1、中药制剂分析,药物分析教研室,第一章 绪 论第一节 概 述,中药制剂：是在中医药理论指导下，以中药为原料，按规定的处方和方法加工成一定的剂型，用于防病、治病的药品。,中药制剂分析的意义和任务：,中药制剂分析：是以中医药理论为指导，应用现代分析理论和方法，研究中药制剂质量的一门应用学科，是中药科学领域中一个重要的组成部分。,中药制剂分析的意义和任务：,一、中药制剂分析的任务： 运用现代分析手段和方法（包括物理学、化学、生物学和微生物学等），对中药制剂的各个环节（原料、半成品及成品）进行质量分析，如原料药材是否合格，在制剂中是否可以检出，有效成分含量是否符合规定，有毒成分是否超过限量等，从而全面保
2、证中药制剂质量。,一、中药制剂分析的意义和任务：,中药制剂分析的意义： 中药制剂质量的优劣，不但直接影响预防和治疗疾病的效果，而且密切关系到人民的健康与生命安全。 为了保证用药的安全、合理和有效，在中药制剂的研究、生产、保管、供应及临床使用过程中，都应进行严格的分析检验，全面控制中药制剂的质量。,一、中药制剂分析的意义和任务：,中药制剂分析的对象： 主要是制剂中起主要作用的有效成分、毒性成分或其他影响疗效、质量的化学成分。,二、中药制剂分析的特点,（一）中药制剂化学成分的多样性与复杂性： 1、任何一种中药的化学成分都十分复杂，包括各类型的有机和无机化合物，由几味以至几十味药组成的复杂中药制剂所
3、含成分更为复杂； 2、中药制剂化学成分可以是不同类别的，如生物碱、黄酮等，在相同类别的成分中可能含有性质相近的多种同系物； 3、中药制剂中所含成分的含量高低差别很大，含量高者可达百分之几十，低者可至千成分之几； 4、有些化学成分还会相互影响，含量发生较大变化，给质量分析增加难度。,二、中药制剂分析的特点,（二）中药制剂原料药材质量的差别 1、原料药材的品种、规格、产地、生长环境、药用部位、采收季节、加工方法等均会影响药材中有效成分的含量，从而影响中药制剂的质量和临床疗效。 2、炮制方法的影响中药材经加工炮制后，其化学成分、性味、药理作用等方面都会发生一定的变化，为了保证中药制剂的质量，药材应严
4、格遵守中药炮制规范，对炮制工艺、成品质量都要严格把关，才能保证中药制剂质量稳定、可靠。,二、中药制剂分析的特点,（三）以中医药理论为指导原则，评价中药制剂质量 1、中药制剂的组方原则有君、臣、佐、使之分，在进行质量分析时，首先进行组方分析，按功能主治分出君、臣、佐、使药味，选择合适的化学成分为指标来评价中药制剂的质量 2、由于中药成分的复杂性、药理作用的多方面性，难于以某个或某些成分的含量评价中药制剂质量。目前多根据制剂中单味药有效成分的特性建立控制制剂中某味药质和量的检测方法，随方分析主药或药群的有效成分，进行质量评价。 3、在检测成分上也要注意中医临床功能主治与现代药理学相结合进行研究，,
5、二、中药制剂分析的特点,（四）中药制剂工艺及辅料的特殊性 1、同一种中药制剂，由于不同生产厂家生产工艺上的差别，将会影响到制剂中化学成分的含量。 2、中药制剂的剂型种类繁多，制备方法各异，工艺较为复杂，很多在单味中药鲜品中存在的化学成分，经过炮制或制备工艺中经加热处理后，结构发生变化，已不复存在或含量甚微，有些则在制备过程中因挥发、分解、沉淀等原因使质量分析更加困难。 3、中药制剂所用辅料各式各样，如蜂蜜、蜂蜡、糯米粉、植物油、铅丹等都可作为辅料，这些辅料的存在，则对质量分析均有一定的影响，需选择合适的方法，将其干扰排除，才能获得准确的分析结果。,二、中药制剂分析的特点,（五）中药制剂杂质来源
