1、低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。一血栓前状态因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS），又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影
2、响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA）发生率很高。PTS 不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。后者主要包括蛋白 S（PS）缺陷症、蛋白 C（PC）缺陷症、抗凝血酶（AT-）缺陷、FV
3、 Leiden 突变、凝血酶原 G20210A 变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等。1、抗血小板药物阿司匹林 0.05-0.1/d；或波立维 75mg/d；或磺吡酮 0.2、tid；或双嘧达莫 25-50mg，tid；或噻氯匹定0.25，每日 1-2 次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。2、低分子肝素预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素 1 支，如依诺肝素 4000U 或速碧林 4100U 或达肝素 5000U。根据文献报道有多种方法。持续用到产后 6 周；D-二聚体（DD）降至正常后继续用药 2 周停药；妊娠 12 周停用
4、；孕 23 周评估胎儿体重正常可停用肝素。根据 D-二聚体水平选择药物剂量：早孕时 DD0.75-1.5mg，每天注射低分子肝素 1 支；DD1.5-3.0mg 每天注射低分子肝素 2 支；3-6mg 每天注射低分子肝素 3 支；孕 12 周以上 DD1.5 倍时每天注射 LMWH1 支。抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要 6 个月的抗凝治疗，每天注射 LMWH2 支。既往有血栓史，在妊娠前就开始用 LMWH 抗凝治疗，产后继续抗凝治疗 6-12 周。LMWH 可在阴道分娩后 46 小时或剖宫产后 612 小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。监测肝素治疗的指标主要为 AP
5、TT，使肝素剂量控制在健康对照的 1.5-2.0 倍为宜。超过 2 倍减量或停药。3、D-二聚体全孕期参考值未孕 0-0.55mg孕35 周 0-3.5mg二抗磷脂综合征抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（APA），上述症状可以单独或多个共同存在。APA 阳性如不予治疗，70%以上将发生自然流产或胎死宫内。低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接结合 2-GP-1，其结合位点正是 APA 与 2-GP-1 的结合位点，因此肝素
6、能竞争性抑制 2-GP-1 与 APA 的结合，可恢复因APA 作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因 APA 作用而下降的胎盘分泌 HCG 的水平。肝素还可抑制补体激活，因此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。LMWH 具有与肝素类似的作用机制，但由于分子量的减小，LMWH 对a 因子的作用相对较弱，对 Xa 因子选择性更高。抗 Xa 因子的比例高则抗栓作用强、副反应小，抗a 因子的比例高则抗凝作用强、出血等副反应多。因此，由于减小了对凝血酶a 因子的抑制作用，LMWH 在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。1、抗血小板药物：用法同血栓前
