1、Brendan CuddyScientific Administrator European Medicines Agency,欧洲药品管理局关于原料药的相关活动,WHO/EDQM/SFDA Conference Quality of Pharmaceutical IngredientsMarch 28, 2010Guangxi Hotel, Beijing, China,什么是欧洲药品管理局？上市许可申请中的药物活性成分的内容国际药物活性成分检验试验计划未来发展总结问题与讨论,议程表,欧洲药品管理局,欧盟: 4.93亿 人口 27个国家,Member states of the Europe
2、an Union,Candidate countries,欧洲药品检验局和欧盟监管体系,欧洲药品检验局共存于超过40个欧盟/欧洲经济区成员国的官方机构，形成一个综合的网络一个上市许可集中审查程序共存于各成员国机构的审查程序（分散式程序/互认程序）欧洲药品检验局协调各成员国间现有的科学资源，并提供了所有各方之间的接口欧洲药品检验局努力达到欧盟内监管的协调和技术的要求欧洲药品检验局的科学准则无论如何适用于使用的上市许可程序,欧洲药品检验局和欧盟体系,药物活性组分的上市批准,授权持有人在上市医药产品,设在欧洲经济区内的生产场地包括进口商必须持有生产/进口许可（MIA）的,包括包装，标签和/或进口活性
3、物质的经纪人,关键术语,欧盟药品生产质量管理规范监察体系,集体执行指令纳入国家法规全国生产许可监督机构的概念相互认可检验结果 “以委员会的名义执行”所有监察集体采用相同的准则协调行为编写委员会程序联合审查方案药品GMP/GDP监察工作组定期会晤,上市许可,对上市许可申请必须指定的活性物质的制造商这包括:生产过程中的所有阶段-从活性物质起始原料的首次使用，至活性物质由制造商按剂量用作为起始原料活性物质生产过程，包括（重新）包装和（重新）标签过程中涉及到的所有公司/地点应当指出的是，活性物质的（进入欧洲经济区的）进口商也属于活性物质的制造商。,质量受权人声明,每一份上市许可申请或是相关的变更提交申
4、请必须附上持有生产/进口许可的质量受权人签署的声明，列为药物剂型生产商。在声明中确认活性物质的市场是按照药品生产质量管理规范的声明中必须涵盖所有活性物质有关的生产场地,质量受权人声明：职责,活性物质制造商,批号发放地和/进口商,成品制造商,稽查,稽查,主管当局的监管作用,进行检查以核实生产许可持有人是否履行义务成员国受委员会法规约束代表所有成员国执行检查此外，他们还可以检查活性物质制造商，这些检查主要由具体的问题引发。一些成员国可授权活性物质制造商生产许可,活性物质制造商检查条件,根据委员会法规需执行没有系统的例行检查方案当有理由怀疑没有服从法规时应成员国，欧洲药品检验局或委员会要求验证申请欧
5、洲药典证书时提交的数据应欧洲药品质量管理委员会要求应制造商本身的要求,生物制品生物医药产品的质量在很大程度上取决于生产过程，并以此为特点。因此GMP一直以来被应用于生物物质。无菌活性物质无菌活性物质生产中的灭菌步骤，也就是活性物质无菌地合并到医药产品生产，是医药产品以GMP为条件的生产步骤。,因此而接受常规检查,活性物质制造商检查条件,可能的怀疑理由有: 由医药产品制造商审查出的让人不满意的证据主管部门对于医药产品制造商所采取的措施不满意出于对药物发布的考虑过去曾有检查不合格历史的出于对产品CEP认证计划的考量 对检查结果存有分歧时不符规格对数据的真实性存有疑虑,可能的起因,国际活性成分检查试
6、点工程,项目背景,活性成分全球供应链/全球法规现状（人用药品注册技术规范国际协调会）越来越多的对于共享以药品风险评价为基础的检查工作的国际合作需求2008年欧盟以外国家生产的活性成分所存在的质量问题（如肝素产品）,项目的理由,更好地利用国际检查资源，以增加参与地区外检查覆盖范围更好的与共同关心的地区的当局协调/协作/信息交流可以促进药物风险评价的检验方法，提高检验效率。,项目的理由,回溯数据信息:在2005年至2008年间，由超过2名参与者检查并已知最后次检查数据的85个地点中：8个地点在同一个月进行了检查 7个地点在3个月内进行了检查11个地点在6个月内进行了检查20个地点在12个月内进行了
7、检查14个地点在2年内内进行了检查25个地点在2年多内进行了检查,试点工程的组织,2007年底前欧洲药品管理局在其区域外实行了大量的活性成分检查工作欧盟：法国健康产品卫生安全局，德国中央醫藥與醫療器材產品健康維護局，爱尔兰药物委员会，意大利药物署，英国药物与保健产品管理局澳大利亚相互认证协议：澳大利亚治疗用品管理条例欧盟理事会：欧洲药品质量管理局美国：食品药品管理局一致同意参加建议未来持续18个月的试验阶段将的活动。,试点工程的组织,总是正确实行自我检查运用共同的GMP标准ICH Q7所有部门尽可能确保联合检查后商定结论所有涉及部门都应复杂后续行动（如行政或执法）针对GMP的不遵守行为肯恶搞做
8、出的联合后续行动,试点工程的工具（1）,目标发展为:更新试点项目以进行国际合作GMP检查活动参与部门约定和程序的规则（药物活性成分/活性物质）组织双边和全体电话会议，以建立该计划并确定了共同感兴趣地点的策略,试点工程的工具（2）,4. 签署保密协议的参与部门间允许共享检查计划交换检查计划的电子表格模板，具有回顾性，前瞻性，做出明确规定。 建立一个共同地点的主列表http:/www.ema.europa.eu/Inspections,2009/2010年合作地点,920个地点（入口）被认同并共享350个地点未被共享总共：213 共同地点2个参与方共享的地点：1183个参与方共享的地点：574个参
