1、专家笔谈 新生儿毛细血管渗漏综合征刘敬DOI: 10. 3877/cma j issn1674-0785201313006作者单位 : 100700 北京军区总医院附属八一儿童医院新生儿重症监护中心Email: liujingbj sina com毛细血管渗漏综合征 ( capillary leak syndrome，CLS) 是一种由于各种原因引起毛细血管内皮细胞损伤 、血管通透性增加 ， 致大量血浆蛋白渗漏到组织间隙引起的以低蛋白血症 、低血压 、急性肾缺血和全身高度水肿为主要临床表现的综合征 ， 延误诊治常发展致多脏器衰竭和严重内环境紊乱 。近年来 ， 毛细血管渗漏综合征已成为导致新生儿
2、死亡和预后不良的重要原因之一 。一 、病因与高危因素毛细血管渗漏综合征的确切病因尚不明确 ， 综合文献报道 ， 与以下因素密切相关 1-6: 重症感染 ( 脓毒症 /败血症 ) 、严重创伤 ( 如大手术 、外伤等 ) 、烧伤 、急性肺损伤与呼吸窘迫综合征 、复杂心脏畸形患儿体外循环 ( 体外循环时间越长危险性越大 ) 、药物或毒物中毒 、造血干细胞移植 、重度窒息 、缺氧缺血性脑病 、严重低体温 、弥散性血管内凝血等 。其他如粒细胞集落刺激因子 ( granulocyte colony-stimulating factor， G-CSF) 、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 ( granulocyt
3、e macrophage colo-ny-stimulating factor， GM-CSF) 等的应用也是导致毛细血管渗漏综合征的常见原因 7-8。根据我们的经验 ， 重症感染 、重度窒息与缺氧缺血性脑病 、急性肺损伤或呼吸窘迫综合征等是新生儿毛细血管渗漏综合征的主要高危因素 ， 多脏器衰竭与毛细血管渗漏综合征可互为因果 ， 形成恶性循环 。二 、发病机制1 内皮细胞功能失调致微血管内皮通透性增高 :是毛细血管渗漏综合征的最根本机制 。超微结构和功能研究证实 ， 在致病因素的作用下 ， 毛细血管渗漏综合征患者血管内皮细胞损伤 、凋亡 、收缩变形等致内皮细胞功能失调 ; 微血管内皮细胞钙粘蛋
4、白沉积 ， 致血管内皮细胞间的连接受到破坏 ， 肌动蛋白应力纤维形成 ， 最终导致微血管渗透性增加 9。毛细血管通透性增高后不能阻留相对分子质量小于 200 103的分子 ， 严重时相对分子质量为 900 103的分子也不能阻留 ， 结果使血管内白蛋白等大分子物质渗漏到组织间隙 ， 引起组织间隙胶体渗透压升高 ， 血管内水分进入组织间隙而引起全身水肿和有效循环血量下降及全身组织器官缺血缺氧 。2 可溶性介质与全身炎症反应的作用 : 虽然目前还不能肯定那些可溶性介质与毛细血管渗漏综合征的发生肯定相关 ， 但不能除外炎症介质与炎症反应的作用 。研究发现 ， 在毛细血管渗漏综合征患者血清中显著升高的
5、介质有补体 ( 如 C1r、C1s、C3a) 、白细胞介素 -1、-2、-6、-8( interleukin-1， -2， -6， -8; IL-1， IL-2， IL-6， IL-8) 、肿瘤坏死因子 -( tumor necrosis factor-， TNF-) 、-干扰素 ( interferon gamma) 、血管内皮生长因子 ( vas-cular endothelial growth factor， VEGF) 和血管生成素 -2( angiopoietin-2， Ang2) 、白三烯 B4( leukotriene B4， LB4)等 10。在上述介质的共同作用下 ， 诱导全
6、身炎症反应( systemic inflammatory response， SI) ， 致毛细血管内皮细胞损伤 、收缩 ， 细胞连接分离而出现裂隙 ， 微血管通透性增高 ， 其中 LB4 可能在诱导毛细血管通透性增加中发挥关键作用 。此外 ， 内毒素 、氧自由基和血小板在血管壁的聚集等还可直接损伤毛细血管内皮细胞 。三 、临床表现毛细血管渗漏综合征的主要临床特点是全身高度水肿 ( 体液潴留 、体重增加 、肺水肿 、脑水肿 、腹水 、胸水 、心包积液等 ) 、血浆蛋白降低 、低血容量性低血压( 休克 ) 和血液浓缩 ( 如红细胞压积 、血红蛋白升高 ) ，常引起急性肾小管坏死和多脏器衰竭 ，
7、患儿可有衰弱 、疲劳 、肌肉疼痛 ， 偶有发热 、呕吐 、腹痛 、腹泻等症状 。通常将这一阶段称为 “渗漏期 ”( leak phase) 。新生儿毛细血管渗漏综合征与多脏器衰竭可互为因果而形成恶性循环 ， 因此 ， 在任何危重患儿或有高危因素的患儿出现全身高度水肿时 ， 均应想到毛细血管渗漏综合征的可能 。低血压与水肿可持续数天 ， 随毛细血管内皮细胞屏障功能的恢复 ， 积聚的组织间液回入血管腔 、并从尿液排出 ， 水肿等临床症状迅速缓解 。通常将这一阶段称为 “恢复期 ”( post-leak phase) 。四 、诊断全身高度水肿 、低血压 、血液浓缩和低蛋白血症等是毛细血管渗漏综合征的