6、的多途径性中药制剂的杂质来源要比化学制剂复杂的多， 1、由生产过程中带入的； 2、药材中非药用部位及未除净的泥沙；药材中所含的重金属及残留农药； 3、包装、保管不当所产生的霉变、走油、泛糖、虫蛀等产生的杂质； 4、洗涤原料的水质二次污染等途径均可混入杂质。所以中药制剂易含有较高的重金属、砷盐、残留农药等杂质。,二、中药制剂分析的特点,（六）中药制剂有效成分的非单一性 1、中药制剂产生的疗效不是某单一成分作用的结果，也不是某些成分简单作用的加和，是各成分之间的协同作用。用一种成分衡量其质量优劣有失偏颇，某单一成分的含量高低并不一定与其临床作用效果具有简单的线性关系，检测任何一种活性成分均不能反映
7、它所体现的整体疗效。 2、研究复方中药制剂的物质基础，应用灵敏可靠的分析仪器，测定多种有效成分，才能更加科学、客观地评价中药制剂质量。,二、中药制剂分析的特点,（七）中药质量控制方法的多元性 常见的中药质量控制方法:1、化学法 如单一成分分析法、多成分分析法、多维（多种分析仪器联用）多信息（化学、药效等信息）分析法、指纹图谱法、综合分析法等；2、生物法 如是生物效应测定法（生物效价测定法、体外活性检测法、药材效指标测定法）、基因鉴定法、细胞生物学鉴定法、免疫鉴定法等。,三、中药制剂分析的发展趋势,中药制剂分析是一门新兴学科，起步较晚，基础研究薄弱，难度较大，但随着中药现代化发展战略的实施，中药
8、质量标准化发展迅速。 分析析向着仪器化、自动化、快速和微量的方向发展； 检测成分向多指标方向发展； 中药的指纹图谱，可用于控制中药制剂的内在质量； 进行体内药物分析，可为合理用药和新药开发研究提供理论依据。,概念： 药品标准：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。 药品标准属于强制性标准。药品必须符合国家药品标准，国家药品标准包括中华人民共和国药典和局（部）颁药品标准。凡药品不符合药品标准规定的均不得出厂、不得销售、不得使用。,第二节 药品标准,第二节 药品标准,（一）中国药典 1、中华人民共和国药典，简称为中国药典，其后以括号
9、注明是哪一年版。建国以来，我国已出版了八版药典（1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000和2005年版）。 2、中国药典从1963年版开始根据药品属类的不同分为一部和二部。 一部收载中药材及其制品、中药成方及单味制剂； 二部收载化学药、生化药、抗生素、放射性药品、生物制品及各类制剂和辅料。,第二节 药品标准,3、从2005年版开始分为三部： 一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等； 二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等； 三部收载生物制品，首次将中国生物制品规程并入药典。4、中国药典的内容一般分为凡例、正文、附录和索引四部
10、分。,第二节 药品标准,（二）国家药品监督管理局标准 1、原称中华人民共和国卫生部药品标准（简称部颁标准）。 2、1989年2月，公布了第一批170种中成药部颁标准、中药成方制剂第一册。 1990年月12月-1998年12月部颁标准中药成方制剂第二册至第二十册，作为生产、供应、使用、监督等部门检验质量的法定依据。 1992年公布了部颁药品标准（中药材第一册），1993年2月1998年10月公布了部颁标准新药转正标准第一册至第十五册。,第二节 药品标准,二、外国药典1、美国药典（The United States Pharmacopoeia, 缩写为USP）及美国国家处方集（The Nation