7、状态。2、低分子肝素确定妊娠后，根据 D-二聚体水平每天皮下注射低分子肝素 1-2 支，直至分娩结束前停用。既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令。由于产后 3 个月内发生血栓的风险极大，故产后应继续抗凝治疗 6-12 周；如果可能，在产后 2-3 周内可以把肝素改为华法令。LMWH 可在阴道分娩后 46 小时或剖宫产后 612 小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。肝素不能从乳汁中分泌；华法令与蛋白结合，也很少从乳汁中分泌，因此产后用肝素、华法林抗凝，可以继续哺乳。3、华法令华法令初期 2.5-5mg/d，维持量因人而异，一般3.0 出血风险
8、加大，INR5 出血风险极大，一般控制在 2-3之间。4、抗免疫：纷乐（羟氯喹）每天 0.2-0.4，根据病情可以全孕期口服；酌情口服美卓乐（甲泼尼龙）每天4-16mg。5、免疫球蛋白：0.2-0.5g/kg/d，每疗程连用 5-7 天，每月一疗程，直至孕 28-32 周或足月。或确定妊娠后每周静脉滴注 10g/次，妊娠 1012 周后每 23 周静脉滴注 10g/次，至孕 2630 周。三深静脉栓塞深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE）。DVT 常导致 PE 和血栓后综合征
9、（post-thrombotic syndrome，PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。D-二聚体（DD）水平增高可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。DD 检测对深静脉血栓形成（DVT）的诊断具有高度的敏感性（99%），对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，而且还可根据DD 含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗。DD0.50mg 有重要参考价值，可用于急性静脉血栓栓塞症（VTE）的筛查、特殊情况下 DVT 的诊断、疗效评估和 VTE 复发的危险程度评价。妊娠期血栓前状态未及时治疗或治疗不恰当，则可能发展为血管栓塞，导致流产、早产。静脉血栓栓塞症的预防首先要注
10、意原发疾病的抗凝治疗。对于可能导致血栓前状态和/或深静脉栓塞的病症，即使 DD 在正常范围内，积极的抗凝治疗也非常重要。1、推荐药物抗凝是 DVT 的基本治疗，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状，降低 PE 发生率和病死率。但是单纯抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后综合征发生率。急性期 DVT，建议使用维生素 K 拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在 INR 达标且稳定 24h 后，停用低分子肝素或普通肝素。也可以选用直接或间接 Xa 因子抑制剂。抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素 K 拮抗剂如华法林、直接a 因子抑制剂如阿加曲班；a 因子抑制剂：间接a 因子抑制剂如
11、磺达肝癸钠，直接a 因子抑制剂如利伐沙班。2、抗凝疗程对于继发于一过性危险因素的初发 DVT 患者，使用维生素 K 拮抗剂 3 个月。危险因素不明的初发 DVT 患者，使用维生素 K 拮抗剂 612 个月或更长。伴有癌症并首次发生的 DVT，应用低分予肝素 3-6 个月后.长期使用维生素 K 拮抗剂。对于反复发病的 DVT 患者和易栓症患者，建议长期抗凝.但需定期进行风险效益评估。3、低分子肝素预防性应用：对有血栓倾向、OHSS 等高危患者以及已发生中重度 OHSS 患者，均可每天注射低分子肝素 1-2支以及口服阿司匹林，至少用至 OHSS 缓解后 23 周，甚至可以长达整个孕期。对于新鲜周期
12、高危患者可采用冷冻胚胎，再行冻融胚胎移植。抗凝疗法：低分子肝素每天 2-3 支，持续至产后；同时扩充血容量、稀释血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。持续用药至产后，最长至产后 6 周。对于发生肺栓塞后肾功能不全者需谨慎使用低分子肝素，有条件时应根据a 因子活性来调整剂量。当抗a 因子活性在 0.6-1.0IU/ml 范围内，推荐每日皮下注射 2 次；当抗a 因子活性在 1.0-2.0IU/ml 范围内，推荐每日皮下注射 1 次。达肝素对于肾功能的影响要小于其它低分子肝素。4、磺达肝葵钠磺达肝葵钠（安卓）是人工合
