1、第 1 页 共 14 页目 录、现场检查缺陷项描述及原因分析 .21.1 主要陷项（2 项）描述及原因分析 .21.2 一般缺陷项（15 项）描述及原因分析 .42、风险评估 53、整改措施 84、整改情况 11第 2 页 共 14 页药品 GMP 认证初检现场检查 缺陷项整改报告2012 年 8 月我公司迁建拉萨经济技术开发区的异地技改工程通过竣工验收，并取得消防、 环保相关合格批复。 2012 年 11 月完成药品生产地址、注册地址变更，取得地址变更后的药品生产许可证、药品注册证补充申请批件。根据药品生产质量管理规范认证管理办法（试行）规定，2013 年 1月 28 日至 31 日国家 G
2、MP 认证中心组织认证专家小组对我公司进行了GMP 认证现场检查。检查综合评定结果严重缺陷项为 0 项，主要缺陷项为 2 项，一般缺陷项 15 项。对此我公司及时拟定了缺陷整改方案，并严格按照方案规定进行整改。、主要缺陷项（2 项）描述及原因分析1.1 主要缺陷项（2 项）描述及原因分析1.1.1 “振动式药物超微粉机和漩涡振荡筛均未采用针对铁屑的磁选装置，不能保证药粉加工中的铁屑剔除” ：（71 条）”前处理车间用于原生药粉加工粉的粉碎机、振荡筛，分别选用“LWF100-B 振动式药 物超微粉碎机” 和“ZS-515 漩涡振荡筛”。设备主体及接触药品部件均为不锈钢材质，但两台设备均未配置剔除
3、铁屑的磁选装置，不能保证去除药材粉碎、过筛过程中可能产生的铁屑。分别选用济南龙微制药设备有限公司生产的和江苏瑰宝集团有限公司生产的。1.1.2 “未按药典标准对批号为 121201 批的冰片、107-120201 批薄荷脑进行含量测定，甘油、羟苯乙酯无委托检验即放行投入使用。 （223 条）”检查检验记录时，批号为 107-120201 批薄荷脑购进时，因为对照品第 3 页 共 14 页未及时购买，加上有原厂检验报告，物料供应商为我公司稳定的长期供应商，QC 人员 未进行含量测定，根据厂家含量出具报告。121201 批冰片，QC 人 员为技术检测含量，而 QC 主管未严格符合。甘油、羟苯乙酯委
4、托检验项目，为红外吸收光谱鉴别，我厂不具备检验条件，委托西藏自治区食品药品检验所，但是由于药检所设备故障未能进行检测，而作为目前药典标准为注射用甘油质量标准，QC 人员未认识红外鉴别的重要性。1.2 一般缺陷项（15 项）描述及原因分析1.2.1 “企 业未按质量分析会管理 规程组织三级质量信息汇报会，未结合产品的工艺风险进行分析，如未对灭菌前后姜黄（80）挥发油进行含量检测对比。未对水系统和空调系统进行趋势分析。 （13 条 14 条）”公司质量部质量保证人员没有严格按照质量分析会组织三级质量分析会，是日常监管工作疏忽造成的。而未对灭菌前后姜黄（80）挥发油进行含量检测对比，是由于 QC 控
5、制人员对于质量控制点把握不全面，对于考察项目不准确造成的。对于水系统和空调系统的趋势观察分析，我厂水系统和空调系统新建投入的公用设施，运行时间短，验证已符合生产要求，做趋势分析数据不足，准备在连续生产后，将前期运行数据纳入到分析中，完成详细的统计分析。执行以上操作，要提高质量控制人员的质量点把控能力，以及用于趋势分析和风险管理的评估能力。1.2.2 “GC 操作人员对 GC 仪器操作不熟练，岗位培训针对性不强；（27条）”2013 年 1 月 30 日，检查组专家对质量控制室进行现场检查中，问及FSV-1V 浮游微生物采样器操作步骤时，QC 检验人员毛小娟对采样器操作回答不完整，没有对采样量进
6、行校准。主要原因为对 QC 仪器实际操作方面培训的欠缺，没有对 QC 进行系统性的培训，岗位操作培训不足。第 4 页 共 14 页1.2.3 “面对中药检验 QC 人员检验人员数量不足；（18 条）”我公司目前 QC 配置两人，虽然仅有冰黄肤乐软膏一个制剂品种，平常检验量并不大，但对于中药制剂的检验项目多，单个项目检验时间长，QC 人 员就显得紧张。1.2.4 “按照洁净区管理的直接入药粉的粉碎工序采取单独区域加工，但未建产单独的人员、物流通道。 （附录 5-8 条） ”虽然前处理工序处于非洁净级别控制区域，但位于前处理干燥工序和粉碎工序之间，没有单独的物流通道，存在一定的交叉污染风险，在干燥