9、与方共享的地点：325个参与方共享的地点：6,药物活性成分制造商的地理分布,中国：104个地点，其中43个未被共享39个被2方共享14个被3方共享6个被4方共享2个被5方共享中国58%的地点被共享,试点工程的活动,项目的主要活动发展建立于共享检查计划: 共享已通过检查的检查报告共享范围扩展或没有范围扩展的计划检查的检查报告范围扩展或没有范围扩展的联合检查,方案a：共享过去和未来检查的检查报告,第三国家的药物活性成分制造商,药物活性成分1在欧盟和美国被用在医药产品中。欧盟/美国都对其检查有兴趣并同意授权他们中的一方然后共享检查报告。同样范围或所有GMP执行的可能,药物活性成分 1,方案b: 共享
10、计划的范围扩展的检查的检查报告,第三国家的药物活性成分制造商,药物活性成分1在欧盟被用于上市医药产品中且由欧洲药品质量管理委员会批准欧洲药典证书。药物活性成分2被用于澳大利亚的产品。欧洲药品质量管理委员会/欧洲药品管理局/澳大利亚药品管理局对于检查有兴趣并同意授权他们中的一方扩展对于药物活性成分1/2的检查覆盖范围然后共享检查报告,药物活性成分 1,药物活性成分 2,方案c:联合检查,第三国家的药物活性成分制造商,药物活性成分1和2在欧盟，美国和澳大利亚被用于上市医药产品中。药物活性成分2和3由欧洲药品质量管理委员会批准欧洲药典证书。欧洲药品质量管理委员会/欧洲药品管理局/美国食品和药物管理局
11、/澳大利亚药品管理局对于检查有兴趣并同意由他们其中的两方组织对于药物活性成分1/2/3的联合检查然后共享检查报告,药物活性成分 1,药物活性成分3,药物活性成分 2,Joint inspections Feb. 2010,欧洲药品质量管理委员会5方联合检查:3澳大利亚药品管理局-1英国药品和保健品管理局-1欧洲药品管理局欧洲药品管理局，2方联合检查1美国食品和药物管理局-1欧洲药品质量管理委员会美国食品和药物管理局，2方联合检查欧洲药品质量管理委员会英国药品和保健品管理局-1澳大利亚药品管理局澳大利亚药品管理局，5 方联合检查3欧洲药品质量管理委员会- 1美国食品和药物管理局- 1英国药品和保
12、健品管理局,关键绩效指标,增加参与规划检查的透明度和能见度减少重复检查，比如，一个以上的机构在相近的时间段内对同一产品或地点的检查从增加检查数量到由多个机构执行检查积极评估成果,下一步,为项目发展而进行定期电话会议并交换邮件提高对彼此之间的组织和制约关系的了解通过地点检查计划的数据的收集与共享来提高信息的交换（所有地点，药物活性成分检查进度表和报告工具，例如反馈表）对彼此间检查的依赖会增加资源以覆盖更多地点。,未来发展,对打击假冒药品的法律提案活性药物成分供应链谱系安全可靠,欧共体设想在药物活性成分方面严格要求的组合,要求通知严格GMP标准增强检查,强制性通知药物活性成分的制造商/进口商,当前
13、状况,提案,要求通知,仅针对药物活性成分生产的法律框架在共同体的立法范围外活动的分销商，贸易商，代理商和经纪商应受到相应的GMP条款制约,药物活性成分的生产和进口强制性通知程序通知当事方的信息可在共同体的数据库中找到（EudraGMP数据库扩展）,加强GMP的审查和执行,当前状况,提案,GMP的审查和强制性,生产许可持有人的职责来源于符合GMP标准的药物活性成分制造商由生产许可持有人在实践中进行审查（欧盟制造商或进口商）FP制造商测试提供其的药物活性成分其他地点/进程申报,强制性执行GMP对药物活性成分供应商的常规审查有足够资格的审查人员 官方认可的公司执行的第三方审查通过识别分析技术来控制药
14、物活性成分涉及药物活性成分的GMP原理成为一个共同体法律的法律条款,加强药物活性成分的GMP检查,当前状况,提案,药物活性成分GMP检查,主管当局的检查限于有不符合GMP怀疑的对在第三国家的制造尤为关注:GMP并不等于欧盟 检查和监控制度的不完全需要继续与第三国家的双边协议，在执行检查时的配合合作,对于任何药物活性成分的GMP检查的法律依据主管当局（欧盟检查员）应该对于有不符合GMP怀疑的进行检查主管当局应该对于出口的第三国家反复检查，如果第三国家的GMP无法至少相当于欧盟机制且检查无法至少等同于欧共体,药物活性成分的供应链谱系,GMP对于药物活性成分供应链概念的引进的指南修订提案提案仍处于草案形式2010年的预期工作将在继续完善提案上,总结,药物活性成分上市许可的概述活性物质制造商的检查国际试点计划新举措，例如，欧共体提案,European Medicines Agency 欧洲药品管理局7, Westferry CircusCanary WharfLondon E14 4HBUnited KingdomTel: +44 (0) 20 7418 8400Fax: +44 (0) 20 7418 8416,Questions and Discussion 问题与讨论,www.ema.europa.eu/Inspections/index.htmlgmpema.europa.eu,