13、成的活化因子选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶（AT-）介导的对因子a 选择性抑制的结果。通过选择性结合于 AT-，磺达肝葵钠增强了约 300 倍 AT-对因子a 原来的中和活性，而对因子a 的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝葵钠不会灭活凝血酶（活化因子），并对血小板没有作用。磺达肝葵钠在 2.5mg 剂量时，不影响常规凝血试验如APTT、PT/INR，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝葵钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。磺达肝葵钠治疗剂量个体差异小，每日皮下注射 1 支（2.5mg），无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低分子肝素。磺
14、达肝葵钠首次用药因不早于手术结束后的 6 小时内。该时间内不应注射该药，除非已经确定止血。如果后续治疗将使用肝素或低分子肝素，应在末次注射磺达肝葵钠 1 天后给予低分子肝素注射。如果需要使用维生素 K 拮抗剂华法令进行后续治疗，应继续使用磺达肝葵钠治疗直至达到 INR 目标值。任何能增加出血风险的药物不应与磺达肝葵钠合并使用。包括低分子肝素、肝素、溶栓药物、GP b/a受体拮抗剂、地西卢定等。磺达肝葵钠不通过肝脏的 P450 酶代谢，因此较少存在药物的相互作用，与华法令、阿司匹林、地高辛和和吡罗昔康无药物间相互作用。大鼠和家兔皮下注射磺达肝葵钠约为人用剂量的 5 倍和 12 倍时，未见生育力损
15、伤或对胚胎-胎仔生长发育损害的证据。孕妇使用磺达肝葵钠的临床数据有限，只有当用药的收益大于风险时，可用于孕妇（临床上已用于孕妇抗凝）。哺乳期不推荐使用。磺达肝葵钠抗凝效果优于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（无统计学意义），获益-危险净收益优于低分子肝素。对严重肝功能受损者使用磺达肝葵钠时不需要进行剂量调整，但严重肝功受损时凝血酶原时间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝葵钠。5、华法令华法令是维生素 K 拮抗剂，是长期抗凝的主要药物。治疗首日常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量 2.5-6mg/d，2.-3d 后开始测量 INR，当 INR 稳定在 2.0-3.0 并持续 24h 后停
16、低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。6、溶栓治疗溶栓药物以尿激酶最为常用；溶栓方法有导管接触性溶栓和系统溶栓；手术取栓可迅速解除静脉梗阻。下肢静脉滤器置入可以预防和减少 PE 的发生。四卵巢过度刺激综合征卵巢过度刺激综合征（OHSS）是注射促性腺激素促排卵助孕过程中出现的一种常见并发症；血栓栓塞是OHSS 中最严重的并发症；而促性腺激素是诱发血栓栓塞的最主要原因。OHSS 主要特点是双侧卵巢体积增大、多卵泡生长和卵泡膜黄素化囊肿。由于毛细血管通透性增加导致的大量高蛋白液体（尤其是白蛋白）从血液进入第三间隙，引起血液浓缩，血容量减少，少尿、腹水、胸水、电解质紊乱、高凝状态、肝肾功能损害、血栓形
17、成、成人呼吸窘迫综合征，甚至死亡。应用促性腺激素（Gn）进行卵巢刺激的 OHSS 的发生率轻度为 8.4%23%，中度 0.5%7%，重度 0.8%7.1%。若未采取任何风险预防措施，中重度 OHSS 发病率在体外受精（IVF）周期中可达到 5%以上。血栓是辅助生殖技术（ART）中极其罕见却致命的并发症，其在 IVF 周期中的发病率为 0.11%，致死率为1/45000-1/500000。血栓通常发生在静脉，多为头颈部；动脉血栓多发生于脑部。虽然 OHSS 并发血栓极其罕见，但一旦发生血栓栓塞，其后果极其严重。一旦血栓栓塞被早期确诊，使用抗凝剂肝素进行预防就显得尤为关键。重度 OHSS 治疗目