7、工序和粉碎工序之间，增加一物流入口，将人员和物流分开，可降低交叉污染的风险。1.2.5 “无检测压缩空气含油量的设备；（75 条）”洁净区使用压缩空气非直接接触药品，但对如果不控制好洁净区压缩空气质量，对洁净区洁净区控制带来一定的风险，压缩空气质量标准有对空气油量的检测，而公司目前缺少含油量检测设备，不能有效控制压缩空气质量。1.2.6 “中药材大黄供应商提供的标识上无该药材的采收时间；（附录 5-18条）”检查现场发现 ，中药材库中药材大黄标识只有品名、规格、产地、数量、质量状态，而没有标识药材采收季节。主要原因是质量管理部 QC 主管黄丹在制定供应商评估和批准操作规程时，对中药材供应商采收
8、时间的审计要求，而供应商到货标示不全，我公司物料管理人员及质量相关人员疏忽造成。1.2.7 “未对双扉微波干燥机使用的装料托盘与对应物料适用性进行设计确认；（140 条-1）”检查中，双扉微波干燥机用于盛放药粉的托盘已有药粉要色，说明第 5 页 共 14 页托盘材质对药粉有一定的吸附性，在清洗时不可避免交叉污染和对药粉质量的影响。主要原因是在设备设计确认过程中，因供应商提供了托盘材质证明，加上目前使用的材质为微波设备专用，所以没有结合我公司品种进行单独的适用性确认。1.2.8 “未对 GF120 灌装封口机与 TFGFJ-60 自动灌装封尾机灌装量比对试验进行差异性统计分析评价；（148 条）
9、”GF120 灌装封口机与 TFGFJ-60 自动灌装封尾机为我公司长期生产使用的主要设备，经过多次验证和长期运行，设备运行各方面参数稳定，灌装产品质量（外观、灌装量）相当持续稳定，所以操作人员忽略了使用统计学方法对设备性能进行分析评价，在以后培训中应加强统计学方法的培训，提高操作人员和技术人员对质量趋势和产品稳定性评估的能力。1.2.9 “黄芩润药操作未记录在批记录中：（附录 5-25 条件 2）”由于操作人员认识水平欠缺，没有充分认识润药对于药材炮制和处理的重要性，在修改记录的过程中，未能将润药记录体现在批生产记录中，不断提高操作人员认识水平，提高产品质量控制和产品控制能力。1.2.10“
10、未对动态生产已灌装的产品进行计数，不利于物料平衡计算。 （187条）”2013 年 1 月 28 日，专家组对现场生产进行检查时，制剂车间洁净区生产的批号 130101，每支装 20g 的冰黄肤乐软膏正在进行灌装，而灌装机未开启计数器，没有对已生出的软膏进行数量统计。主要原因为：操作人员贪图方便，责任心不强，未按照要求对各阶段生产出的软膏进行记录，生产完成后才对批次生产的软膏进行计数统计。1.2.11 “质量控制负责人管理实验室的经验较为欠缺，如对照品无领用记录；天平、液相、气相无使用记录；搬运后的液相、气相检测仪器未进行确认；购入的培养基未进行促生长试验即使用；中药粉末储存期稳定性考察第 6
11、 页 共 14 页只考察外观与含量，未对水分及微生物限度等影响质量的指标进行考核等。（218 条）”由于操作人员工作大意，上月检验记录和原始记录已归档，而本批次生产检验时，QC 室负责人未及时发放空白记录，造成本批次冰黄肤乐软膏带灌装软膏检验后，无检验辅助记录。高效液相色谱和气相色谱仪检验证书在有效期内，检验人员认识不足，没有进行确认。同时，用于检验的微生物培养基是我厂长期使用的金科试剂，检验人员忽略了对培养基适用性考察。在制定对药粉稳定性考察的方案时，没有考虑到水分及微生物作为关键考察因素。说明 QC 室负责人对于产品的影响因素没有深刻理解，没有从质量控制手段对产品影响因素进行控制，需要进行