8、典型特征 。需要注意的是 ，患儿血浆蛋白虽然很低 ， 但水肿为非凹陷性 。对任何急性起病 、严重低血压而无明显心功能障碍 ， 尤其那些5275中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2013 年 7 月第 7 卷第 13 期 Chin J Clinicians( Electronic Edition) ， July 1， 2013， Vol7， No13在给予充分液体复苏或 ( 和 ) 血管活性药物治疗 ， 但病情反而急剧恶化 、且伴红细胞压积增高者 ， 应高度注意该病的可能 。这种征象提示血容量已显著减少及内皮细胞屏障功能严重受损 。白细胞计数 、血红蛋白浓度 、红细胞压积 、血浆蛋白浓度等是重要
9、的检测项目 ， 同时作血 、尿培养以除外败血症等疾病 。此外 ， 应检测血纤维蛋白溶酶以除外特发性过敏反应 。血浆免疫球蛋白电泳有助于明确是否存在变性蛋白 。其他如心电图 、超声心动图均应常规检查以除外心源性低血压 。Kubickia 等 11新近介绍了一种微量透析法可预测毛细血管渗漏综合征的发生 。在一组因先天性心脏病行心肺分流术后发生毛细血管渗漏综合征的新生儿或小婴儿一侧大腿皮下置入微量透析管 ， 以 1. 0 l/min的速度进行透析 ， 连续分析透析液中 IL-6、IL-8、IL-10及活化补体 3( C3a) 等的水平 。结果显示 ， 在术后 8 hC3a 水平显著升高 、长时间置管
10、 、高应力需求和血乳酸水平显著升高可预测毛细血管渗漏综合征的发生 。五 、鉴别诊断根据我们的经验 ， 在新生儿期最需要与该病鉴别的疾病是急性肾功能衰竭 ( 少尿型 ) 。后者也表现为严重水肿和少尿 ， 但患儿血压不低 ， 甚至常常升高 ， 无血液浓缩 ， 只要想到即容易鉴别 。其次 ， 本病需与系统性毛细血管渗漏综合征 ( systemic capillary leak syndrome，SCLS) 鉴别 ， SCLS 由 Clarkson 等 12于 1960 年首先报道 ， 故也被称为 Clarkson 综合征 13。其临床症状与毛细血管渗漏综合征相似 ， 但原因不明 ， 可反复发作 ，
11、常伴异常 球蛋白血症 ， 可有家族性 ， 但少有引起脑或心脏病变者 14-15。根据病情轻重 ， SCLS 分成四度 13: 度 : 病情较轻 ， 口服补液即可以复苏 ; 又分为两度 ， a:血红蛋白升高幅度 3 g/dl( 如从 15 至 18 g/dl) 、血白蛋白下降幅度 0. 5 g/dl( 如从 3. 7 至 3. 2 g/dl) ; b:血红蛋白升高幅度 3 g/dl( 如从 15 至 19 g/dl) 、血白蛋白下降幅度 0. 5 g/dl( 如从 3. 7 至 3. 1 g/dl) 。度 : 需要静脉输液 ， 但无需住院治疗 。度 : 需静脉输液 ， 且需在 ICU 内监护 。
12、度 : 有生命危险 。此外 ， 毛细血管渗漏综合征还应与肾病综合征 ( 凹陷性水肿 、蛋白尿 ) 、下腔静脉综合征 ( 进行性不可逆性低血压 、血浆蛋白正常 ) 、特发性过敏反应 ( 血浆蛋白正常 、荨麻疹 、喉头水肿 、血纤维蛋白溶酶升高 ) 、遗传性血管性水肿( 常染色体显性遗传病 ， 血压正常 、内脏积液 、C1 酯酶抑制剂降低 ) 等鉴别 。六 、治疗1 急性 ( 渗漏 ) 期治疗 : 维持正常血压和中心静脉压是急性期治疗的关键 。( 1) 积极治疗原发病 。( 2)液体治疗 : 是治疗成功的关键环节 。在能够静脉输液之前 ， 口服电解质溶液有助于缓解病情进展 。血管活性药物联合中心静
13、脉压监测下的胶体溶液快速输注有助于减少后遗症的发生 。快速输注含 25% 白蛋白的胶体溶液 、而不是持续输注晶体溶液有助于血流动力学稳定 。不主张单纯白蛋白静脉注射 ， 因又会很快漏入组织间隙反可加重病情 。目前最为常用的血浆代用品是浓度为 6%的羟乙基淀粉 ( hydroxyethy strach， HES) ，羟乙基淀粉的渗透浓度为 308 mmol/L， 半衰期 12 h，可堵塞渗漏的血管系统 ， 有效扩充血容量 ， 减轻组织水肿 ; 电解质组成与血浆相似 ; 含有碳酸氢钠 ， 除维持胶体渗透压外还可补充细胞外电解质 、提供碱储备 。新一代羟乙基淀粉在器官灌注 、组织氧供 、炎性反应 、
14、内皮细胞活性及毛细血管渗漏等方面都具有正性作用 ，即使存在严重的肾功能损害也不会产生血浆蓄积作用 。羟乙基淀粉来源丰富 ， 价格低廉 ， 故将其作为毛细血管渗漏综合征的首选液体治疗已为大多数学者接受 ， 常用剂量为每天 20 35 ml/kg。( 3) 轻度的酸中毒 、肌酸磷酸激酶 /转氨酶升高和少尿在临床上是允许的 。由于血容量不足是少尿的主要原因 ， 故此期多不主张使用利尿剂 。严重少尿或无尿时 ， 可采用连续肾脏替 代 治 疗 ( continuous renal replacement therapy，CT) ， 能迅速减轻全身水肿和肺水肿 、改善机体缺氧状况 ， 还能调节机体电解质及