18、的主要是补充血容量、防止血液浓缩、纠正水电解质平衡紊乱、抗凝，防治其他并发症。抗凝方法如下：1、抗血小板药物：用法同血栓前状态。2、低分子肝素预防性应用：当有多个卵泡成熟且 E2 大于 2000-3000pg/ml 时，有发生 OHSS 风险的可能；在注射 GnRH-a或 HCG 诱发排卵的同时，根据 D-二聚体水平每天注射低分子肝素 1-2 支，直至来月经或 OHSS 风险消失。如妊娠继续注射至孕 8-12 周，或根据凝血功能等注射更长时间。OHSS 治疗：如未妊娠，每天注射低分子肝素 1-3 支，至 OHSS 缓解后 23 周或至少 3-6 个月；对妊娠者全孕期需要经常注射低分子肝素，甚可
19、整个孕期持续注射低分子肝素。其他药物：白蛋白、羟乙基淀粉、低分子右旋糖酐、溴隐亭、来曲唑、消炎痛、扑尔敏、强的松等。五多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征（PCOS）以月经异常、稀发排卵/无排卵、多毛、肥胖、不孕、胰岛素抵抗、雄激素分泌过多及卵巢多囊样改变为特征的高度异质性的综合症候群。PCOS 的确切病因尚不清楚，由于其临床表现的复杂性和高度异质性，PCOS 病因学研究一直是该病研究的热点和难点。目前人们较普遍接受关于 PCOS 是遗传和环境共同作用的多基因遗传性疾病的观点。PCOS 常引起一系列代谢紊乱和远期并发症，如胰岛素抵抗、糖耐量异常、血压升高、血脂谱异常、代谢综合征（MetS）等，因此，这
20、些女性即使受孕，流产、早产和中晚期妊娠并发症如妊娠糖尿病、妊娠期高血压疾病等的风险亦增加。Yilmaz 研究发现，PCOS 患者普遍同型半胱氨酸（HCY）水平增高；HCY 能通过增加血管内皮的氧化应激，激活血小板，减少血流量，刺激血管平滑肌细胞增殖，还可能作为诱发血管内皮细胞凋亡的信号之一。增高的 HCY在子宫母胎界面局部干扰子宫内膜血流和血管完整性，使子宫内膜环境不利于胚胎种植或使早期自然流产的可能性增加。PCOS 患者血纤溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）浓度升高，纤溶活性降低，对子宫内膜的血液供应不足，损害子宫内膜的容受性。妊娠后 PAI-1 诱发胎盘血栓形成，从而影响胎盘血循环，限制
21、滋养层发育，导致胎儿血供不足而发生流产。低分子肝素妊娠早期每天注射低分子肝素 1-2 支至少至孕 8-12 周，可预防和抑制血栓形成，促进滋养叶细胞增生，提高 HCG 数量，明显改善妊娠结局。妊娠中晚期注射低分子肝素可预防或减少妊娠期高血压、子痫前期、胎儿宫内发育迟缓等疾病发病率。六HCG 上升缓慢早孕初期，HCG 水平约 3648 小时增长一倍；当 HCG 水平达到 6 00010 000IU/L 时，HCG 上升速度开始减慢，约 3-7 天翻倍。HCG 于妊娠 810 周达到高峰，约为 100 000200 000 IU/L，持续 10 日后（约 12 周）迅速下降，约在妊娠 20 周下降
22、到最低值，持续至分娩。LMWH 对于滋养细胞的分化、侵袭具有促进作用，还具有抗凝、抗栓、抗炎和免疫调节的功能；对于早期妊娠自然流产的绒毛进行培养，肝素可以通过增加其金属基质蛋白酶的表达活性进而促进其侵袭。这一基础研究也支持了抗凝治疗在安胎治疗中的应用。LMWH 促进滋养细胞增殖和分化，通过抗氧化作用调节细胞凋亡，增加早孕期绒毛外滋养层细胞的侵袭能力，影响滋养细胞分泌 HCG 的水平，体外试验治疗剂量的 LMWH 可以促进滋养细胞增长。目前临床上对 RSA 患者早孕时血 -HCG 上升缓慢的患者注射 LMWH 保胎，获得满意效果。低分子肝素早孕时 HCG 上升缓慢或孕囊/胚胎发育不良时，每天注射
23、低分子肝素 1-2 支，HCG 上升速度正常和胚胎发育正常后再注射 1-2 周。七重度子痫前期重度子痫前期是妊娠期高血压疾病病情发展较为严重的阶段，此时患者呈高凝状态，血管痉挛，各器官缺血缺氧，血管内皮受损，红细胞大量破坏，凝血物质进人血液导致凝血系统与纤溶系统失去动态平衡，造成子宫微循环障碍，引起胎盘缺血缺氧，出现高血压、蛋白尿和水肿等临床表现，严重时并发子痫、胎盘早剥，甚至弥漫性血管内凝血(DIC)，严重威胁孕妇和胎儿的安危。近年研究认为重度子痫前期发病机制之一是血液高凝状态，即血管内微血栓形成。低分子肝素具有抗凝、抗血栓、免疫调节、抗炎、降压、降血脂、利尿消肿等作用，能抑制凝血活酶形成、