11、al Formulary, 缩写为NF）2、英国药典（British Pharmacopoeia, 缩写为Bp）3、日本药局方（Japanese Pharmacopoeia, 缩写为JP）4、国际药典（The International Pharmacopoeia, 缩写为Ph.Int）,第三节 中药制剂分析工作的基本程序,中药制剂分析的对象包括制剂生产中的半成品、成品及新药开发研究中的试验样品.,检验程序一般可分为取样、制备供试品、鉴别、检查、含量测定、书写检测报告等。,第三节 中药制剂分析工作的基本程序,分析样品首先是取样，取样必须具有科学性、真实性和代表性。,取样的基本原则应是均匀合理。
12、,取得的样品要妥善保管，同时注明品名、批号、数量、取样日期及取样人等。,一、取样,（一）固体样品的取样方法,1、抽取样品法,当药品经包装为箱或袋时，且数量较大，可随机从大批样品中取出部分箱或袋，再从留取的箱或袋中用专用的取样工具从各个部位取出一定样品，以备检验。,（一）固体样品的取样方法,2、圆锥四分法,这种采样方法适用于样品量不大的粉末状、小块状以及小颗粒状样品的取样。,其操作方法为：用适当的器皿将样品堆积成正圆锥形状后，再将正圆锥的上部压平，然后从圆锥上部被压平的平面上十字状垂直向下切开，将其分成均等的四份，取出对角的两等份，并将两份混合均匀。如此重复操作，直至最后取得的样品量适于检验的需
13、要即可。,有些固体样品需要粉碎，粉碎后按要求过筛，使其全部通过筛孔，再进行取样。,各类中药制剂取样量至少够三次检测的用量，贵重药可酌情取样。 按中国药典规定， 每份检测取样散剂、颗粒剂应不少于10袋； 片剂不少于20片； 丸剂不少于10丸（袋、瓶）； 胶囊剂不少于20粒； 滴丸不少于20丸； 膏药不少于5张； 茶剂不少于10块（袋、包）； 栓剂不少于10粒。,（二）液体样品的取样方法,液体样品各组分的分散均匀性比固体样品好，一般容易得到均匀的样品，检验误差也比固体小。但混浊液和浓度大的溶液（如糖浆剂等）均匀性较差，对这类样品采样时，可用吸管从容器中分层取样，然后将取出的样品混匀。当样品有沉淀时
14、，要摇匀后再取样。,供试样品被检查完毕，应保留一半数量作为留样观察，保存时间为半年或一年，并对该中药制剂质量情况作定期检查。,二、供试品的制备,供试品制备的原则是最大限度地保留被测定成分，除去干扰物质，将被测定成分浓缩至分析方法最小检测限所需浓度。,对于同一成分在不同的剂型中所采用的提取、分离、净化方法可能完全不同，例如欲对制剂中马钱子成分士的宁生物碱进行分析，当马钱子存在于剂中，样品应先蒸去乙醇，再根据生物碱的性质特点，选择提取、分离方法；如存在于蜜丸中，则应考虑大量蜂蜜的存在对提取分离的影响，所以首先要加硅藻土作为稀释剂，与蜜丸研匀，干燥，,（一）提取方法,1、溶剂提取法,选用适当的溶剂将
15、中药制剂中的被测成分溶出的方法称溶剂提取法。溶剂的选择应遵循“相似相溶”原则。,常用提取方法：溶剂提取法又可分为冷提取、热提取和物理提取法。,萃取法 适用于液体制剂的处理方法，此法简便、快速，据所用萃取溶剂不同，萃取的效率高低取决于所选用的溶剂，溶质在有机相和水相的分配比越大，萃取效果越好。,冷浸法 本法适用于固体样品的提取，方法简便。将样品粉碎后精密称取一定量置具塞容器内加入溶剂，浸泡一定时间。整个浸提过程是指溶媒溶解、分散其有效成分而变成浸出液的全部过程。冷浸法的优点是适宜遇热不稳定成分的提取，且提取的杂质少，样品纯净。,1、溶剂提取法,1、溶剂提取法,回流提取法 本法是以有机溶剂作溶媒，