15、酸碱平衡 、排除代谢毒物 ， 有效防止毛细血管渗漏综合征导致多脏器衰竭 ， 及时应用能减少或避免机械通气 。( 4) 改善毛细血管通透性 : 虽然肾上腺皮质激素具有抑制炎性反应 、降低毛细血管通透性 、减轻渗漏的作用 ， 但多不主张应用或小剂量应用 。乌司他丁 ( ulinastatin， UTI) 是一种高效广谱的水解酶抑制剂 ， 可改善毛细血管的通透性 ， 可用于毛细血管渗漏综合征的临床治疗 。( 5) 由于严重的血液浓缩 ， 需注意防止深部静脉栓塞 ， 如存在应给予抗凝治疗 。( 6) 呼吸支持 : 肺间质内液体积聚使肺顺应性降低 ， 通气阻力增高 ， 换气功能降低 ， 发生类似急性呼吸
16、窘迫综合征的病理过程 。因此 ， 患儿常存在严重的呼吸困难 ， 可给予机械通气治疗 。2 恢复期 ( 维持 ) 治疗 : -肾上腺素能受体激动剂( 如特布他林 ， terbutaline) 、磷酸二酯酶抑制剂 ( 如茶碱 ， theophylline) 、抗 VEGF 单克隆抗体 、IL-1 受体拮抗剂等曾用于成人和儿童毛细血管渗漏综合征的治疗 ，但在新生儿的应用尚未见报道 。恢复再灌注后 ， 由于血钾从肌肉组织中释放 ， 可引起严重高血钾症 ， 并进而引起心脏骤停 ， 应注意监测与纠正 。随着毛细血管通透性的恢复 ， 大分子物质回流入血管内 ， 血容量增加 。由于机体自身调节 ， 患者尿量会
17、明显增多 ， 如果根据尿量进行补液 ， 则易于发生急性肺水肿等并发症 ， 因而应6275 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2013 年 7 月第 7 卷第 13 期 Chin J Clinicians( Electronic Edition) ， July 1， 2013， Vol7， No13在严密监测下进行液体治疗 ， 一般需要限制补液甚至应用利尿药物 。3 治疗过程中的监测 : ( 1) 一般监测指标 : 精神状况 : 反映脑组织灌流状况 ; 皮肤温度与色泽 : 反映体表灌注情况 ; 血压 : 收缩压足月儿 50 mm Hg、早产儿 40 mm Hg、脉压 20 mm Hg 是休克的表
18、现 ; 休克指数 ( 脉率 /收缩压比值 ) : 可反映休克的有无及程度 ， 1. 0 1. 5 提示有休克 ， 2. 0 提示重度休克 ; 尿量 : 连续 8 h 尿量 1 mlkg1h1提示肾血管收缩和供血不足 、肾小球滤过率降低 ; 动脉血气分析 : 有助于调整离子及酸碱平衡 。( 2) 血乳酸水平监测 : 是急性缺氧的产物 ， 反映短期内组织缺氧的程度 ， 是反映组织灌注和氧输送不足的早期敏感指标 ， 且有助于判断预后 。乳酸水平增高的同时可伴或不伴代谢性酸中毒 ， 当血乳酸浓度轻至中度升高 ( 2 5 mmol/L) 而无代谢性酸中毒时称高乳酸血症 ， 乳酸水平持续明显升高( 5 m
19、mol/L) 并伴有代谢性酸中毒 ( pH 7. 35) 时称乳酸酸中毒 。( 3) 特殊监测指标 : 中心静脉压 ( cen-tral venous presser， CVP) : 正常 6 10 cm H2O， 反映全身血容量与右心功能之间的关系 。肺毛细血管楔压( pulmonary capillary wedge pressure， PCWP) : 反映肺静脉 、左心房和左心室的功能状态 ， 平 均 值 为 6 12 mm Hg， 12 mm Hg 为升高 ; PCWP 15 mm Hg 一般无肺充血 、15 mm Hg 则肺充血明显 、 25 mm Hg常存在间质性肺水肿 ( 胸部
20、X 线检查可见 Kerley-B线 ) 、 35 mm Hg 则出现急性肺水肿 。心脏指数( cardiac index， CI) : 是影响预后的重要因素 ， 正常值为2. 5 3. 5 Lmin1( m2)1。参 考 文 献 1 Stein DM， Scalea TM Capillary leak syndrome in trauma: what is itand what are the consequences? Adv Surg， 2012， 46: 237-253 2 Maroz N， Weiner ID Secondary capillary leak syndrome rela