24、降低凝血酶活性、抑制纤维蛋白形成并抑制血小板凝聚和释放等多种功能。低分子肝素用于子痫前期的治疗以改善全身脏器血液循环而达到恢复各受累脏器功能的目的，并能降低重度子痫前期孕妇血浆中 DD 水平，阻断 DIC。阿司匹林为抗血小板药物，具有阻止血小板黏附聚集、改善血液高凝状态的作用。增加胎盘血运，利尿降压，改善母儿预后，特别是早期使用更可有效预防子痫前期与胎儿宫内迟缓。低分子肝素在孕 10-11 周甚至更早使用，直至分娩前 1-3 天，可以预防妊娠期高血压疾病的发生及胎儿宫内发育迟缓的风险。妊娠 12 周之前，阿司匹林 75mg、低分子肝素 1-2 支皮下注射，可以降低既往有子痫前期、溶血、肝酶升高
25、及 HELLP 综合征、宫内发育迟缓、低体重出生儿、无 APS 遗传性血栓形成倾向孕妇早发型高血压疾病的发生。八胎儿生长受限胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）是指经超声评估的胎儿体重低于相应孕周应有胎儿体重的第 10 百分位数，低于第 3 百分位数属于严重 FGR。FGR 可致死胎、早产、低出生体重、胎儿缺氧、新生儿窒息、胎粪吸入综合征、新生儿红细胞增多症等，远期将影响神经行为发育，并增加代谢综合征的发生风险。胎儿生长受限（FGR）是严重危害胎儿生存质量的产科并发症之一。影响胎儿的生长因素包括母亲营养供应、胎盘转运和胎儿遗传潜能。目前临床上常用补充营养物质
26、如氨基酸、脂肪乳及右旋糖酐加丹参等促进细胞代谢，改善微循环的方法治疗 FGR，虽在一定程度上有利于维持胎盘功能，但部分患者治疗后并无改善。近年研究表明，FGR 患者血液的高凝状态及胎盘局部梗死与 FGR 的发生密切相关；而 LMWH 能改善血液高凝状态、降低血液粘滞度，减少血管阻力，改善胎盘血供，促进胎儿生长发育。临床研究发现，用 LMWH 治疗 FGR 患儿，其平均每周宫高、双顶径、头围、腹围增长明显，脐血流收缩期峰值流速/舒张末期流速（S/D）值、搏动指数（PI）、阻力指数（RI）值显著下降，血流阻力降低，胎盘血流灌注增加，供给胎儿的营养物质增加，促进了胎儿的生长，降低了新生儿窒息率，胎龄
27、、羊水量、生物物理评分也明显升高，支持了 LMWH 可改善胎盘血液供应的学说。低分子肝素1、LMWH 治疗 FGR 时间越早越好，最好在孕 30-32 周时开始，每天皮下注射低分子肝素 1 支，术前或产前4-6h 停药，产后 12-24h 方可继续用药。孕 36 周后开始治疗效果差。2、从证实有生机儿起开始用，每天皮下注射 LMWH1 支，直至产后 3 周停药。阿司匹林对于有胎盘血流灌注不足疾病史（如 FGR、子痫前期、抗磷脂综合征）的孕妇，可以从妊娠 1216 周开始服用小剂量阿司匹林至 36 周。存在以下 1 项高危因素的孕妇，也建议于妊娠早期开始服用小剂量阿司匹林进行预防。高危因素包括：
28、肥胖、年龄40 岁、孕前高血压、孕前糖尿病（1 型或 2 型）、辅助生殖技术受孕病史、胎盘早剥病史、胎盘梗死病史等。九胎儿生长受限着床障碍：是指胚胎与子宫内膜在建立这种紧密联系过程之前的某个环节发生异常，导致胚胎不能着床。反复着床障碍（RIF）指在数个 IVF 周期中，移植胚胎而未能着床。反复着床障碍病因主要有胚胎与配子因素、子宫因素、免疫因素、血栓形成倾向、其他因素（移植技术、肥胖、吸烟）所致。治疗原则1、配子与胚胎因素：染色体异常运用 PGS；透明带过厚者人工削薄透明带；移植囊胚。2、子宫因素：宫腔镜检查、分离粘连，清除子宫内膜息肉；腹腔镜下输卵管积水造口和/或近端结扎；EMT注射 GnR
29、H-a 三周期；子宫内膜薄口服阿司匹林、戊酸雌二醇，或阴道放芬吗通 17- 雌二醇片、或阴道放西地那非片；宫腔灌注粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和/或 HCG；子宫搔刮；盆腔物理治疗等。3、免疫因素：甲泼尼龙（美卓乐）和/或羟氯喹（纷乐）；淋巴细胞主动免疫治；免疫球蛋白；脂肪乳。4、抗凝治疗：低分子肝素、阿司匹林。5、其他因素：改进移植技术；减重；戒烟等。低分子肝素排卵前后注射低分子肝素可促进子宫内膜下血液循环、增加子宫内膜厚度，改善胚胎植入环境，提高妊娠率。反复种植失败的患者可以从 LMWH 获益，可能是由于 LMWH 抗凝的作用。LMWH 通过硫酸肝素蛋白聚糖或肝素相关上皮生长因子，直接