12、不同层次，由浅入深的方式对 QC 人员进行培训，让 QC 人员不仅能理解和把握公司产品的关键控制点，而且能应用趋势分析等手段对影响产品的因素进行分析。1.2.12 “未按药典标准对批号为 121201 批的冰片、107-120201 批薄荷脑进行含量测定，甘油、羟苯乙酯无委托检验即放行投入使用。 （223 条）”1.2.13“从事显微检验操作的人员缺乏相关的实践培训，现场检查发现显微鉴别无配置好的水合氯醛，询问检验操作人员无法回答甘草的显微特征；（219 条）”我公司用于冰黄肤乐软膏制剂生产的中药材黄芩、甘草批次用量很少，每一批次黄芩粉为 4Kg，甘草粉为 4Kg，全年用量黄芩约 200Kg，
13、甘草约200kg,每年购进一次，所以检验少，上次检验的水合氯醛已过期，加上 QC检验人员黄兰婷工作时间短，实践培训少，对显微检验经验不足所致。1.2.14“建立物料供应商评估和批准的操作规程，但没有按物料进行分类管理，审核的内容为中药饮片企业的质量管理体系，未对中药材经营企业（或中药产地）进行审计，未对质量评估方式、评估标准、审计内容、周期、审计第 7 页 共 14 页人员的组成及资质进行规定。 （256 条）”在制定物料供应商评估和批准的操作规程时，审核不严谨，没有对物料进行分类管理，没有对内容进行细化，对质量评估方式、评估标准、审计内容、周期、审计人员的组成及资质规定不详细，文件制定不合理
14、，操作性不强，应对文件进行修改，对物料供应商审计相关人员进行培训，从实际操作中把质量控制手段落实到具体工作中。1.2.15“销售的批号为 120102 的冰黄肤乐软膏产品销售记录中无销售商联系方式（295 条）”冰黄肤乐软膏批号为 120102，每支装 20g，于 2012 年 2 月 27 日开始销售，2012 年 4 月 6 日销售完毕，因为新修订的产品销售记录尚未执行，旧版产品销售记录中缺少销售商联系方式。而新修订产品发运记录中，完善了这一缺陷，记录了产品销售商的联系方式。2、风险评估2.1 “1.1.1”条缺陷本项缺陷是对设备的设计确认认识不全面，对于可能引入的杂质没有做好预防措施，根
15、据公司产品的属性，存在一定的风险，通过对设备改造，增加磁选设置，可降低因此带来的风险，存在一定的质量风险，发生频次低。2.2 “1.1.2”条缺陷本项缺陷是 QC 原则性不强，QC 主管审核不到位所致，对产品有很大的质量风险，进过整改，提高 QC 责任心和原则性，对缺检项目进行复检，重新评估产品的风险。存在一定的质量风险，发生频率低。第 8 页 共 14 页2.3 “1.2.1”条缺陷本项缺陷由于质量控制室人员对风险管理的用于理解不到位，质量控制人员对风险分析控制点和要求掌握不准确，经过培训和实践会提高 QC室人员应用质量控制手段对风险管理的能力。不存在潜在质量风险，发生频次低。2.4 “1.
16、2.2”条缺陷本项缺陷为岗位培训针对性不强，造成检验人员操作不熟练，但经过培训后，可以降低检验结果准确性的危险。无直接质量风险，发生频次低。2.5 “1.2.3”条缺陷本项缺陷会对检验人员工作量增大，对检验人员有一定压力，对产品的检验质量无直接影响。无直接质量风险，发生频次低。2.6 “1.2.4”条缺陷本项缺陷是在设计过程中，没有将人员、物流通道很好分开，存在一定的一定质量风险，交叉污染可能低， 。干燥工序和粉碎工序处于前处理一般生产区， 对于微生物控制没有决定的作用，但是为了降低交叉污染的可能性，通过 在两工序直接增加直接物流通道，通过一定的缓冲措施，可将风险降低到可控水平。通过整改后，可
17、大大降低质量风险，将消除再次发生的可能。2.7 “1.2.5”条缺陷本项缺陷是因为检验人员没有严格按照压缩空气的质量标准进行检测，由 QC 责 任心不强引起的，除了按照 检验要求购买设备，更要加强检第 9 页 共 14 页验人员的责任心，提高质量意识和风险意识。通过相应整改可以降低由此带来的风险到接受水平，消除由此带来的发生频次。2.8 “1.2.6”条缺陷本项缺陷由文件制定的不严谨和物料管理人员对于中药材管理要求的认识不清楚，存在一定的质量风险，通过修改文件和培训，可以降低风险。不存在 质量风险，发生频次低。2.9 “1.2.7”条缺陷本缺陷项是设备使用人员对设备设计确认认识不到位，考虑不全