16、用回流装置，加热回流提取，提取至一定时间后，滤出提取液，经处理后制成供试品溶液。本法主要用于固体制剂的提取，对热不稳定或具有挥发性的组分不宜用回流提取法提取。,连续回流提取法 连续回流提取法使用索氏提取器连续进行提取，操作简便，节省溶剂，提取效率高，遇热易破坏的成分不宜用此法。,超声提取法 超声波提取法是将样品置适当的容器中，加入提取溶剂，放入超声振荡器中提取。超声提取能使样品粉末更好地分散于溶剂中，提高提取效率和提取速度。本法特点是提取效率高，操作简便。,（一）提取方法,2、水蒸汽蒸馏法,适用于能随水蒸汽蒸馏，而不被破坏的成分，此类成分具有挥发性，在100时有一定蒸气压，当水沸腾时，可随水蒸
17、汽蒸出。挥发油、一些小分子的生物碱如麻黄碱、槟榔碱，某些酚类物质如丹皮酚等可用本法提取。,（一）提取方法,3、超临界流体萃取,超临界流体是指在高于临界压力和临界温度时的所形成的单一相态，如CO2的临界温度为31，临界压力为7390KPa，当压力和温度超过此临界点时，CO2便成为超临界流体。它既不是气体，也不是液体，但它兼有气体和液体的某些性质，即兼有气体的低粘度，液体的高密度以及介于气、液之间较高的扩散系数等特征。,超临界流体具有与液体相似的较强的溶解能力，传质速度快，提取时间短，效率高，提取完全一般仅需数十分钟。超临界流体的表示张力为零，容易渗透到样品内部，带走测定组分。,（一）提取方法,4
18、、升华法 利用某些成分具有升华性质的特点，使其与其它成分分离，再进行测定，如游离羟基蒽醌类化合物、斑蝥素等成分可用升华法提取。5、微波辅助萃取（MAE） 将样品置于不吸收微波的容器中，用微波加热，进行萃取的一种方法。 特点：萃取时间短，效率高；溶剂用量少，污染小；可根据吸收微波能力的大小选择不同溶剂，控制样品与溶剂间的热交换；可实现多个样品的同时萃取。,（二）净化方法,1、液液萃取法,可采用适当的溶剂利用萃取法原理将被测成分或杂质提取出来使被测成分与杂质分离,2、色谱法,色谱法是中药分析中常用的样品净化方法，包括柱色谱法、薄层色谱法和纸色谱法，其中以柱色谱法常用。,（二）净化方法,3、沉淀法沉
19、淀法是基于某些试剂与被测成分或杂质生成沉淀，保留溶液或分离沉淀以得到净化的方法。如果将被测成分生成沉淀，这种沉淀必须是可逆的或者可以直接测定沉淀物，再根据化学计量关系求出被测成分含量；若使杂质生成沉淀，可以是不可逆的沉淀反应。,4、盐析法盐析法是在样品的水提取液中加入无机盐至一定浓度或达到饱和状态，使某些成分在水中的溶解度降低而有利于分离。常用作盐析的无机盐有NaCl、Na2SO4、MgSO4等。,此外，近年来发展起来的固相微萃取（Solidphase microextraction，SPME）和液相微萃取（Liquidphase microextraction，LPME）技术具有良好的应用前
20、景。,三、鉴别,中药制剂的定性鉴别是利用其各单味药材的形态、组织学特征及所含化学成分的结构特性、化学反应、光谱特性、色谱特性及某些物理化学常数来鉴别中药制剂中各单味药材的真伪及存在与否的分析方法。,鉴别方法包括性状鉴别、显微鉴别和理化鉴别。,在药味选定时，要首先选取君药与臣药、贵重药与毒剧药进行鉴别。其它药味的选择应根据药味基础研究工作的情况而定。,薄层色谱法在中药制剂定性鉴别中应用较为广泛，薄层色谱法具有专属性强、操作简便等优点，并具有分离和鉴别的双重作用。,指纹图谱也可作为定性鉴别的依据。,四、检查,（一）制剂通则检查 检查项目及内容与剂型有关，如丸剂要求测定水分、重量差异、溶散时限及装置