21、ted topemetrexed exposure Am J Kidney Dis， 2012， 59: 582-583 3 Yabe H， Yabe M， Koike T apid improvement of life-threatening cap-illary leak syndrome after stem cell transplantation by bevacizumabBlood， 2010， 115: 2723-2724 4 李玉梅 ， 冉杰 ， 李恒 ， 等 新生儿毛细血管渗漏综合征的高危因素分析 中国当代儿科杂志 ， 2011， 13: 708-710 5 杨春燕 ，
22、程琪 ， 许平 ， 等 新生儿重症感染合并毛细血管渗漏综合征临床分析 中国医药 ， 2011， 6: 849-850 6 Karagol BS， Erdeve O， Arsan S， et al Status epilepticus and capil-lary leak syndrome in a neonate related to perinatal hypoxic-ischemicencephalopathy Indian J Pediatr， 2010， 77: 439-441 7 Kaushal MD， Boughan K， Promisloff ， et al Granulocy
23、te macrophagecolony-stimulating factor induced life threatening capillary leak syn-drome: a case report Am J espir Crit Care Med， 185， 2012: A4627 8 唐举贤 ， 罗更新 ， 朱康儿 粒细胞集落刺激因子诱导的毛细血管渗漏综合征三例 -附文献复习 中华血液学杂志 ， 2012， 33: 334-336 9 Xie Z， Ghosh CC， Patel ， et al Vascular endothelial hyperpermeabili-ty ind
24、uces the clinical symptoms of Clarkson disease( the systemiccapillary leak syndrome) Blood， 2012， 119: 4321-4332 10 Nagao Y， Harada H， Yamanaka H， et al Possible mediators for system-ic capillary leak syndrome Am J Med， 2011， 124: e7-e9 11 Kubickia ， Grohmanna J， Siepeb M， et al Early prediction of
25、capil-lary leak syndrome in infants after cardiopulmonary bypass Eur J Car-diothorac Surg， 2013， 44: 275-281 12 Clarkson B， Thompson D， Horwith M， et al Cyclical edema and shockdue to increased capillary permeability Am J Med， 1960， 29:193-216 13 Druey KM， Greipp P Narrative eview: Clarkson disease-
26、system-ic capillary leak syndrome Ann Intern Med， 2010， 153: 90-98 doi:10. 1059/0003-4819-153-2-201007200-00005 14 Sion-Sarid ， Lerman-Sagie T， Blumkin L， et al Neurologic involve-ment in a child with systemic capillary leak syndrome Pediatrics，2010， 125: e687-e692 15 Juthier F， V Ennezat P， Fornes
27、P， et al Myocardial involvement in sys-temic capillary leak syndrome: first demonstration by pathologic find-ings European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care， 2012: 248-252( 收稿日期 : 2013-03-06)( 本文编辑 : 戚红丹 )刘敬 新生儿毛细血管渗漏综合征 J/CD 中华临床医师杂志 : 电子版 ， 2013， 7( 13) : 5725-57277275中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2013 年 7 月第 7 卷第 13 期 Chin J Clinicians( Electronic Edition) ， July 1， 2013， Vol7， No13