18、面引起，对产品质量无直接的影响。通过对设备的重新设计确认，对装料托盘进行更换，可以降低由此带来的风险。存在一定的质量风险，发生频次低。2.10 “1.2.8”条缺陷本缺陷是因操作人员认识水平有限，没有考虑到应用统计分析手段对设备性能进行分析评估。通过培训，可以提高操作人员的质量控制水平，同时将其他方面的控制手段进行应用，提高质量风险控制和分析水平。不存在质量风险，发生频率低。2.11 “1.2.9”条缺陷本项缺陷影响灌装完成后的数据统计时间，对工序统计操作不利。对产品质量无直接影响。但可能日常生产管理和监控带来一定影响。无潜在质量风险， 发生频次低。第 10 页 共 14 页2.12 “1.2
19、.10”条缺陷本项缺陷会影响灌装完成后的数据统计时间，对工序统计操作不利。对产品质量无直接影响。但可能日常生产管理和监控带来一定影响。无潜在质量风险， 发生频次低。2.13 “1.2.11”条缺陷本缺陷项是人员培训不到位引起的，加强人员培训，提高业务水平和责任心可大大降低由此带来的风险。存在一定的质量风险，发生频率低。2.14 “1.2.12”条缺陷本项缺陷是 QC 原则性不强，QC 主管审核不到位所致，对产品有很大的质量风险，进过整改，提高 QC 责任心和原则性，对缺检项目进行复检，重新评估产品的风险。存在一定的质量风险，发生频率低。2.15 “1.2.13”条缺陷本项缺陷为培训不到位，操作
20、人员检验操作的时候按照 XG-SOP-09-035-R00药材显微鉴别法操作 SOP进行检验 ，不会对检验结果和产品质量造成直接影响。存在一定的风险，发生频次低。2.16 “1.2.14”条缺陷本缺陷项为文件制定不合理，会造成对物料供应商审计不到位，不会直接影响物料质量，但对质量控制和趋势分析（如产地分析）有一定的影响，操作不方便。无直接质量风险，发生频次低。第 11 页 共 14 页2.17“1.2.15”条缺陷本缺陷项是因为文件制定不合理，在新修订文件并执行后，能准确记录产品的销售， 对于产品召回不存在直接影响，不会造成成品质量，无潜在质量风险， 发生频次低。3、 整改措施3.1 针对“1
21、.1.1”条缺陷 由生产技术部经理徐延生和设备管理部经理钟奇武做出设备改造计划：在粉碎工序装药前加一带磁漏斗，药材通过漏斗装入粉碎机料斗时，可将铁类杂质大大的吸出；筛粉机装入药粉装前加一带磁漏斗，药粉通过带磁漏斗时，可以讲铁类颗粒大大吸除。并通过实验证实带磁漏斗吸铁能力。3.2 针对“1.1.2”条缺陷， 由质量管理部 QA 组织进行质量分析会， 总 结之前生产的产品质量信息，总结存在的质量问题和潜在的质量风险，做出整改措施和偏差处理。由质量管理部 QC 对留样的姜黄进行检测，通过数据分析，说明灭菌对姜黄（80）影响，并作出分析和评价。由质量管理部 QC 制定水系统和空调系统考察方案和计划，规
22、定出相应责任人和实施计划。3.3 针对“1.2.1”条缺陷，由质量管理部 QA 组织进 行质量分析会，总结之前生产的产品质量信息，总结存在的质量问题和潜在的质量风险，做出整改措施和偏差处理。由质量管理部 QC 对留样的姜黄进行检测，通过数据分析，说明灭菌对姜黄（80）影响，并作出分析和评价。由质量管理部 QC 制定水系统和空调系统考察方案和计划，规定出相应责任人和实施计划。3.4 针对“1.2.2”条缺陷， 。由质量管理部经理郝治高制定出培训计划，并对GC 操作人员进行现场操作培训，GC 操作人员通过培训到达操作要第 12 页 共 14 页求作为考核合格。并进行不定期进行考核。3.5 针对“1
23、.2.3”条缺陷，由行政人事部经理夏道平和质量管理部经 理制定招聘计划，对 QC 人员进行招聘，并通过考核后上岗。3.6 针对“1.2.4”条缺陷，由生产技术部经理徐延生、设备管理部经理钟奇武制定出改造方案，通过风险评估和分析，对改造结构进行合理性确认。3.7 针对“1.2.5”条缺陷，由质量管理部 QC 负责人提出采购计划，并 由质量管理部经理郝治高对设备进行确认批准，并根据购进设备制定相应的操作 SOP，并对 QC 操作人员进行相 应的培训考核。3.8 针对“1.2.6”条缺陷，由质量管理部 QA 负责 人黄丹对供应商评估和批准管理规程进行修订，由质量管理部经理郝治高批准后，组织物料管理部