30、或间接作用于囊胚黏附子宫内膜上皮的过程，起到促进作用。1、卵泡成熟日或取卵日开始皮下注射低分子肝素每天 1 支，排卵后 14 天确定未妊娠即停药；妊娠者注射至孕 12 周停药。2、超促排卵前一天开始注射低分子肝素每天 1 支，直至验孕或取卵后 12 周。免疫球蛋白妊娠前开始使用 IVIG 治疗，降低卵泡液中肿瘤坏死因子-a（TNF-a）水平，改善 Th1/Th2 水平，提高卵子质量及卵子数量。此外，IVIG 可能通过 IgG 与调节性 T 细胞表面 CD200 受体相结合，介导 CD200 免疫耐受信号，增强调节性 T 细胞数量，降低 Th1/Th2 比值。1、受精卵移植前 27 天静脉滴注
31、IVIG10g，以后每周静脉滴注 10g，未妊娠者停药；确定妊娠后每周静脉滴注 10g，妊娠 1012 周后每 23 周 1 次，至孕 2630 周。2、取卵前静脉滴注免疫球蛋白 30g，待超声测到胎心后再次注射 30g。3、从移植日到移植后 3 天每天静脉滴注免疫球蛋白 0.5g/kg，4 天后若发现临床妊娠再补注 1 次。脂肪乳在超促排卵的第 4 天起，每天静脉滴注脂肪乳 250ml，连续 7 天，在测到尿 HCG 阳性时再输注 7 天。十早孕期子宫动脉血流指数升高子宫-胎儿-胎盘循环灌注对胎儿生长发育起着重要作用，直接影响胎儿出生。胎儿妊娠早期双侧子宫动脉阻力指数（RI）平均值与胎儿出生
32、体重呈负相关。同时还发现，存在妊娠早期子宫动脉舒张早期切迹，低出生体重儿发病率 7.1%，较无切迹组（3.1%）高，这可能是由于子宫动脉频谱异常直接反映子宫-胎盘-胎儿循环灌注量降低，胎儿供氧及营养相对减少，可导致胎儿出生体重下降。子宫动脉频谱可用于预测早发子痫前期的发生，而对晚发子痫前期无预测作用。妊娠早期子宫动脉存在舒张早期切迹、血流阻力参数值增高，将会造成胎盘慢性供血不足，导致子痫前期等不良妊娠结局。在妊娠期高血压疾病患者中双侧子宫动脉仅搏动指数（PI）最低值高于正常妊娠者，故子宫动脉 PI 最低值可以更好的反映滋养细胞对子宫螺旋动脉的侵蚀程度，最适合应用于妊娠期高血压疾病的产前超声筛查
33、中。低分子肝素可以降低子宫动脉血流阻力，改善子宫血流状态，增加子宫血流量，对胚胎发育有积极作用。低分子肝素每天皮下注射低分子肝素 1-2 支，直至血流明显改善、孕期保胎各项指标正常后 1-2 周可停药。使用低分子肝素注意事项LMWH 皮下注射后半衰期为 36h，在体内主要通过肾脏代谢，不通过胎盘，也不分泌于乳汁中，在妊娠期和产褥期都可安全使用。1、副作用长期使用 LMWH 增加了产科出血、皮肤过敏反应和血小板减少风险。Greer 等对 2777 例妊娠期使用低分子肝素钙的孕妇总结安全性及有效性，出血事件发生率 1.98%，皮肤变态反应发生率为 1.85%，血小板减少发生率为 0.11%（其中无
34、肝素诱导的血小板减少），骨质疏松发生率为 0.04%。用药过程中注意观察有无鼻衄、牙龈出血、皮肤粘膜出血等;定期监测相关凝血指标。长期使用 LMWH，妊娠后的骨质丢失与妊娠生理性的骨质丢失没有差异。对于骨质疏松，通常可以合并使用钙剂预防。尽管国内外文献报道使用低分子肝素不影响肝肾功能，但笔者使用多年发现，过敏或鼻衄偶见，未发现血小板减少，但肝功异常相对常见。有 1 例患者注射低分子肝素前查肝功正常，每天注射低分子肝素 1 支，7 天后 ALT 大于 500。因此，使用低分子肝素前后必须查肝功，建议每 3-4 周复查 D-二聚体、凝血功能、肝功能、血常规。2、接受 LMWH 治疗的孕妇，一般在终
35、止妊娠前 2472 小时停药，至少在接受手术分娩前 12 小时停药才能实施局部麻醉，分娩后在硬膜外导管去除 4 小时后才能应用 LMWH。参考文献：略作者单位：武警广东省总队医院妇产科【作者简介】陈建明、男，主任医师，广东省医学会生殖免疫与优生学分会顾问、武警广东省总队医院妇产科主任医师。长期从事生殖内分泌、生殖免疫、不孕不育和复发性流产研究，理论基础扎实，临床经验丰富。擅长生殖内分泌疾病诊治，如多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、子宫内膜异位症、黄体功能不全、月经异常、卵巢早衰、异常子宫出血等;在不孕不育、生殖免疫及复发性流产领域有精深的造诣。目前主要研究方向为女性不孕不育及复发性流产诊治。主编的实用不孕不育诊断与治疗医学专著，2013 年 4 月由广东科技出版社出版发行。由陈建明、苗竹林主编的复发性流产医学专著，2015 年 5 月由广东科技出版社出版发行。