21、差异；片剂要求测定重量差异、崩解时限等；酒剂要求测定乙醇量、甲醇量、总固体、装量等；注射剂要求测定装量、澄明度、不溶性微粒等。,（二）一般杂质检查 一般杂质是指在药材的生长、采集、收购、加工、制剂的生产或贮存过程中容易引入的杂质，如水分、灰分、酸不溶灰分、重金属、砷盐、残留农药及残留溶剂等。,（三）特殊杂质检查 特殊杂质检查是指有针对性地与质量直接有关的专项检查项目，如大黄流浸膏中土大黄苷的检查；阿胶中检查挥发性碱性物质；含制附子、制川乌、制草乌制剂中乌头碱的限量检查等。,（四）微生物限度检查 微生物限度检查法系指非规定灭菌制剂及其原、辅料受到微生物污染程度的一种检查。,五、含量测定,含量测定
22、是控制中药制剂内在质量的重要方法，测定对象应该是制剂中起主要作用的有效成分或毒性成分，以保证临床用药的有效性和安全性。含量测定的一般步骤如下：,（一）药味的选定 中药制剂大多为复方，根据中医理论，每味药在方中所起作用不同，应按照中医理论的组方原则，选取起主要治疗作用的药物建立含量测定项目。同时也应考虑对贵重药、毒性药的质量控制。,五、含量测定,（二）测定成分的选定 当制剂中被测定药味确定以后，要确定被测成分，因为每味药所含成分众多，在确定被测成分时，要综合考虑各方面因素，使测定指标既有实际意义，又能达到控制产品质量的目的。,（三）测定方法及条件的选定 可用于中药制剂分析的测定方法很多，在选用分
23、析方法时，要根据被测成分的性质、含量、干扰成分的性质等因素进行综合考虑，另外还要考虑方法的灵敏性、准确度及普及性。,（四）方法学考察内容 在研究制定中药制剂质量标准时，对于所选定的定量方法要进行方法学考察，以保证测定结果准确可靠。其主要内容包括线性化范围试验、稳定性试验、精密度试验、重复性试验、空白试验、加样回收率试验等，在这些试验内容符合定量要求的前提下，最终确定分析条件。,五、含量测定,六、原始记录和检验报告,（一）原始记录中药制剂分析必须要有完整的原始记录,1、记录要真实、完整、清晰、具体。应用专用记录本，用钢笔或特种圆珠笔书写，一般不得涂改（若有写错时，应立即在原数据上划上单线或双线，
24、而后在旁边改正重写）。,2、记录内容一般包括供试药品名称、来源、批号、数量、规格、取样方法、外观性状、包装情况、检验目的、检验方法及依据、收到日期、报告日期、检验中观察到的现象、检验数据、检验结果、结论等。若进行质量标准研究，对于方法的选择、样品的处理、研究结果等都应用图谱、照片或复印件等形式记录下来。,3、原始记录应妥善保存，以便备查。,六、原始记录和检验报告,（二）检验报告,书写报告时文字要简洁，内容要完整，报告内容一般包括检验项目（定性鉴别、检查、含量测定等）、标准规定（标准中规定的检测结果或数据）、检验结果（实际检验结果或数据）等内容。,经检验所有项目符合规定者，应作出符合规定的结论，
25、否则应提出不符合规定的项目及相应结论。,第四节 中药制剂分析课程的特点和主要内容,一、中药药制剂分析课程的特点：,1、中药制剂分析是应用现代分析理论和方法，研究中药制剂质量的一门专业课程。,2、本课程学习目标 掌握中药制剂分析的基本原理和实验技能， 熟练应用国家药品标准对中药制剂进行全面质量评价， 熟练应用中药制剂的定性鉴别、检查和含量测定方法，为进一步研究、整理、制定中药制剂质量标准打下一定基础。,二、本版教材所包含的主要内容有：,第四节 中药制剂分析课程的特点和主要内容,1、中药制剂的鉴别、检查、含量测定的原理与基本方法；,2、中药制剂中各类化学成分分析，主要讨论常见类别中药化学成分的分析方法与原理；,3、各类中药制剂的分析；,4、生物样品内中药制剂化学成分的测定；,5、中药制剂质量标准制定及中药制剂分析中的新方法与新技术。,学习本课程时，要将其他有关知识有机地结合在一起，注重实际操作，牢固树立质量意识，学会全面衡量药品内在质量，不断提高分析问题和解决问题的能力。,