24、、质量管理部人员学习，掌握中药材管理要求。3.9 针对“1.2.7”条缺陷，由生产技术部经理徐延生和设备管理部经理钟奇武对微波干燥机进行装料托盘设计确认，制定采购计划，采购相应的设施，并对装料托盘进行运行确认。3.10 针对“1.2.8”条缺陷，由生产技术部经理徐延生组织操作人员、 质量管理部 QA 对 GF120 灌装封口机与 TFGFJ-60 自动灌装封尾机灌装量进行比对试验差异性统计分析评价，并对分析结果做出结论。3.11 针对“1.2.9”条缺陷，由生产技术部车间主任王军刚对前处理批生产记录进行修改，经质量管理部审核后，由生产技术部经理徐延生批准，由生产技术部车间王军刚对前处理操作人员
25、进行培训。3.12 针对“1.2.10”条缺陷，由生产技术部车间主任对灌装 SOP 进行修订，明确灌装中，开启计数器，灌装后产品通过托盘流转，并记录每一托盘数量，随时跟踪和控制灌装机运行情况，对灌装质量做到监控有力有效。并对灌装工序操作人员进行灌装 SOP 培训。第 13 页 共 14 页3.13 针对“1.2.11”条缺陷，由质量管理部 QC 黄兰婷及时根据 130101 批检验记录，补填对照品领用记录、高效液相、气相色谱仪仪器设备运行记录；由质量管理部经理郝治高制定培训计划对质量管理部QA、QC 人员进行相应培训。注重岗位人员职责、实践操作和质量管理规程的培训。培训合格后，由质量管理部 Q
26、C 主管毛小娟重新制定 中药粉稳定性考察计划，制定考察方案，由 QA 主管黄丹对此考察计划进行及时跟踪和监督。3.14 针对“1.2.12”条缺陷，由 QC 室负责人毛小娟组织 QC 检验人员对冰片和薄荷脑进行含量检测，并评估由此带来的质量风险，并作出偏差处理。由 QC 室负责人毛小娟立即送样自治区食品药品检验所对甘油、羟苯乙酯进行红外吸收光谱鉴别，停止对已生出的产品放行和发运，直到委托检验合格，对产品进行质量风险评估和偏差处理，确认对产品无质量风险后方可批准放行。否则，对生产出的批次产品作不合格品处理。3.15 针对“1.2.13”条缺陷，由质量管理部经理郝治高对质量控制 QC 进行中药鉴定
27、理论培训和实践操作培训，通过实践操作考核合格。3.16 针对“1.2.14”条缺陷，由 QA 主管黄丹 对供应商评估和批准管理规程进行修订完善，经质量管理部经理郝治高审核批准后，对物料管理部、质量管理部人员进行培训，并通过考核。3.17 针对“1.2.15”条缺陷，本身由于文件新旧版本差异引起，新版的产品发运记录已经完善了这一缺陷。由物料管理部经理负责保存销售商联系方式，以便能更好的对销售产品进行跟踪，质量管理部 QA 负责对产品发运记录的监督和跟踪，保证产品发运记录的完整性和准确性。第 14 页 共 14 页4、 整改情况1、对上述全部缺陷项，我公司已于 2013 年 3 月 14 日前严格
28、按照相关规定进行了整改。2、对于涉及文件系统的缺陷项，如“1.2.14”条，我公司按照文件修订文件管理规程，依照“ 规范生产质量管理、符合 GMP 要求、便于操作、方便执行”和“规范、科学、全面、严谨”的原则 ，由质量部受权人负责牵头组织相关部门进行了修改、审定。并及时组织了针对修订的文件进行培训。培训后，经 公司评估各相关部门及人员，均能完全掌握文件规定并能有效执行，培训 达到预期效果。3、对于“磁选装置”、 “装料托盘”等硬件设计不合理情况，我公司已经按照要求，制定设计方案，并对相关设施进行采购和改造。4、2013 年 3 月 14 日整改完成后，我公司自检小组比照 GMP 条款对整改结果进行检查、确认，整改达到预期目标。5、在今后，公司将进一步加强对人员的培训、档案的管理、文件的制定审核等工作；缩短自检周期，提高自检频次，从细节抓起，不断查找和解决生产过程中存在的问题，以确保公司产品质量安全、有效。西藏芝芝药业有限公司二 O 一三年三月十五日
