内发展为 PML-IRIS . 用 10d methylpred 无效 , 然后用 enfurvitide and Maraviroc1 用 Natazulimab 治疗严重的 PML. Maraviroc 300mg bd2 暴露型（ Unmasking ） PML-IRIS Maraviroc and Dexa (died)3 IRIS的预防 (CADIRIS)4: N=276, HIV感染 , 未接受 ART, CD4 100, Mexico and South Africa, Mara
12、viroc 600mg bd vs. placebo1. Martin-Blondel AIDS 2009; 2. Giacomini NEJM 2014; 3. Rodriguez Case Rep Med 2015; 2. 4. Sierra Madero Lancet HIV 2014总结 IRIS常常发生在开始 ART前 CD4 50 cells/ul的 患者ART治疗后。 IRIS有 多种形式 :感染和非感染 ; 矛盾反应型 和 暴露型 ; HIV 和 非 -HIV IRIS的发病机理一般是病原体诱导的细胞（趋化）因子风暴的作用 ART前 病原微生物的控制和 ART 开始 的时机能减低 IRIS的发病率或死亡率 激素应用能减轻患者 IRIS的症状 激素应用后的辅助治疗研究（ 抗 TNF和趋化因子受体阻滞剂的应用）正在探索中谢谢
